Пристальное внимание к взаимосвязи герпеса и иммунных нарушений в последние годы подвигло клиницистов различного профиля к широкому и не всегда оправданному и корректному использованию иммунотропных препаратов у больных с герпетическими инфекциями, нередко в ущерб иным способам лечения. Отдавая должное быстрому прогрессу в области иммунотерапии и иммунопрофилактики герпетической инфекции как маркерной для идентификации дефектов функционирования иммунной системы [4, 6, 7], в настоящем обзоре хотелось бы сделать акцент на возможностях этиотропной противогерпетической терапии — непременной составляющей современных алгоритмов лечения данной патологии [4, 7–9].

Остановимся на наиболее часто встречающихся и лучше всего изученных на сегодняшний день герпетических инфекциях, вызываемых ВПГ-1 и ВПГ-2 [2, 6, 7]. Известно, что ВПГ-1 и ВПГ-2 — это ДНК-содержащие вирусы семейства Herpesviridae подсемейства Alphaherpesvirinae [10]. Общими чертами перечисленных вирусов являются их способность к пожизненному присутствию в организме инфицированного человека, наличие выраженной зависимости клинической картины заболевания от иммунного статуса пациента и склонность к рецидивирующему течению [3]. Инфицирование ВПГ-1, как правило, происходит в раннем детском возрасте, а ВПГ-2 — в период полового созревания [5]. К 19 годам, по данным многочисленных исследований, более 95% городских жителей заражены по крайней мере одним из этих вирусов [3].

Установлено [3, 4], что при первичном контакте возбудитель сначала размножается в месте проникновения в организм (входные ворота). При последовательном задействовании сверхранних, ранних и поздних вирусных генов (спустя 2 ч после заражения) продуцируется почти 50 разновидностей вирусспецифических белков. Максимальный темп репликации наблюдается уже спустя 10 ч. Окутанные оболочками вирионы, покидая клетку, мигрируют в регионарные лимфатические узлы и неограниченно долго пребывают в латентном состоянии, не создавая и не оставляя на пораженных клетках вирусные белки (отсутствуют антигенные мишени, необходимые для срабатывания иммунной защиты) [11, 12]. Новые генерации вируса приводят к инфицированию новых лиц, контактирующих с зараженным человеком, но недостаточны для инициации иммунных механизмов [13].

Пожизненный срок персистенции вирусов герпеса обусловлен их способностью размещать свою ДНК в геноме нейронов регионарных ганглиев чувствительных нервов периферической нервной системы, что мешает осуществлению иммунного надзора за антигенами данных возбудителей [14]. В течение всего периода пребывания в организме хозяина ВПГ при возникновении благоприятных условий может создавать инфекционное потомство (реактивация инфекции). После вирусной репликации и выхода агента в лимфу или кровь индуцируются иммунные реакции: синтезируются интерфероны и другие цитокины, активируются естественные киллеры, продуцируются специфические противогерпетические антитела и т.д. Но эволюционно возбудители даже в ходе активной репродукции способны избегать распознавания за счет блокады специальными белками рецепторов Т-лимфоцитов-хелперов (СD4+-клеток), что задерживает и/или приводит к рассогласованности процессов антигерпетической защиты. Полномасштабная репликация сама по себе является свидетельством потери или обретения частичной неполноценности иммунологического контроля над ВПГ-инфекцией.

Существует мнение, что в ганглиях безостановочно репродуцируется небольшое количество ВПГ, которые затем мигрируют в организме и поражают эпителиальные клетки [15, 16]. Пока нарастающая репликация вируса не опередит темпы мобилизации иммунной защиты в организме вирусоносителя, инфекционные очаги клинически не манифестируют.

ВПГ присуща «вирусиндуцированная супрессия». Заражая фагоциты, он беспрепятственно размножается в них вследствие незавершенного фагоцитоза и мигрирует с клеткой хозяина, «завоевывая» новые территории. Инфицированные Т-лимфоциты могут уничтожаться представителями их же популяции [17]. Кроме того, ВПГ во время репродукции способен вызывать синтез специальных факторов, ингибирующих интерфероногенез [18, 19].

