Метопролол является селективным блокатором β₁-адренорецепторов без внутренней симпатомиметической активности со слабым мембраностабилизирующим действием. Являясь жирорастворимым, метопролол плохо растворяется в воде, в связи с чем в состав лекарственных препаратов входит в виде солей. После всасывания в пищеварительном тракте происходит расщепление соли и метопролол становится активным ингредиентом. Вид соли определяет различия в фармакокинетике и скорости поступления метопролола в кровь, в то время как эффективность препарата определяет его концентрацию в крови. Использование ретардных технологий позволяет существенно улучшить фармакокинетические параметры препарата и нивелировать недостатки соли [1].

Первой лекарственной формой метопролола, доказавшей свою эффективность и безопасность у больных с артериальной гипертензией (АГ) и инфарктом миокарда (ИМ), стала его хорошо растворимая соль — метопролола тартрат с немедленным высвобождением (Immediate Release, IR). Назначенный с первого дня заболевания метопролола тартрат IR благоприятно влиял на краткосрочный прогноз у больных с нестабильной стенокардией в исследовании Holland Interuniversity Nifedipine/Metoprolol Trial (HINT) [26] и на 50% снижал летальность больных с ИМ высокого риска в исследовании Goteborg Metoprolol Trial (GMT) [19]. Аналогичные результаты получены в крупном исследовании Metoprolol In Acute Myocardial Infarction (MIAMI), в котором было показано, что метопролола тартрат IR в дозе 200 мг/сут на 29% снижает частоту смерти больных с острым ИМ с высоким риском осложнений [31].

В исследовании Metoprolol Atherosclerosis Prevention in Hypertensives (MAPHY) изучали влияние на общую смертность терапии метопрололом IR и гидрохлоротиазидом у 3234 пациентов с АГ без признаков ишемической болезни сердца (ИБС) и других заболеваний, обусловленных атеросклерозом, на протяжении 5 лет. При одинаковом снижении АД у пациентов обеих групп общая смертность в группе метопролола тартрата IR оказалась на 48% ниже, чем в группе гидрохлоротиазида, за счет снижения на 24% частоты фатальных и нефатальных проявлений ИБС. Лечение метопрололом в этом исследовании нивелировало отрицательное воздействие курения на сердечно-сосудистую систему [35].

Таким образом, метопролола тартрат IR доказал свою эффективность и безопасность у больных с АГ и ИМ, что позволило включить препарат в рекомендации по лечению больных с АГ и острым коронарным синдромом. Однако безопасность этой формы метопролола у больных с ХСН доказана не была. В исследовании Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC), посвященном изучению влияния метопролола тартрата IR на выживаемость больных с ХСН, снижение летальности оказалось недостоверным, хотя такая терапия приводила к статистически подтвержденному уменьшению числа госпитализаций и улучшению качества жизни по сравнению с плацебо [33]. Практически аналогичные результаты продемонстрировало исследование COMET, в котором также не выявлено влияния на выживаемость больных с ХСН II–IV функционального класса (ФК) и фракцией выброса ЛЖ сердца менее 35% метопролола тартрата IR (начальная доза 5 мг, целевая доза 50 мг 2 раза в сутки), что было характерно для карведилола в целевой дозе 50 мг/сут [22].

Отсутствие положительного влияния метопролола тартрата IR на выживаемость больных с ХСН обусловлено высокой скоростью выведения препарата, значительными колебаниями (флуктуацией) его максимальной и минимальной концентрации в крови. Повышение эффективности метопролола связывали с улучшением его фармакологического профиля за счет применения других солей, обладающих меньшей растворимостью, и/или создания ретардных форм, обеспечивающих более стабильные концентрации препарата в крови.

