Одной из главных причин ремоделирования ЛЖ является дис­баланс нейрогормонов [2]:

• вызывающих пролиферацию кардиомиоцитов и клеток
  интерстициальной ткани и их повреждение — ренин-
  ангиотензиновой и симпатоадреналовой систем (РААС и
  САС), эндотелина, вазопрессина и др.;
• вазодилатирующих, диуретических и антипролиферативных
  факторов — NO-эндотелиального расслабляющего фактора,
  натрийуретических пептидов (предсердного и мозгового),
  брадикинина и простациклина (рисунок).

С точки зрения нейрогормональной теории формирования ХСН лечение больных с этим синдромом должно быть направлено на устранение дисбаланса нейрогормонов при помощи блокаторов РААС (ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента — АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина ІІ) и САС (β-адреноблокаторов) [2, 4].

Устранение активации РААС является основой лечения больных с ХСН, а ингибиторы АПФ при отсутствии противопоказаний и побочных эффектов должны получать все больные с этим синдромом [5].

Ингибиторы Апф оказывают благоприятное воздействие на баланс нейрогормонов, уменьшая образование ангиотензина ІІ и, как следствие, катехоламинов и эндотелина, повышая содержание брадикинина путем блокады его распада [8].

Основными физиологическими механизмами действия ингибиторов АПФ являются [1]:

• непосредственный антигипертензивный эффект вследствие снижения содержания циркулирующего ангиотензина ІІ;
• моделирующее влияние на локальную РААС в сосудистой стенке, приводящее к уменьшению гипертрофии ее мышечного слоя и улучшению эндотелиальной функции;
• симпатолитический эффект вследствие пресинаптического торможения выброса норадреналина из нервных окончаний;
• снижение содержания сосудистого эндотелина;
• повышение уровня вазодилатирующих медиаторов — брадикинина и простагландинов;
• снижение уровня альдостерона.

Способность ингибиторов АПФ влиять на активацию РААС обеспечило препаратам этой группы одно из основных мест в лечении больных не только с ХСН, но и АГ, а также для профилактики сердечно-сосудистых событий при хронических формах ИБС и остром коронарном синдроме [5, 6].

С позиций доказательной медицины, не все ингибиторы АПФ одинаково влияют на прогноз пациентов с ХСН, в связи с чем для лечения больных этой категории Европейское и Украинское общества кардиологов рекомендуют пять представителей этой группы [3, 5, 6], эффективность и безопасность которых доказана в крупных многоцентровых исследованиях (каптоприл, лизиноприл, рамиприл, трандолаприл и эналаприл).

В контролируемых исследованиях AIRE, AIREX, HOPE и PLUR доказано, что рамиприл в дозе 5–10 мг/сут у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями способствует снижению риска общей смертности на 17–36%, риска внезапной смерти — на 30%, смертности от сердечно-сосудистой недостаточности — на 18–25%, развития инфаркта миокарда — на 20% и инсульта — на 32% [10, 17, 19, 23, 24].

Сравнительный анализ результатов контролируемых исследований, посвященных изучению клинической эффективности этих препаратов, показал, что они отличаются спектром своих клинических эффектов. Среди ингибиторов АПФ наибольшей доказательной базой в отношении клинической эффективности и влияния на прогноз обладает рамиприл (таблица).

Особенностью рамиприла являются выраженные органопротекторные свойства, обусловленные:

– высокой липофильностью, позволяющей препарату легко проникать в ткани и блокировать эффекты активации не только системной, но и тканевой РААС;

– высоким сродством рамиприлата (активного метаболита рамиприла) к АПФ.

Кардиопротекторные свойства рамиприла доказаны в исследованиях HYCAR, RACE, HEART и LORAMI. В контролируемых исследованиях HYCAR и RACE рамиприл доказал способность уже после 6 мес приема в дозе 5 мг/сут уменьшать массу миокарда ЛЖ у больных с АГ [9, 15]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании HEART выявлена тенденция к улучшению функционального состояния ЛЖ сердца после 3 мес лечения у больных с инфарктом миокарда, получавших препарат с 14-го дня заболевания (10 мг/сут) [20]. В исследовании LORAMI выявлен зависимый от уровня снижения АД антиишемический эффект рамиприла в дозе 5 мг/сут [13].

В рандомизированном двойном слепом исследовании SЕCURE у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в котором оценивали влияние на толщину комплекса «интима–медиа» рамиприла, витамина Е и плацебо, подтвержден антиатеросклеротический эффект рамиприла [16].