Учитывая перечисленные выше свойств герпесвирусов, очевидны трудности в лечении больных с герпетической инфекцией, особенно сопровождающейся частыми и длительными рецидивами [4, 20, 21]. Во всем мире продолжается поиск препаратов, угнетающих размножение ВПГ, а также иных лекарственных средств, способных обеспечить необходимый клинический эффект.

Терапия обычно преследует следующие цели: подавление репродукции ВПГ в период обострения инфекции, создание адекватного иммунного ответа и длительное поддержание достигнутого эффекта для предотвращения реактивации процесса в местах персистенции вируса. Способы полной элиминации данного патогена из организма методологически пока не разработаны.

В целом выделяют следующие направления в терапии герпетической инфекции: этиотропное лечение (противовирусное) и коррекция нарушений в функционировании иммунной системы [1, 4, 22].

В настоящее время наиболее изученной и имеющей практическое значение является противогерпетическая химиотерапия ациклическими нуклеозидами. Данная группа препаратов представлена синтетическими аналогами естественных нуклеозидов, выстраивающих ДНК всех биологических видов на планете [23–25]. Так, как при размножении вирусов герпеса создание нового поколения вирионов начинается с синтеза дочерних вирусных ДНК, и поскольку при этом ДНК синтезируются исключительно из нуклеозидов, находящихся в зараженной клетке, то, следовательно, при насыщении организма псевдонуклеозидами они будут активно использоваться для создания дочерних ДНК, превращая последние в нефункциональные подделки. Подавление репликации вирусов усиливается при использовании аналогов нуклеозидов, наиболее часто повторяющихся в концевых и внутренних цепях вирусной ДНК. Понятно, что любая замена нуклеозидов в цепи ДНК или ее повреждение (разрыв) приводит к генетическому нарушению или нежизнеспособности ДНК. Описанный выше принцип и лежит в основе современной химиотерапии герпетических инфекций.

Хронологически первым лечебным синтетическим нуклеозидом был ацикловир — синтетический ациклический аналог нуклеозида гуанозина, созданный британской фирмой «Wellcom Foundation Ltd.» в 1974 г. Гуанозин — один из наиболее часто встречающихся концевых и внутренних нуклеозидов ДНК вирусов герпеса, составляет 16% всех повторов в цепях их ДНК, что и обусловливает высокую терапевтическую активность ацикловира, ставшего «золотым стандартом» противогерпетической терапии. На репликацию ДНК клетки-хозяина ацикловир практически не влияет.

При инфекциях, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2, ацикловир предупреждает образование новых элементов сыпи, снижает риск кожной диссеминации и висцеральных осложнений, ускоряет образование корок. Препарат активен также в отношении вирусов Эпштейна – Барр и ЦМВ.

Ацикловир имеет низкую биодоступность при пероральном приеме (около 20%), связывается с белками плазмы крови на 9–33%. Он хорошо проникает в ткани и жидкости организма, проходит через ГЭБ и плацентарный барьер, проникает в грудное молоко. Максимальная концентрация в крови в зависимости от дозы достигается через 1,5–2 ч. Период полувыведения при приеме внутрь и в/в введении — около 3 ч. Выводится из организма в основном с мочой в неизмененном виде, частично в виде метаболита (9-карбоксиметоксиметилгуанина). При почечной недостаточности период полувыведения значительно увеличивается (до 19,5 ч).

Ацикловир назначают при инфекциях кожи и слизистых оболочек, вызванных ВПГ-1 и ВПГ-2, в том числе при первичном и рецидивирующем генитальном герпесе, а также для предупреждения развития этих заболеваний у больных с нарушениями функций иммунной системы [26, 28–30]. Взрослым при инфекциях, вызванных ВПГ, ацикловир назначают внутрь по 0,2 г 5 раз в сутки, а для профилактики рецидивов — по 0,2 г 4 раза в сутки. Длительность лечения обычно составляет 5 дней, при опоясывающем герпесе — еще 3 дня после исчезновения признаков заболевания. У пациентов с иммунодефицитами лечение ацикловиром продолжают до 10–14 дней и более, а разовую и суточную дозы удваивают или утраивают в зависимости от степени тяжести заболевания [7, 31, 32]. Ацикловир обычно хорошо переносится, но при приеме внутрь возможны головокружение, головная боль, усталость, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, кожные высыпания, зуд, отеки, лихорадка, повышение содержания в сыворотке крови билирубина, мочевины, креатинина, печеночных трансаминаз.