Наиболее распространенными при производстве ретардных форм препаратов с длительным (ER, XL), постепенным (SR), контролируемым (СR) высвобождением или контролируемой доставкой (CD) являются [1]:

• технология осмотического насоса (OROS, Oral Osmotic), при которой равномерное выделение лекарственного вещества, помещенного в капсулу в виде раствора, происходит за счет осмотического градиента;

• технология Geomatrix, в соответствии с которой центрально расположенное активное вещество покрыто одним и более слоями полимера, контролирующего скорость диффузии лекарства;

• сфероидальная система для перорального применения (SODAS) с использованием частиц диаметром 1–2 мм, содержащих активное вещество, покрытых специфичным для данного лекарства полимером, обеспечивающим контролируемый выход лекарственного средства;

• технология CR/XL ZOK (Controlled Release/extended Release, Zero-Order-Kinetics), при которой лекарственное средство представляет собой спрессованные, покрытые этилцеллюлозной полимерной мембраной сферические гранулы (микрокапсулы), содержащие активное вещество. Равномерно распределяясь после распада таблетки по всему пищеварительному тракту, гранулы обеспечивают постоянную скорость высвобождения субстанции на протяжении суток независимо от рН в пищеварительном тракте и других физиологических показателей;

• технология GITS (Gastrointestinal Therapeutic System).

Лекарственная форма метопролола с медленным высвобождением в соответствии с технологией OROS (ЕR/OROS), содержащая метопролола фумарат, сохраняла неоптимальный фармакокинетический профиль с относительно высокой флуктуацией и нестабильным плато, хотя и показала неплохие результаты при клиническом испытании с участием здоровых добровольцев [1].

Оптимальной оказалась лекарственная форма с усовершенствованной системой доставки лекарственного вещества в соответствии с технологией CR/XL ZOK на базе метопролола сукцината, обладающего меньшей растворимостью по сравнению с метопролола тартратом. Таблетка метопролола сукцината CR/XL содержит активное вещество в виде 1600–1800 покрытых полимерной мембраной микрокапсул диаметром 0,5 мм, распределенных в инертной основе. После приема таблетки ее целость нарушается, и микрокапсулы распространяются по пищеварительному тракту. Каждая микрокапсула выделяет метопролол с постоянной на протяжении 20 ч скоростью, не зависящей от приема пищи, рН, перистальтики и других факторов [3].

Анализ фармакокинетических параметров метопролола сукцината CR/XL (однократный прием) и метопролола тартрата IR (однократный и двукратный прием) показал существенные преимущества первой лекарственной формы метопролола (таблица). Так, максимальная концентрация активного вещества в крови при применении метопролола СR/XL ниже, а минимальная — выше, чем при применении метопролола IR, особенно для суточных доз препаратов 50 мг и 100 мг. Флуктуация (разница между максимальной и минимальной концентрациями активного вещества в крови) при однократном приеме метопролола СR/XL в различных дозах стабильно низкая. То есть при однократном приеме метопролола сукцината CR/XL, в отличие от приема метопролола тартрата IR, отмечается постоянная на протяжении суток концентрация препарата в плазме крови, что позволяет принимать его однократно, увеличивает приверженность пациентов к лечению, а также обеспечивает минимальную частоту побочных эффектов. Последнее связывают с устранением при приеме метопролола сукцината CR/XL периодов как очень высоких, превосходящих терапевтические, концентраций, которые ассоциированы с утратой препаратом селективности, так и периодов низких концентраций, которые могут сопровождаться развитием «синдрома отмены» или даже «синдрома рикошета» [3, 36].

Безопасность и эффективность метопролола сукцината CR/XL для лечения больных со стабильной стенокардией, АГ, с различными нарушениями ритма сердца и ХСН, для вторичной профилактики ИМ, а также его влияние на прогрессирование атеросклеротического процесса доказаны в крупных многоцентровых исследованиях.

Эффективность метопролола сукцината CR/XL у больных со стабильной стенокардией (в виде монотерапии, в комбинации с нитратами и блокаторами кальциевых каналов) подтверждена в исследованиях Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) [20] и International Multicenter Angina Exercise Study (IMAGE) [12]. В исследовании COMMIT показано, что раннее назначение метопролола сукцината CR/XL больным с ИМ приводит к снижению риска развития повторного ИМ и фибрилляции предсердий [15].