Органопротекторные свойства рамиприла убедительно продемонстрировали результаты контролируемого многоцентрового исследования НОРЕ с участием 9541 пациента с заболеваниями, обусловленными поражением коронарных сосудов, периферических артерий, инсультом в анамнезе или сахарным диабетом с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний [11, 24].

Основным результатом исследования НОРЕ было предотвращение случаев смерти вследствие сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта у 22% пациентов с высоким риском их развития. При этом риск смерти снизился на 26%, риск развития нефатального инфаркта миокарда — на 20%, нефатального инсульта — на 31%, сахарного диабета — на 30% и развития осложнений сахарного диабета — на 17%. Эти эффекты рамиприла не зависели от возраста, пола, наличия или отсутствия поражения коронарных артерий.

Рамиприл оказывает существенное влияние на структурно-функциональное состояние почек [18], что доказано в контролируемых исследованиях MICRO-HOPE и Rein.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MICRO-HOPE, в котором приняли участие 3577 больных с инсулиннезависимым сахарным диабетом и нефропатией, рамиприл достоверно снижал риск развития микрососудистых расстройств (нефропатии и ретинопатии), уровень микроальбуминурии и протеинурии, а также уменьшал потребность в диализе [12].

Влияние рамиприла на функциональное состояние почек у больных с недиабетической нефропатией при наличии протеинурии доказано в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Rein [21, 22]. В этом исследовании длительная (на протяжении 36 мес) терапия рамиприлом (5 мг/сут) сдерживала развитие почечной недостаточности, замедляла уменьшение скорости клубочковой фильтрации, а у части больных способствовала ее увеличению. Длительная терапия рамиприлом способствовала также снижению уровня протеинурии на 13%.

Наряду с органопротекторными эффектами рамиприл обладает характерными для представителей группы ингибиторов АПФ антигипертензивными свойствами. В исследовании CARE рамиприл достоверно снижал уровни систолического и диастолического артериального давления, особенно у лиц пожилого возраста и с изолированной систолической АГ [14]. Согласно данным рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования LORAMI, антигипертензивный эффект рамиприла зависит от дозы и сопровождается антиишемическим эффектом [13].

Таким образом, рамиприл является одним из ингибиторов АПФ, рекомендованных для лечения больных с ХСН. Эффективность и безопасность этого препарата в исследованиях с «твердыми» точками доказана также при лечении больных с АГ, хроническими формами ИБС и инфарктом миокарда. Особенностью препарата являются выраженные органопротекторные свойства, обусловленные его высокой липофильностью и значительным сродством его активного метаболита к АПФ. В контролируемых исследованиях доказана способность рамиприла:

• оказывать антигипертензивный эффект (CARE, HYCAR, PLUR);
• уменьшать массу миокарда ЛЖ сердца у больных с АГ (HYCAR, RACE);
• улучшать функциональное состояние ЛЖ сердца у больных, перенесших инфаркт миокарда (HEART);
• оказывать зависимое от уровня снижения артериального давления антиишемическое действие (LORAMI);
• давать антиатеросклеротический эффект (SЕCURE);
• снижать риск развития нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта, сахарного диабета и его осложнений (НОРЕ);
• снижать риск развития микрососудистых расстройств (нефропатии и ретинопатии), уровни микроальбуминурии и протеинурии у больных с диабетической нефропатией (MICRO-HOPE);
• уменьшать потребность в диализе у больных с диабетической нефропатией (MICRO-HOPE);
• сдерживать развитие почечной недостаточности и замедлять уменьшение скорости клубочковой фильтрации у больных с нефропатией и протеинурией вследствие АГ (Rein);
• снижать уровень протеинурии у больных с нефропатией и протеинурией вследствие АГ (Rein).