Препарат противопоказан при индивидуальной непереносимости, обезвоживании организма, тяжелых нарушениях функции почек, в период беременности и кормления грудью, а также в пожилом возрасте.

При передозировке могут возникать головная боль, тошнота, рвота, диарея, одышка, почечная недостаточность, летаргия, судороги, кома. В этих ситуациях рекомендуются поддержание функций жизненно важных органов и гемодиализ.

Лечение следует начинать как можно раньше при появлении первых признаков инфекции [27]. Для его назначения достаточно заподозрить герпетическую инфекцию по типичным клиническим проявлениям [33–36].

Валацикловир представляет собой L-валиновый эфир ацикловира. Быстро всасывается из пищеварительного тракта после перорального приема и почти полностью гидролизуется (образуя ацикловир и валин). Биодоступность валацикловира составляет 54% и не зависит от приема пищи. Максимальная концентрация в плазме крови наблюдается в среднем через 30–60 мин после приема. С белками плазмы крови связывается 15% валацикловира. Период полувыведения составляет 2,5–3,3 ч. С мочой выводится 45% препарата (в виде ацикловира и его метаболита 9-карбоксиметоксиэтилгуанина), а с калом — 47% [37–39].

Описанные свойства валацикловира позволяют назначать его 1–3 раза в сутки, что очень удобно и пациентам, и врачам. Следует отметить, что согласно европейским стандартам лечения заболеваний, передаваемых половым путем, при выборе определенного химиотерапевтического препарата главным следует считать возможность пациента придерживаться предлагаемой схемы лечения [7, 40]. Поэтому валацикловир является препаратом первого выбора для недостаточно дисциплинированных больных и для лечения пациентов в амбулаторных условиях.

Фамцикловир после приема внутрь быстро превращается в пенцикловир, обладающий как in vitro, так и in vivo активностью в отношении вирусов герпеса человека.

Пенцикловир попадает в инфицированные вирусом клетки, где под действием вирусной тимидинкиназы быстро превращается в монофосфат, который, в свою очередь, при участии клеточных ферментов переходит в трифосфат. Пенцикловира трифосфат находится в пораженных вирусами клетках более 12 ч, подавляя в них синтез вирусной ДНК и нарушая репликацию вирусов. Период полувыведения указанного соединения в клетках, пораженных ВГЗ, ВПГ-1 и ВПГ-2, составляет 9, 10 и 20 ч соответственно. Концентрация пенцикловира трифосфата в интактных клетках не превышает минимальную определяемую величину, поэтому в терапевтических концентрациях он не оказывает влияния на такие клетки.

Пенцикловир активен в отношении недавно обнаруженных устойчивых к ацикловиру штаммов ВПГ с измененной ДНК-полимеразой. Установлено, что частота возникновения резистентности к фамцикловиру (пенцикловиру) не превышает 0,3%, а у пациентов со сниженным иммунным статусом — 0,19%. Применение фамцикловира существенно снижает выраженность и длительность постгерпетической невралгии у пациентов с опоясывающим лишаем.

Эффективность ацикловира при пятикратном приеме по 200 мг в течение дня при пузырьковом герпесе может быть не ниже таковой валацикловира (по 500 мг 2 раза в сутки) или фамцикловира (по 250 мг 3 раза в сутки). Курс лечения — не менее 5 дней. Данную терапию можно дополнять препаратами местного действия, тогда как местное лечение без сопутствующего системного — обычно является малорезультативным. Полностью адекватной является замена перорального способа применения внутривенным при наличии у больного трудностей при глотании или при рвоте (иных преимуществ такой вариант лечения не имеет).