В исследовании Stockholm Metoprolol Trial (SMT) применение метопролола сукцината CR/XL сопровождалось снижением риска желудочковых нарушений ритма (в том числе фибрилляции желудочков) и связанной с ними внезапной смерти. Назначение этого препарата способствовало снижению частоты рецидивов фибрилляции предсердий на 19% [24].

В крупных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-НF) и RESOLVD метопролола сукцинат CR/XL доказал свою эффективность и безопасность при лечении больных с ХСН [28, 30, 32].

Исследование MERIT-HF, в котором принял участие 3991 пациент с ХСН II–IV ФК и фракцией выброса ЛЖ сердца ниже 40%, было прекращено досрочно в связи с выраженным позитивным влиянием метопролола сукцината CR/XL на прогноз у таких больных. Среди пациентов, получавших метопролола сукцинат CR/XL, смертность от сердечно-сосудистых причин была на 38%, от прогрессирующей ХСН — на 49%, риск внезапной смерти — на 41% ниже, чем у больных, получавших плацебо. При этом эффективность препарата (начальная доза 12,5–25 мг/сут, целевая доза 200 мг/сут) не зависела от этиологии ХСН (ишемическая или неишемическая), возраста больных, наличия АГ или сахарного диабета. Несколько бóльшая эффективность метопролола сукцината CR/XL была отмечена у больных с ХСН III и IV ФК по сравнению с пациентами с ХСН II ФК.

Доказана также способность метопролола сукцината CR/XL (50 и 200 мг) оказывать влияние на параметры ремоделирования ЛЖ у бессимптомных больных с систолической дисфункцией ЛЖ сердца (фракцией выброса менее 40% и конечно-диастолическим индексом более 75 мл/м2) вследствие ишемической, идиопатической или гипертонической кардиомиопатии (плацебо-контролируемое исследование The REversal of VEntricular Remodeling with Toprol-XL, REVERT) [16].

Метопролола сукцинат CR/XL является единственной лекарственной формой препарата, обладающей доказанным антиатеросклеротическим эффектом. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Beta-Blocker Cholesterol-Lowering Asymptomatic Plaque Study (BCAPS) доказано влияние метопролола сукцината CR/XL (25 мг/сут) и флувастатина (40 мг/сут) на предотвращение прогрессирования утолщения комплекса «интима-медиа» сонной артерии после 36 мес терапии у 793 пациентов с начальными признаками атеросклеротического поражения сонных артерий (бессимптомной атеросклеротической бляшкой в сонной артерии без выраженной АГ, стенокардии, перенесенного ИМ и инсульта), а также снижение риска смерти и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с группой плацебо [17].

В исследовании Effect on Long-term treatment of metoprolol CR/XL on surrogate Variables for Atherosclerosis disease (ELVA) подтвержден антиатеросклеротический эффект метопролола сукцината СR/XL при назначении его дополнительно к статинам у больных с выраженной гиперхолестеринемией. Полученные в исследовании данные свидетельствуют о том, что терапия статинами и метопролола сукцинатом CR/XL воздействует на различные механизмы атерогенеза, а эффективность этих препаратов повышается при совместном применении [34].

Сравнительные исследования двух форм метопролола немногочисленны. В рандомизированном двойном слепом исследовании показано, что терапия метопролола сукцинатом CR/XL (100 мг/сут) позволяет достичь целевого АД у 85% больных с АГ, что достоверно не отличается от такового у пациентов, достигших целевых уровней АД при лечении метопролола тартратом IR (100 мг/сут в два приема) [14]. Однако, несмотря на одинаково выраженный антигипертензивный эффект обеих лекарственных форм метопролола, метопролола сукцинат CR/XL способствует сохранению более стабильного на протяжении 25 ч АД, что установлено в плацебо-контролируемом исследовании Norwegian Study of Hypertensive Patients (NSHP) [21]. В исследовании GMT обе лекарственные формы метопролола ассоциировались с одинаковым и значимым снижением смертности больных, перенесших ИМ, на протяжении 5 лет [18].

