Особенно актуальным является значительное повышение частоты неврологической и психиатрической патологии и прежде всего деменций различного генеза.

   Деменции — одно из наиболее распространенных заболеваний в пожилом и старческом возрасте. Если после 60 лет различные формы психических расстройств наблюдаются примерно у 40–70% населения в различных странах, то почти треть из них составляют деменции [9, 21], то есть они встречаются у 15–20% всех лиц в отмеченном возрасте, причем этот показатель имеет неуклонную тенденцию к росту. Особенно быстро увеличивается число лиц с деменциями сосудистой этиологии. Вместе с тем нельзя не отметить и факт «омоложения» клинической манифестации патологии данной группы. Это объясняется как совершенствованием диагностических критериев (что актуально, например, для болезни Альцгеймера — БА), так и повышением заболеваемости инсультами, атеросклеротической энцефалопатией и другими формами цереброваскулярной патологии в возрасте 50–60 лет.

   Важно подчеркнуть, что все клинические формы деменции — нейродегенеративные (и прежде всего БА), сосудистые, смешанные — представляют значительные трудности в плане выбора инструмента эффективной фармакотерапии.

В связи с этим необходимо отметить, что проблемность нейро- и психотропной фармакотерапии в пожилом и старческом возрасте отнюдь не случайна. Идеология создания и методология применения подавляющего большинства лекарственных средств, составляющих современный арсенал нейро- и психофармакологии, направлены на коррекцию возникающих патологических изменений в нейромедиаторных системах и нейрометаболических процессах в ЦНС. В то же время нередко упускается из виду или не в должной мере учитывается то обстоятельство, что основой, фундаментом для клинической манифестации нервной и психической патологии в старости (нарушения мозгового кровообращения, энцефалопатии и прежде всего деменции) служат уже имеющиеся «физиологические» возрастные изменения нейромедиаторных и нейрометаболических процессов, биосинтеза белков и др. Таким образом, старение формирует предпосылки к развитию патологического процесса, обусловливает специфику течения заболеваний в старости, определяет своеобразие действия лекарственных средств и соответственно выбор адекватного инструмента фармакотерапии [5, 13, 14, 24]. Поэтому лечение неврологических и психических заболеваний в старости без учета необходимости коррекции собственно возрастных изменений, лежащих в основе их развития, в значительной мере обречено на неудачу. И здесь представляется необходимым коснуться проблемы фармакопрофилактики — одной из наиболее актуальных проблем современной фармакологии и медицины в целом.

В последние годы все большее внимание как исследователи, так и практические врачи уделяют предотвращению или торможению перехода организма из состояния предболезни в болезнь, сохранению возможностей для полноценной реализации социальных функций, поддержанию оптимального психоэмоционального баланса. Именно на этапе, когда накопление нарушений в деятельности органов и систем на молекулярном и биохимическом уровнях в результате воздействия процесса старения, стресса либо конкретного патологического фактора еще не проявилось в виде того или иного заболевания, но для этого уже созданы все предпосылки, направленное фармакологическое воздействие может быть особенно эффективным. Поэтому под фармакопрофилактикой следует понимать целенаправленный долговременный прием лекарственного средства с целью защиты от постоянно действующего патологического влияния (физической, химической, биологической или социальной природы) или предупреждения возрастных изменений организма, способных привести к развитию конкретных заболеваний. Именно такое понятие фармакопрофилактики открывает перспективы максимально широкого использования данной стратегии в практической медицине и, в частности, в гериатрии.

Не случайно один из классических постулатов геронтологии гласит: «Старение подводит человека к пропасти, куда его сбрасывают болезни». Отсюда следует важнейший в практическом плане вывод: эффективная фармакотерапия нейродегенеративной и сосудистой патологии ЦНС не может быть полноценно реализована без адекватного воздействия на фундаментальные механизмы старения мозга. Поэтому и один из наиболее перспективных и многообещающих методов лекарственной терапии в неврологии — нейропротекция — неразрывно связан с обеспечением геропротекторного эффекта, что дает право объединить их в единый термин «нейрогеропротекция», отражающий концепцию фармакопрофилактики в нейрогеронтологии.

В целом при анализе основных механизмов старения мозга можно выделить следующие аспекты:

1) старение нейромедиаторных систем;

2) старение нейронов;

3) старение сосудистой системы.