В последнее десятилетие отмечено формирование штаммов ВПГ, резистентных к лечению антигерпетическими препаратами, что затрудняет оказание помощи больным с хроническими рецидивирующими формами герпеса и может негативно влиять на течение и исход заболевания [41–43]. Для лечения герпетической инфекции, резистентной к ацикловиру (чаще она встречается у пациентов с декомпенсированным иммунодефицитом), препаратами выбора помимо фамцикловира являются видарабин, фоскарнет и ганцикловир.

Видарабин — селективный ингибитор ДНК-полимеразы вируса. Блокирует синтез вирусной ДНК за счет метаболических изменений в инфицированных клетках. По эффективности препарат уступает ацикловиру, но хорошо зарекомендовал себя при энцефалите, генерализованных висцеральных формах и неонатальном герпесе. Вводят препарат в/в капельно медленно в дозе 7–15 мг/кг с интервалом 12 ч в течение 7–12 дней (при иммунодефицитах — 3 раза в сутки курсом до 10–14 дней).

Фоскарнет — конкурентный ингибитор пирофосфата и ДНК-полимеразы (преимущественно вирусной). Снижает синтез инфекционной ДНК. Назначают также в/в капельно (в течение 2 ч) в дозе 60 мг/кг 3 раза в сутки. Курс лечения составляет 10–14 дней.

Ганцикловир (9-(1,3-дигидрокси-2-пропоксиметил) гуанин, или [[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этокси]метил] гуанин) — еще один синтетический препарат, действующий как заменитель нуклеозида гуанина. Чаще всего его используют при лечении тяжелых форм герпетических нейроинфекций, вызванных цитомегаловирусом, а также для профилактики рецидивов у больных с индуцированной иммуносупрессией (состояние после пересадки органов и тканей, другие случаи проведения химио- или лучевой терапии) [7, 42]. В клетках, пораженных ЦМВ, ганцикловир превращается сначала в монофосфат, затем в трифосфат, который и тормозит синтез ДНК и репликацию вируса.

Необходимо учитывать токсичность соединения (могут развиться нейтропения и гранулоцитопения), поэтому во время лечения следует строго контролировать показатели лейкоцитарной формулы крови. Возможно также побочное негативное влияние препарата на сердечно-сосудистую и нервную системы, пищеварительный тракт, репродуктивную сферу (рекомендуется трехмесячная контрацепция после окончания лечения), иногда возникают кожный зуд, алопеция и др. Ганцикловир противопоказан детям до 12 лет, а также женщинам в период беременности и кормления грудью. Этот препарат нежелательно сочетать с иными средствами без крайней необходимости, поскольку есть данные о взаимном усилении токсичного воздействия при введении на фоне применяемых цитостатиков, созданных на основе алкалоида барвинка розового, антибиотиков антрациклинового ряда и амфотерицина В, сульфаниламидов (триметоприм).

Препарат выпускается в форме лиофилизированного порошка во флаконах по 0,546 г (546 мг) натрия ганцикловира, что соответствует 0,5 г (500 мг) ганцикловира. Препарат вводят исключительно внутривенно капельно (быстрое введение потенцирует развитие побочных эффектов) из расчета 5 мг/кг с постоянной скоростью в течение 1 ч, каждые 12 ч на протяжении 14–21 дня (особенно осторожно больным с почечной недостаточностью, поскольку препарат выводится в основном через почки). При иммунодефицитах и риске рецидива ретинита вводят по 6 мг/кг в сутки 5 раз в неделю или по 5 мг/кг в сутки ежедневно.

Следует подчеркнуть, что этиотропная противовирусная терапия не приводит к восстановлению поврежденных иммунных механизмов противогерпетической защиты [44], потому возникает потребность в применении индивидуально подобранных иммунотропных средств на основании определения иммунного статуса больного с герпетической инфекцией [45, 46].

В заключение хотелось бы еще раз подчеркнуть, что для достижения успеха в лечении пациентов с герпетической инфекцией необходимо создание терапевтических схем с учетом всех известных особенностей развития и течения данной патологии и возможностей современной фармакологии.