Крупные многоцентровые исследования по изучению влияния метопролола тартрата CD/ER на выживаемость пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ХСН отсутствуют. Клинический эффект препарата оценивали в ряде исследований c небольшим количеством наблюдений (от 30 до 192 пациентов), в которых было показано, что антигипертензивное действие метопролола тартрата CD/ER не уступает таковому метопролола тартрата IR и атенолола. Наиболее крупными исследованиями, посвященными изучению клинической эффективности метопролола тартрата CD/ER, являются украинские исследования Prolonger ER и Prolonger ER-2 [6, 9].

В исследовании Prolonger ER изучали антигипертензивные свойства метопролола тартрата CD/ER в дозе 100–300 мг/сут у 130 больных с мягкой и умеренной АГ без осложнений. Целевой уровень АД по показателям офисного измерения АД был достигнут у 93,6% больных, по данным суточного мониторирования АД — у 84,9%. Однако в этом исследовании отсутствовал плацебо-контроль, а 28% пациентов дополнительно к метопрололу получали диуретик.

В исследовании Prolonger ER-2 атигипертензивные эффекты метопролола тартрата CD/ER оценивали у 6 тыс. амбулаторных больных с мягкой и умеренной АГ на фоне терапии другими антигипертензивными препаратами (3700 пациентов) или в виде монотерапии (2300 пациентов). Результаты исследования свидетельствуют о хорошей переносимости препарата и его антигипертензивном эффекте как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.

Говоря о различных лекарственных формах метопролола, нельзя не упомянуть и новые его препараты на основе активных оптических (хиральных) изомеров. Сегодня доказано, что оптические изомеры метопролола, являющиеся зеркальными отражениями друг друга вследствие наличия в его структуре асимметричного атома углерода, существенно различаются своими свойствами, а эффективность лекарственных форм связывают с наличием именно S-изомеров, в то время как классические препараты содержат рацемическую смесь R (+) и S (–) изомеров [27].

Сегодня известно, что S-изомер метопролола, как и ряда других β-адреноблокаторов, обладает более высокой аффинностью к β1-адренорецепторам, а R-изомерам приписывают обычно нежелательные (побочные) эффекты этих препаратов. Теоретически применение лекарственных форм, содержащих только S-изомеры, может позволить снизить дозу препарата, сохранив желательные и уменьшив побочные эффекты. Однако данные экспериментальных исследований, проведенных R. Mechvar [27], свидетельствуют о том, что R-энантиомеры обладают рядом свойств, которые создают многообразие эффектов представителей этого класса. Так, S-изомер карведилола оказывает большее влияние на β-адренорецепторы [13], в то время как и S-изомер, и R-изомеры карведилола обладают одинаковой α-блокирующей активностью. Для S-изомера соталола характерна β-блокирующая активность, при этом оба его изомера в одинаковой степени обладают свойствами антиаритмического препарата III класса. Согласно данным этого автора, S-изомер метопролола обладает бóльшим сродством к β1-адренорецепторам (соотношение активности 33:1), а известным эффектом R-изомера метопролола является его блокирующее влияние на β2-рецепторы цилиарных отростков цилиарного венца.

Известно также, что биотрансформация β-адреноблокаторов в печени происходит с участием изофермента цитохрома P450 2D6 (CYP 2D6) и у части представителей этой группы (карведилола и метопролола) носит стереоселективный характер [5]. Стереоселективная биотрансформация S-изомера карведилола сопровождается повышением в крови концентрации его R-изомера в 2–3 раза. Стереоселективная биотрансформация метопролола также протекает с изменением соотношения S- и R-изомеров и зависит от уровня метаболизма дебризоквина, связанного с полиморфным вариантом CYP 2D6, выявляемым у 5–10% европейцев [25]. На стереоселективную биотрансформацию метопролола оказывают влияние также пол, возраст, исходное состояние сердца, почек и печени [27]. В связи с этим возникает вопрос о «чистоте» лекарственных форм S-изомера метопролола.