Соответственно только комплексный, всесторонний учет упомянутых аспектов позволяет обоснованно подойти к проблеме оптимизации нейрогеропротекции и выбору конкретного лекарственного средства.

Следует сразу же подчеркнуть, что в данном контексте понятие «нейропротекция» рассматривается гораздо шире, чем аналогичный термин, например, в рамках фармакотерапии острого ишемического инсульта, и подразумевает комплексное защитное нормализующее воздействие на нейромедиаторные, нейрональные и сосудистые механизмы, лежащие в основе развития той или иной формы нейродегенеративной либо цереброваскулярной патологии и прежде всего на процессы старения мозга.

Важнейшими звеньями реализации направленного нейропротекторного эффекта с помощью фармакологических средств можно считать:

1) нейромедиаторное;

2) нейрометаболическое;

3) белоксинтетическое;

4) вазотропное.

Именно наличие у того или иного препарата комплексного мультимодального нейропротекторного действия является наиболее привлекательным с точки зрения клинической практики.

Одним из наиболее характерных возрастзависимых феноменов является ослабление когнитивных функций, как правило, умеренно выраженное и не носящее характер динамического, прогрессирующего процесса.

В то же время у определенной доли пожилых и старых людей развиваются более выраженные когнитивные расстройства, носящие характер прогредиентной множественной когнитивной недостаточности и отражающие гетерогенность когнитивных сдвигов с возрастом. Такая степень когнитивных расстройств получила название мягкого когнитивного снижения (mild cognitive impairments) — МКС [1, 7, 19].

Современная исследовательская концепция МКС родилась из необходимости идентифицировать категорию пациентов с таким ухудшением когнитивных функций, которое представляет собой промежуточную стадию между возрастной нормой и деменцией и имеет повышенный риск развития деменции в течение 3–5-летнего периода [7].

Проведенные к настоящему времени исследования [20] показывают, что когнитивные нарушения, выходящие за пределы возрастной нормы, но не достигающие степени деменции, отмечаются у 11–17% пожилых людей, а в возрасте старше 70 лет — уже у 30–35% [1]. При этом риск развития синдрома МКС в возрасте старше 65 лет в течение одного года составляет 5%, а за четыре года наблюдения — 19%. В отличие от возрастной когнитивной дисфункции, МКС — прогрессирующее состояние, как правило, трансформирующееся в деменцию. Риск подобной трансформации составляет 10–15% случаев в год [11]. Таким образом, своевременная диагностика возрастной когнитивной дисфункции и синдрома МКС, равно как и разработка методов терапии этих состояний, представляется весьма важной, поскольку позволяет как улучшить социальную и бытовую адаптацию еще недементных, социально активных людей, так и отсрочить наступление деменции в случае синдрома МКС [13, 15].

Таким образом, применение адекватной фармакотерапевтической стратегии при МКС может оказаться гораздо более эффективным, чем при уже манифестировавшей клинической картине БА или сосудистой деменции. Вместе с тем реально затормозить нейродегенеративный процесс возможно только с помощью специфической патогенетической фармакотерапии. Для БА таким путем является воздействие на холинергические процессы в мозге.

Как известно, ведущим нейрохимическим механизмом развития данной формы патологии является выраженная дегенерация холинергических нейронов и соответственно значительное снижение уровня ацетилхолина в коре и подкорковых структурах [17, 22]. По современным представлениям, именно холинергическая медиация играет ведущую роль в регуляции процессов памяти и когнитивных функций [22], поэтому ослабление холинергических влияний непосредственно связано с основными клиническими проявлениями БА — синдромом слабоумия. Выраженность холинергических нарушений коррелирует со степенью деменции, гибелью нейронов, числом сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков — основных морфологических признаков БА. Данные последних экспериментальных исследований свидетельствуют, что дефицит центральных холинергических систем может приводить к отложению в головном мозге патологического белка — β-амилоида в виде сенильных бляшек — одного из главных нейроморфологических субстратов БА. Повышение концентраций ацетилхолина в мозге в свою очередь способствует росту нейронов и увеличению числа синапсов, то есть оказывает выраженный нейропластический эффект [16].