Литература

1. Хахалин Л.Н. Герпес-вирусные инфекции в амбулаторной практике // Инфекции и антимикробная терапия. – 2000. – Т. 2, № 2. – С. 1–9.
2. Patel R. Genital herpes in Eurorope // J. EADV. – 2002. – V.16, Sup.1. – P. 8.
3. Гранитов В.М. Герпесвирусные инфекции. – М.: Медицина –– Н. Новгород: Изд-во НГМ, 2001. – 88 с.
4. Исаков В.А. Сафронова М.М., Аспель Ю.В. Современная терапия герпесвирусных инфекций: Руководство для врачей. – СПб – М.: Meдицина – Здоровье, 2004. – 168 с.
5. Акушерські і перинатальні проблеми TORCH-інфекції: Практичний посібник / За ред. З.М. Дубоссарської, А.Я. Сенчука. – К.: Мета, 2003. – 134 с.
6. Айзятулов Р.Ф. Вирусные заболевания кожи и слизистых оболочек (этиология, патогенез, диагностика, лечение, профилактика). – К., 2003. – С. 6–30.
7. Европейские стандарты диагностики и лечения заболеваний, передаваемых половым путем. – М.: Мед. лит., 2004. – 272 с.
8. Kungurov N.V., Gerasimova N.M., Kuzovkova T.V. Aciclovir, valaciclovir and famciclovir in genital herpes therapy (comparative efficiency) // J. EADV. – 2000. – V. 14, Supl. 1. – P. 188.
9. Халдин А.А., Самгин М.А. Этиотропная терапия часто рецидивирующих форм простого герпеса. 1 Рос. конгресс дерматовенерологов, 23–26 сентября 2003. – СПб.: Тез. науч. работ. – Т. 1. – С. 153–154.
10. Швадченко-Соловьева Ю.В., Григорова И.А., Рыжко П.П. К вопросу эпидемиологических особенностей герпесвирусной инфекции в работе врачей смежных специальностей: Сучасні проблеми дерматовенерології, косметології та управління охорони здоров’я: Зб. наук. праць. – Вип. 3. – Х.: Фоліо, 2004. – С. 169.
11. Полеско И.В. Рецидивирующий герпес: иммунопатогенез и лечение / Болезни кожи, инфекции, передающиеся половым путем: Сб. науч. трудов. – Иркутск, 2001. – С. 305–310.
12. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – М.: Мед. информ. агентство, 2003. – С. 191–223.
13. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные представления о защите организма от инфекции // Иммунология. – 2000. – № 1. – С. 60–64.
14. Sucato G., Wald A., Wacabayashi E. et al. Evidence of latency an reactivation of both herpes simplex virus HSV-1 and HSV-2 in genital region // J. Infect. Dis. – 1998. – V. 177, № 4. – P. 1069–1072.
15. Wald A. Asymptomatic herpes simplex, virus shedding // ЗППП. – 1998. – № 6. – C. 60.
16. Kriesel J.D. Reactivation of HSV: the role of cytokines and intracellular factors / Current opinion in infectious diseases. – 1999. – V. 12, № 3. – P. 235–238.
17. Yasukawa M., Ohminami H., Yakushijin Y. et al. Fas-Independent Cytotoxicity Mediatedby Human Cd4+ CTLDirected Against Herpes Symplex Virus-Infected // Cells. – 1999. – V. 162. – P. 6100–6106.
18. Wagstaff A., Faulds D., Goa K. Aciclovir: a reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy // Wagstaff A., Faulds D., Goa K. Aciclovir: a reappraisal of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy. Drugs, 1994, 47 (1), 153–205.
19. Мавров И.И. Проблемы заболеваний, ассоциированных с вирусами простого герпеса // Дерматология и венерология. – 2000. – № 1. – С. 81–84.
20. Белозеров Е.С., Буланьков Ю.И. Болезни герпесвирусной группы. – Элиста: АПП «Джангар», 2005. – 64 с.
21. Махацария А.Д., Долгушина Н.В. Герпетическая инфекция. Антифосфолипидный синдром и синдром потери плода. – М.: Триада-Х, 2002. – 30 с.
22. Unskilla A. Genital infection with herpes simplex virus // J. EADV. – 2001. – V. 15, Sup. 2. – P. 32.