Доказательная база S-изомера метопролола на сегодня практически отсутствует. Имеются лишь короткие с небольшим количеством наблюдений исследования, в которых подтверждается их клиническая эффективность. Одинаково выраженные антигипертензивные свойства S-метопролола ER и рацемического метопролола ER (соответственно 50 и 100 мг) продемонстрировано в 6-недельном исследовании SMART [23]. В 8-недельном исследовании, проведенном P. Aneja и соавторами [10, 11], S-метопролола сукцинат ER (50 мг/сут) и рацемический метопролола сукцинат ER (100 мг/сут) продемонстрировали одинаковую клиническую эффективность в отношении купирования симптомов стенокардии и снижения АД. Интересно отметить, что, несмотря на бóльшую селективность S-изомера [27, 29] и более низкую в 2 раза дозу метопролола, согласно данным этих исследований, побочные эффекты в виде слабости, утомляемости, сухости во рту, головокружения, диспноэ и сыпи в группах пациентов, получавших обе лекарственные формы метопролола, встречались одинаково часто. Не исключено, что одной из причин такого феномена является стереоселективная биотрансформация метопролола.

Заключение

Метопролол является селективным β-блокатором, применяется в виде солей (тартрата, фумарата и сукцината), которые определяют фармакокинетические параметры его лекарственных форм.

Влияние метопролола тартрата IR на выживаемость доказано только для больных с АГ и острым коронарным синдромом (нестабильной стенокардией и ИМ). Неблагоприятный фармакокинетический профиль, короткий период полувыведения, высокий показатель флуктуации и отсутствие положительного влияния терапии метопролола тартратом IR на выживаемость больных с ХСН не позволяют применять его для лечения пациентов этой категории.

Лекарственные формы метопролола с улучшенными фармакокинетическими свойствами за счет применения ретардных технологий имеют теоретические предпосылки к повышению эффективности препарата. На сегодня доказанное влияние на выживаемость больных имеет только метопролола сукцинат CR/XL, что позволило этому препарату войти в Европейские и Украинские рекомендации по лечению больных с ХСН. Метопролола сукцинат CR/XL доказал безопасность и эффективность в лечении больных с АГ и ИБС, снижении риска смерти больных с ХСН, профилактике желудочковых (в том числе фатальных) нарушений ритма, способность вызывать обратное ремоделирование ЛЖ сердца и тормозить прогрессирование атеросклеротического процесса.

Лекарственные формы метопролола, созданные на основе другой ретардной технологии и другой соли (метопролола тартрат CD/ER), а также хирального S-изомера, продемонстрировали клиническую эффективность в отношении купирования симптомов стенокардии и снижения АД, сопоставимую с таковой у рацемического метопролола ER, в коротких исследованиях, преимущественно с небольшим количеством наблюдений, часто без плацебо-контроля. Доказательная база этих лекарственных форм метопролола сегодня недостаточная в связи с отсутствием исследований, посвященных изучению их влияния на прогноз и выживаемость пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы и ХСН.