Литература

1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией (теоретические предпосылки и клинические данные) // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2003. – № 3. – С. 105–109.
2. Беленков Ю.Н., Мареев Ю.В. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. – 2002. – № 1. – С. 7–11.
3. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій європейського кардіологічного товариства-2005. Частина ІІ // Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 24–33.
4. Мареев В.Ю., Скворцов А.А., Челмакина С.М., Балтаева Р.У., Беликов Ю.Н. Способны ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента эффективно контролировать активность ренин – ангиотензин – альдостероновой системы при длительном лечении хронической сердечной недостаточности? // Кардиология. – 1999. – Т. 39, № 2 – С. 27–34.
5. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. – К.: Четверта хвиля, 2006. – 48 с.
6. Серцево-судинні захворювання. Класифікація, стандарти діагностики та лікування кардіологічних хворих. / За ред. проф. В.М. Коваленка, проф. М.І. Лутая, проф. Ю.М. Сіренка. – Асоціація кардіологів України, 2007. – 128 с.
7. Фомин И.В., Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю., Агеев Ф.Т. Распространенность ХСН в Европейской части Российской Федерации – данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. – 2006. – № 1. – С. 4–7.
8. Ханина Н.Ю., Белоусов Ю.Б.. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл в лечении хронической сердечной недостаточности // Мед. газета «Здоров’я України». – 2006. – № 15–16. – С. 40–41.
9. Agabiti-Rosei E, Ambrosioni E, Dal Paluc, Muiesan ML, Zanchetti A. Ramipril cardioprotective evaluation study on behalf of the RACE study group/ J. Hypertens. – 1995. – Vol. 13. – P. 1325–1334.
10. Ball S.C., Hall A.S., Murray G.D. ACE inhibition, aterosclerosis and myocardial infarction – the AIRE Study in practice. Acute Infarction Ramipril Effecacy Study // Eur. Heart J. – 1994. – Vol. 5. – P. 26–30.
11. Bosch J., Yusuf S., Gerstein H.C. et al. Effect of ramipril on the incidence of diabetes. DREAM Trial Investigators // New Engl. J. Med. – 2006. – № 12. – P. 1551–1562.
12. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE Study and MICRO-HOPE Substudy // Lancet. – 2000. – Vol. 355. – P. 253–259.
13. Juul-Möller S, Willenheimer R, Holm J, Forslund L, Erhardt L Ramipril reduces ischaemia only when blood pressure is lowered: results of the LORAMI trial // Eur. Heart J. – 1999. – Vol. 20, Suppl: 93.
14. Kaplan NM. The CARE study: a postmarketing evaluation of ramipril in 11 000 patients // Clin. Ther. – 1996. – Vol. 18. – P. 658–670.
15. Lievre M, Gueret P, Gayet C, Roudant R et al. Remission of left ventricular hypertrophy with ramipril independently of blood pressure changes: the HYCAR study (cardiac hypertrophy and ramipril) // Arch. Mal. Coeur. Vaiss. – 1995. – Vol. 88. – P. 35–42.
16. Lonn E, Yusuf S, Dzavik V, Bosch J, Riley W et al. SECURE Investigators. Effects of ramipril and vitamin E on atherosclerosis: the study to evaluate carotid ultrasound changes in patients treated with ramipril and vitamin E (SECURE) // Circulation. – 1999. –Vol. 100 (Suppl. 1): 1–185.
17. Luders S, Gerdes M, Scholz M, Heydenbluth R, Schoel G, Haupt A, Eckardt R, Zuchner C, Schrader J. Schrader J, Luders S, Zuchner C, Herbold M, Schrandt G. raxisblutdruckmessung versus Langzeitblutdruckmessung Unter der Therapie mit Ramipril (PLUR) // Nieren-Hochdruckkr. – 1995. – Vol. 24. – P. 118–120.
18. Marre M., Lievre M., Chatellier G. et al. DIABHYCAR Study Investigators. Effect of low dose ramipril on cardiovascular and renal outcomes in patients with type 2 diabetes and raised excretion of urinary albumin: randomised, double blind, placebo controlled trial (the DIABHYCAR study) // Brit. Med. J. – 2004. – Vol. 28. – P. 495.
19. Murray G.D., Ball S.G., on behalf of the AIREX Study Investigators. Follow-up study of patients randomly allocated to ramipril or placebo for heart failure after acute myocardial infarction: AIRE Extension (AIREX) Study // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P. 1493–1497.
20. Pfeffer MA, Greaves SC, Arnold JM et al. Early Versus Delayed Angiotensin-Converting Enzyme Inhibition Therapy in Acute Myocardial Infarction. The Healing and Early Afterload Reducing Therapy Trial // Circulation. – 1997. – Vol. 95 (12). – P. 2643–2651.
21. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi GG. et al. Chronic proteinuric nephropathies 6 outcome and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury // Am. J. Kidney Dis. – 2000. – N 35. – P. 1156–1165.
22. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi GG. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria // Lancet. – 1999. – N 3. – P. 359–364.
23. Schrader J, Lüders S, Züchner C, Herbold M, Schrandt G Practice vs ambulatory blood pressure measurement under treatment with ramipril (PLUR Study): a randomised, prospective long-term study to evaluate the benefits of ABPM in patients on antihypertensive treatment. [Clinical Trial, Journal Article, Multicenter Study, Randomized Controlled Trial] // Hum. Hypertens. – 2000. – Jul; 14 (7). – P. 435–440.
24. The Heart Outcomes Prevention Evalution Study Investigators / Effects of ACE inhibitor ramipril on death from cardiovascular causes, myocardial infarction and stroke in high risk patients // New. Engl. J. Med. – 2000. – Vol. 342. – P. 145–153.