Вместе с тем известно, что ослабление холинергических процессов в мозге является одним из наиболее характерных феноменов старения мозга, создающим тот фундамент, на котором развиваются как собственно возрастное когнитивное ослабление, так и синдром МКС [3, 13, 17]. Поэтому холинергическая фармакотерапия сегодня может рассматриваться в качестве реально обоснованного патогенетического воздействия на механизмы развития как БА, так и МКС [1, 7, 27]. Учитывая частоту сочетания нейродегенеративных и сосудистых изменений в мозге, данная стратегия является актуальной и для смешанных форм деменций.

Среди всех потенциальных методов активации холинергических процессов в мозге наиболее известным на сегодняшний день являются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (ИАХЭ). Высокая токсичность неселективных ИАХЭ (физостигмин, такрин) или отсутствие убедительных доказательств их эффективности (галантамин) привели к созданию селективных ИАХЭ (донепезил, ривастигмин), рассматриваемых в настоящее время как препараты выбора в лечении БА. С другой стороны, наличие в ряде случаев значимых побочных эффектов со стороны психики (ажитация, депрессия), пищеварительного тракта (диспепсия, диарея, боль в животе) и проявлений системных реакций (головокружение, артралгия, инсомния, уменьшение массы тела) и т.д., а также их весьма высокая стоимость (что особенно существенно при необходимости длительного, многолетнего приема этих средств, каковым, по сути, и является фармакотерапия МКС и БА) не позволяют во многих случаях рассматривать данные средства как инструмент терапии синдрома МКС и, тем более, как метод реализации стратегии нейрогеропротекции.

В связи с вышеизложенным весьма актуальным остается поиск возможных альтернативных методов холинергической фармакотерапии и фармакопрофилактики, особенно в сочетании с другими упомянутыми компонентами нейрогеропротекторного эффекта. Одним из инструментов такой стратегии можно считать препарат цитиколин.

Цитиколин — препарат во многих отношениях уникальный как с точки зрения своих фармакологических свойств, так и в плане клинических возможностей [4]. Он представляет собой мононуклеотид — холинцитидиндифосфат — и состоит из двух биологически активных веществ — природных метаболитов — цитидина и холина, поэтому его химическое название — CDP-холин1.

Цитиколин является естественным метаболитом биохимических процессов в организме, то есть не является для него чужеродным химическим соединением — ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств.

Цитиколин сочетает в своем спектре действия мембранотропные, нейромедиаторные и нейрометаболические эффекты. Важнейшим из них является активация биосинтеза мембранных фосфолипидов нейронов мозга и прежде всего фосфатидилхолина [26].

Как известно, именно изменения структурно-функциональных свойств нейрональных мембран играют важнейшую роль как в процессах старения мозга, так и в патогенезе нейродегенеративных и ишемических поражений головного мозга (деменции, болезни Паркинсона, цереброваскулярной патологии и т.д.) [13]. Наблюдаемое при упомянутых обстоятельствах повышение микровязкости нейрональных мембран непосредственно определяет нарушения их проницаемости и ослабление устойчивости к действию неблагоприятных эндо- и экзогенных факторов. В свою очередь именно снижение содержания фосфолипидов и прежде всего фосфатидилхолина служит важнейшим фактором снижения адаптационных возможностей мембран и нейрона в целом.

Ни один из широко используемых сегодня в неврологии препаратов не обладает способностью непосредственно влиять на данный процесс.

Основными механизмами действия цитиколина, определяющими его нейрогеропротекторные свойства, является обеспечение сохранности наружных и внутренних (цитоплазматических и митохондриальных) нейрональных мембран, а также ряд нейрометаболических эффектов, а именно:

а) поддержание нормальных уровней кардиолипина (основной компонент митохондриальных мембран) и сфингомиелина;

б) активация биосинтеза фосфатидилхолина;

в) стимуляция синтеза глютатиона и ослабление процессов пероксидации липидов (антиоксидантный эффект);

г) нормализация активности Na+/K+-АТФазы;

д) ослабление активности фосфолипазы А2;

е) активация энергетических процессов в нейронах;

ж) активация нейрональных митохондриальных цитохромоксидаз (нормализация процессов тканевого дыхания);

з) ингибирование глутаматиндуцированного апоптоза [15, 26].

Совсем недавно обнаруженным компонентом механизма действия цитиколина является профилактика развития феномена эксайтотоксичности, в частности, блокада вызванной ишемией активации выброса глутамата, играющего ведущую роль в деструкции нейрональных мембран [23]. Кроме того, цитиколин стимулирует обратный захват глутамата, то есть обладает комплексным разносторонним действием, направленным на снижение активной синаптической концентрации данного медиатора.