Литература

1. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Манешина О.А. и др. Метопролола сукцинат и тартрат: влияет ли соль на эффективность препарата? // Здоровье Украины. – 2007. – № 9. – С. 28.
2. Діагностика та лікування хронічної серцевої недостатності. Основні положення рекомендацій європейського кардіологічного товариства-2005. Частина ІІ // Серце і судини. – 2006. – № 2. – С. 24–33.
3. Кобалава Ж.Д., Гудков К.М. Метопролол CR/XL: усовершенствованная форма эталонного β-блокатора // Кардиология. – 2003. – № 9, http://medi.ru/doc/091016.htm.
4. Консенсус щодо застосування блокаторів β-адренергичних рецепторів. Робоча група Європейського товариства кардіологів // Укр. кардіол. журн. – 2005. – Додаток 1. – С. 4–20.
5. Кукес В.Г., Сычев Д.А., Андреев Д.А. Клиническая фармакология ß-адреноблокаторов // Рус. мед. журн. – 2005. – № 14. – С. 932–937.
6. Міщенко Н. β-Адреноблокатори при артеріальній гіпертензії: альтернатива чи препарати першої лінії // Здоров’я України. – 2006. – № 21. – С. 45–46.
7. Рекомендації Української асоціації кардіологів з діагностики, лікування та профілактики хронічної серцевої недостатності у дорослих. – К.: Четверта хвиля, 2006. – 48 с.
8. Серцево-судинні захворювання. Класифікації, стандарти діагностики та лікування кардіологічних хворих / За ред. проф. В.М. Коваленка, проф. М.І. Лутая, проф. Ю.М.  Сиренка. – К., 2007. – 128 c.
9. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Дзяк Г.В. и др. Антигипертензивная эффективность метопролола тартрата ретард у больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования «ProlongerER») // Рос. кардиол. журн. – 2006. – № 2. – С. 67–72.
10. Aneja P., Srinivas A., Biswas D.A. Comparative clinical study of the efficacy and safety of S-metoprolol ER tablet versus a recemate metoprolol ER tablet in patients with chronic stable angina // Therapeutics. – 2007. – № 5. – P. 253–260.
11. Aneja P., Srinivas A., Biswas D.A. Сравнительное клиническое исследование эффективности и безопасности S-метопролола и рацемического метопролола длительного действия у больных со стабильной стенокардией // Здоровье Украины. – 2007. – № 9. – С. 34–35.
12. Ardissino D., Savonitto S., Egstrup K et al. Selection of medical treatment in stable angina pectoris: Result of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) study // J. Am. Coll. Cardiol. – 1995. – № 7. – P. 1516–1521.
13. Bristow M.R., Abraham W.T., Gilbert E.V., et al. Relationships between carvedilol stereoisomer plasma concentration and b-receptor occupancies in subjects with chronic failure in Multicenter Oral Carvedilol Heart Failure Assesment (MOCHA) trial // Eur. Heart J. – 1996. – Vol 17. – Abstract: 135.
14. Carruthers G., Shearer R., Taylor W., Moore M. A comparison jf a controlled release (CR/XL) formulation of metoprolol, once daily, with conventional metoprolol tablets, twice daily? In mild to moderate hypertension // J. Clin. Pharmacol. – 1990. - № 30. – P. 61.
15. Chen Z.M., Pan H.C., Chen Y.P. et al. Early intravenous then oral metoprolol in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomized placebo-controlled trial // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P. 1622–1632.
16. Colucci W.S., Kolias T.J., Adams K.F. et al. Metoprolol Reverses Left Ventricular Remodeling in Patients With Asymptomatic Systolic Dysfunction: The REversal of Ventricular Remodeling with Toprol-XL (REVERT) Trial // Circulation. – July 3. – 2007. – № 116. – P. 49–56.
17. Hedblad B., Wikslrand J., Janson L. et al. low-dose metoprolol CR/XL and fluvastatin slw progression of carotid intima-media thickness (IMT): main results from the Beta-Blocker Cholesterol-Lowing Asymptomatic Plague Study (BCAPS) //Circulation. – 2001. – № 103. – P. 1721–1726.
18. Herlitz J., Dellborg M., karlson B.W., et al. Similar risk reduction of death of extended-release metoprolol once daily and immediate-release metoprolol twice daily during 5 years after myocardial infarction // Cardivasc. Drug. Ther. – 1999. – № 2. – P. 127–135.
19. Herlitz J., Waagstein F., Lindgwist J. et al. Effect of metoprolol on the prognosis for the patients with suspected acute myocardial infarction and indirect signs of congestive heart failure (subgroup analysis of the Geteborg Metoprolol Trial) // Am. J. Cardiol. – 1997. – № 13. – 40J–44J.
20. Hjemidahl P., Eriksson S.V., Held C. at al. Favorable long term prognosis in stable angina pectoris: an extended follow up of the angina prognosis study in Stockholm (APSIS) // Heart. – 2006. – Vol. 92. – P. 177–182.
21. Houtzangers J.J., Smilde J.Q., Crevtens G., Westergren G. Efficacy and tolerability of new controlled-release formulation of metoprolol: a comparison with conventional metoprolol tablets in mild to moderate hypertension // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1988. – № 33. – Suppl: S 39–40.
22. Hyghes S. COMET shows 17% relative reduction in mortality with carvedilol vs metoprolol. Jun, 23, 2003. – www.theheart.otg.
23. Jayaram S., Kaul U., Pai V. et al. The SMART trial (S-metoprolol) Assessment in Hypertension Trial // Cardiology Today. – 2005. – № 9. – P. 222–229.
24. Kuhlkamp V., Schirdewan A., Slangl K. el al. Use of metoprolol CR/XL to maintain sinus rhythm after conversion from persist tent atrial fibrillation: a randomized, double-blind, placebo- controlled study // J. Am. Coll. Cardiol. – 2000. – № 36(1). – P. 139–146.
25. Lennard M.S., Tucker G.T., Siklas J.H. et al. Differential stereoselective metabolism of metoprolol in extensive and poor debrisoquin metabolizers // Clin. Pharmacol. Ther. – 1983. – № 32. – P. 732–737.
26. Lubsen J., Tiyssen J.G. Efficacy of nifedipine and metoprolol in the early treatment of unstable angine in the coronary care unit: finding from the Holland Interuniversity nifedipine/metoprolol Trial (HINT) // Am. J. Cardiol. – 1987. – № 60. – 18a–25A.
27. Mechvar R. Stereospecific Pharmacokinetics and Phaprmacodynamics of Beta-Adrenergic Blokers in Humans // J. Pharm. Pharmaceut Sci. – 2001. – № 2. – P. 185–200.
28. MERIT-HF Study Group. Effects of controlled-release metoprolol on total mortality, hospitalization, and well-being in patients with heart failure. The Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001–2007.
29. Nathanson J.A. Stereoscopecificity of β-adrenergic antagonists: R-enentiomers show increased selectivity for β2 receptors in ciliary process // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1988. – № 245. – P. 94–101.
30. The MERIT-HF investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol.353. – P. 2001–2007.
31. The MIAMI Trial Research Group: Metoprolol in acute infarction (MIAMI): a randomized placebo-controlled international trial // Eur. Heart J. – 1985. – № 6. – P. 199–226.
32. The RESOLVD Investigators. Effects of metoprolol CR in patients with ischemic and dilated cardiomyopathy // Circulation. – 2000. – № 101. – P. 378–384.
33. Waagslein F., Bristow M.R., Swedberg K. el al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy: Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) Trial Study Group // Lancet. –1993. – Vol. 342. – p. 1441–1446.
34. Wiklund О., Hulthe J., Wlkstrand J. et al. Effect of controlled release/ extended release metoprolol on carotid intima-media thickness in patients with hypercholesterolemia: a 3-year randomized study (ELVA) // Stroke. – 2002. – № 33. – P. 572–577.
35. Wikslrand J., Warnold I., Tuomilehlo J. el al. Metoprolol versus thiazide diuretics in hypertension: morbidity results from the MAPHY Study // Hypertension. – 1991. – № 17. – P. 579–588.
36. Wikslrand J.,Andersson B., Kendall M.J. et al. Pharmacokinetic consideration of formulation: Extended-release metoprolol succinate in the treatment of heart failure // J. Cardivasc. Phfrmacol. – 2003. – № 41. – P. 151–157.