Однако, несмотря на все многообразие вышеописанных эффектов, они представляют собой только часть фармакологического спектра цитиколина. Не менее значимыми представляются и холинергические механизмы его действия.

Поскольку холин является предшественником ацетилхолина в процессе его биосинтеза, то естественно предположить возможность стимуляции холинергических процессов в мозге под влиянием цитиколина, особенно в условиях ослабления холинергической нейромедиации.

В экспериментах на животных разного возраста и разных видов выявлено стимулирующее влияние цитиколина на процессы памяти и обучения, четко коррелирующее с возрастом и сочетающееся с повышением включения CDP-холина в корковые холинергические нейроны [18]. Отмеченные исследования заложили фундамент представлений о геропротекторном потенциале цитиколина и возможностях его применения при различных формах деменций.

В клинической практике цитиколин продемонстрировал высокую эффективность как инструмент коррекции когнитивных нарушений при деменциях различного генеза (прежде всего БА и смешанных форм), тесно связанных с возрастными изменениями мозга [29]. Очень важными с клинической точки зрения представляется выявленные у данного препарата свойства улучшать память, ориентацию и способности к обучению, повышать общительность и уровень самооценки, то есть благоприятно влиять на интегральный показатель качества жизни, что находит свое отражение в показателях шкал Sandoz Clinical Assessment-Geriatric (SCAG) и Mini-Mental State Examination (MMSE). Доказанное улучшение когнитивных функций у таких больных под влиянием цитиколина может рассматриваться как рекомендация включения данного препарата в схемы лечения деменций различного генеза, однако целесообразность упомянутой терапии следует считать доказанной только на ранних стадиях развития деменции.

Особо необходимо отметить выраженный благоприятный эффект цитиколина в отношении различных параметров памяти и внимания (шкала MMSE) у пожилых людей вне рамок конкретной нозологической формы, то есть влияние на собственно возрастные изменения когнитивных функций [28]. Этот факт непосредственно подтверждает наличие у данного препарата истинного геропротекторного эффекта и, кроме того, позволяет обосновать возможность фармакопрофилактического применения данного препарата в старости при наличии проявлений синдрома МКС.

Таким образом, цитиколин представляет собой нейрогеропротектор «нового поколения» с уникальным «точечным» мембранотропным действием в сочетании с нейрометаболическими и нейромедиаторными эффектами, что открывает широкие перспективы его применения в качестве инструмента фармакотерапии и фармакопрофилактики возрастзависимой патологии мозга.

Вместе с тем во многих случаях в патогенезе когнитивных нарушений при старении ведущую роль играет собственно сосудистый компонент, в частности, при дисциркуляторной энцефалопатии и сосудистой деменции. В данной ситуации необходимым элементом комплексной терапии является применение нейрогеропротектора с направленным сочетанным нейрометаболическим и опосредованным вазотропным эффектом.

Одним из наиболее известных препаратов такого рода, оказывающим чрезвычайно широкое комплексное нейрогеропротекторное действие, следует назвать депротеинизированный гемодериват из крови телят (ДГКТ).

ДГКТ содержит низкомолекулярные пептиды и дериваты нуклеиновых кислот. Наряду с неорганическими электролитами в его состав входят до 30% органических веществ (липиды, аминокислоты, нуклеозиды, промежуточные продукты обмена жиров и углеводов, олигосахариды и др.), а также основные макро- и микроэлементы — натрий, кальций, фосфор, магний, кремний, медь.

В основе нейрометаболического действия ДГКТ лежит очень ценное с точки зрения геропротекции сочетание антигипоксического и антиоксидантного эффектов [2].

Как известно, гипоксия нейронов головного мозга, развивающаяся при старении, обусловлена следующими основными факторами:

1) уменьшение притока крови к мозгу за счет развития атеросклеротических процессов, нарушения микроциркуляции и повышенной спастической реакции церебральных сосудов;

2) ослабление энергетического потенциала нейронов за счет снижения содержания макроэргических фосфатов [25].

Кроме того, гипоксия является пусковым механизмом активации свободнорадикальных процессов — одного из ведущих механизмов старения мозга, играющего ключевую роль в процессах нейродегенерации.

Под действием ДГКТ в нервных клетках значительно повышается обмен макроэргических фосфатов, прежде всего АТФ, за счет увеличения потребления глюкозы и перестройки энергообеспечения нейрона на физиологический путь аэробного окисления, что в итоге повышает устойчивость церебральных структур к гипоксии.

По современным представлениям, ДГКТ оказывает выраженное антигипоксическое действие за счет следующих механизмов:

1) прямое инсулиноподобное действие, приводящее к усилению транспорта глюкозы внутрь клеток. Как было показано в экспериментальных исследованиях, инозитолфосфатолигосахариды, входящие в состав ДГКТ, повышают транспорт 3-О-метилглюкозы в клетки в пять раз;

2) активация ферментов, катализирующих реакции гликолиза и окислительного фосфорилирования, таких, как пируватдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, цитохром-С-оксидаза [3, 6].

Помимо собственно антигипоксического действия, ДГКТ обладает свойствами мощного непрямого антиоксиданта, реализующимися благодаря активации ключевого фермента эндогенной физиологической антиоксидантной системы — супероксиддисмутазы [6].

Наконец, необходимо отметить и наличие не прямого, а опосредованного вазотропного компонента в действии ДГКТ. Данный препарат активирует местный фибринолиз; в результате повышения рН и щелочных резервов уменьшается вязкость крови. В условиях тканевой гипоксии, вызванной нарушениями микроциркуляции, ДГКТ способствует восстановлению капиллярной сети за счет новообразования сосудов [12].

Перечисленные свойства ДГКТ нашли свое отражение в результатах его применения при когнитивных нарушениях в рамках дисциркуляторной энцефалопатии, а также при сосудистой деменции [8, 10, 12]. У упомянутой категории пациентов препарат ДГКТ выраженно улучшал различные виды памяти, концентрацию внимания, логическое мышление, улучшал психоэмоциональный фон, что позволяет существенно повысить качество их жизни и социальную адаптацию.

Все вышесказанное позволяет рассматривать препарат ДГКТ как эффективный нейрогеропротектор, влияющий на фундаментальные механизмы старения мозга и развитие возрастзависимой патологии ЦНС.

В итоге необходимо отметить, что создание «универсального» нейрогеропротектора, равноэффективного в отношении всех звеньев возрастных изменений мозга, сегодня практически нереально, хотя сказанное отнюдь не снимает с повестки дня разработку новых перспективных препаратов такого рода, составляющих в настоящее время важное направление мировой нейрофармакологии. Гораздо больший клинический интерес представляет обоснование сочетанного применения известных препаратов подобного типа действия, взаимодополняющих друг друга в плане реализации своих фармакологических эффектов. Особого внимания в этом отношении заслуживает комбинация цитиколина и ДГКТ, существенно расширяющая рамки возможного использования каждого из этих препаратов в отдельности. Следовательно, в настоящее время целесообразно накопление клинического опыта по совместному применению данных нейрогеропротекторов при различных формах возрастзависимой патологии ЦНС и прежде всего при синдроме МКС и деменциях, а также оценка их фармакопрофилактического потенциала у лиц пожилого и старческого возраста с нарушениями когнитивных функций.

Литература

1. Бачинская Н.Ю. Холинергическая терапия при болезни Альцгеймера // Cімейна медицина. – 2004. – № 2. – С. 54–57.
2. Бояринов Г.А., Пенкнович А.А., Мухина И.В. Метаболические эффекты нейротропного действия Актовегина в условиях гипоксии // Эксперим. и клин. фармакол. – 1999. – № 2. – С. 61–63.
3. Бурчинский С.Г. Современные подходы к фармакотерапии сенильных деменций // Вісн. фармакол. фарм. – 2005. – № 1. – С. 17–21.
4. Бурчинский С.Г. Новые возможности нейропротекции // Междунар. неврол. журн. – 2006. – № 4. – С. 153–158.
5. Бурчинський С.Г. Старіння мозку та вікова патологія: від фармакології – до фармакотерапії // Укр. мед. газета. – 2007. – № 11. – С. 36–37.
6. Верткин А.Л., Лукашов М.И., Наумов А.В. и др. Клинико-фармакологические аспекты нейропротективной терапии при острых и хронических нарушениях мозгового кровообращения // Здоров’я України. – 2007. – № 6/1. – С. 6–8.
7. Гаврилова С.И. Фармакотерапия болезни Альцгеймера. – М.: Пульс, 2003. – 320 с.
8. Деревянных Е.А., Бельская Г.Н., Падабед Д.А. и др. Влияние Актовегина на когнитивные функции у больных с хронической цереброваскулярной недостаточностью // Журн. невропатологии и психиатрии. – 2007. – Т. 107, № 10. – С. 77–78.
9. Зозуля Т.В., Грачева Т.В. Динамика и прогноз заболеваемости психическими расстройствами лиц старшего возраста // Журн. невропатологии и психиатрии. – 2001. – № 3. – С. 37–41.
10. Концевой О.В. Опыт применения Актовегина в психиатрической клинике // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. – М., 2002. – С. 51–55.
11. Преображенская И.С., Яхно Н.Н. Возрастная когнитивная дисфункция: диагностика и лечение // Журн. невропатологии и психиатрии. – 2006. – Т. 106, № 11. – С. 33–38.
12. Румянцева С.А., Гридчик И.Е., Врублевский О.П. Комбинированная терапия с использованием Актовегина и Инстенона при энцефалопатиях различного генеза // Актовегин. Новые аспекты клинического применения. – М., 2002. – С. 42–50.
13. Старение мозга / Под ред. В.В. Фролькиса. – Л.: Наука, 1991. – 277 с.
14. Фролькис В.В., Безруков В.В., Кульчицкий О.К. Старение и экспериментальная возрастная патология сердечно-сосудистой системы. – К.: Наук. думка, 1994. – 248 с.
15. Adibhatla R.M., Hatcher J.F., Dempsey R.J. Citicoline: neuroprotective mechanisms in cerebral ischemia // J. Neurochem. – 2002. – V. 80. – P. 12–23.
16. Alzheimer’s Disease: Advances in Etiology, Pathogenesis and Therapeutics. – N.Y. e.a.: Jonh Willey & Sons, 2001. – 852 p.
17. Bartus R.T., Dean P.K., Beer T. Cholinergic hypothesis of memory disorders // Science. – 1982. – V. 217. – P. 408–417.
18. Bruhwyler J., Liegeois J.F., Geczy J. Facilitatory effects of chronically administered citicoline on learning and memory processes in the dog // Prog. Neuropsychopharmacol. & Biol. Psychiat. – 1998. – V. 22. – P. 115–128.
19. Davis H.S., Rockwood K. Conceptualization of mild cognitive impairment: a review // Int. J. Geriatr. Psychiat. – 2004. – V. 19. – P. 313–319.
20. DiCarlo A., Baldereschi M., Amaducci L. et al. Cognitive impairment withiout dementia in older people: prevalence, vascular risk factors, impact on disability. The Italian Longitudinal Study of Aging // J. Amer. Geriatr. Soc. – 2000. – V. 48. – P. 775–782.
21. Doody R.S., Stevens J.C., Beck C. et al. Practice parameter: management of dementia (an evidence-based review) // Neurology. – 2001. – V. 56. – P. 1154–1166.
22. Hock C. Biochemical aspects of dementia // Dial. Clin. Neurosci. – 2003. – V. 5. – P. 27–34.
23. Hurtado O., Moro M.A., Cardenas A. et al. Neuroprotection afforded by prior citicoline administration in experimental brain ischemia: effects on glutamate transport // Neurobiol. Dis. – 2005. – V. 18. – P. 336–345.
24. Psychopharmacotherapy in the Elderly / Ed. by M.Bergener & M. Tropper. – N.Y.: Springer, 1993. – 460 p.
25. Rodgers A.P. Biochemistry of aging brain // Aging Brain. – N.Y.: N.Y. Univ. Press, 2004. – P. 44–61.
26. Secades J.J. CDP-choline: update and review of its pharmacology and clinical use // Methods & Find. Exp. Clin. Pharmacol. – 2002. – V. 24, suppl. B. – P. 1–53.
27. Sherwin B. Mild cognitive impairment: potential pharmacological treatment option // J. Amer. Geriatr. Soc. – 2000. – V. 48. – P. 431–441.
28. Spiers P.A., Myers D., Hochanadel G.S. et al. Citicoline improves verbal memory in aging // Arch. Neurol. – 1996. –V. 53. – P. 441–448.
29. Suryani L.K., Adnjana T.A.K., Jensen G.D. Citicoline treatment of memory deficits in elderly people // Int. J. Geriatr. Psychiat. – 1988. – V. 3. – P. 235–236.