23. Tyring S.K., Douglas J.M., Corey L. A randomized placebo-controlled comparison of oral valaciclovir and aciclovir in immunocompetent patient with recurrent genital herpes infections // Arch. Dermatol. – 1998. – V. 134. – № 2. – P. 185–191.
24. Vyse A.J., Gay N.J, Sloma M.J. et al. The hurden of infection with HSV-1 and HSV-2 in England and Wales implications for the changing epidemiology of genital herpes // Sex. Transm. Infect. – 2000. – V. 76. – P. 183–167.
25. Драннік Г.М., Свідро О.В. TORCH-інфекції: герпес // Клін. імунологія, алергологія та інфектологія. – 2006. – № 1. – С. 68–72.
26. Sacks S., Martel A., Aoki F. et al. Early, clinic-initiated treatment of recurrent genital herpes using aciclovir: results of a Canadian, multicenter study. Baltimore: American Federation of Clinical Research, 1994.
27. Patel R., Delehanty J. Aciclovir for the treatment of first episode genital herpes. 1st Europ. Congr. Of Antimicrobial Chemotherapy. 1996, Glasgow.
28. Spruance S., Tyring S., DeGregorio B. et al. A large-scale palcebo-controlled, dose-ranging trial of peroral aciclovir for episodic treatment of recurrent herpes genitalis // Arch. Intern. Med. – 1996. – V. 156. – P. 1729–1735.
29. International VHSVSG, Smiley M. Aciclovir and acyclovir for the treatment of recurrent genital herpes simplex infections./ 33rd Interscience Conference on Atnimicrobial Agents and Chemotherapy, 1993, New Orleans. – P. 341.
30. Kinghorn G., Fiddian A. The International aciclovir HSV Study Group. Prevention of lesion development in recurrent genital herpes with oral aciclovir. J. Europ. Acad. Dermat. Venereol., 1995, 5 (suppl. 1), S162.
31. Peryy C., Faulds D. Aciclovir. A review of its antiviral activity, pharmacokinetic properties and therapeutic efficacy in herpesvirus infections // Drugs. – 1996. – V. 52, № 5. – P. 754–772.
32. Bаrtоn S.E. Effective management of genital herpes continues to be dominated by three spesific themes // J. EADV. – 2000. – V. 14, Sup.1. – P. 6.
33. Fife K. International aciclovir HSV Study Group. Aciclovir or aciclovir for the treatment of first episode genital herpes / 35th Interscience conference on antimicrobial agents and chemotherapy: 1995, San Francisco. – P. 243
34. Patel R., Crooks R., Bell A. et al. Once-daily aciclovir for suppression of recurrent genital herpes – the first placebo-controlled clinical trial.: 1st Europ. Congr. Chemotherapy. 1996, Glasgow. – P. 312.
35. Sacks S., Aoki F., Diaz-Mitoma F. et al. Patient-initiated treatment of recurrent genital herpes with oral aciclovir: a Canadian multicentre, placebo-controlled, dose-ranging study. 34th ICAAC. 1994, Orlando.
36. Лимфомы кожи. Урогенитальная герпесвирусная инфекция // Под ред. Е.В. Солколовского. – СПб.: СОТИС. 2000. – 192 с.
37. Soul-Lawton J., Searber E., On N. et al. Absolute bioavailability and metabolic disposition of aciclovir, the L-valyl ester of acyclovir, following oral administration to humans // Antimicrob. Agents Chemother. – 1995. – V. 39. – P. 2759–2764.
38. Методики лечения и профилактики инфекций, передающихся половым путем.// И.И. Мавров, Г.И. Мавров, Л.Я. Калюжная, В.Г. Коляденко и др. – Х.: Факт, 2001. – 34 с.
39. Malkin J.E., Maclaine G.D.H. Valaciclovir, aciclovir and famciclovir for long-term supression of reccurent genital herpes – an economic evaluation // J. EADV. – 1999. – V. 12, Sup. 2. – P. 117.
40. Strand A., Barton S., Alomar A., Kohl P. et al. Current treatment and perceptions of genital herpes in Eurrpean-wide view // J.of theEurrpen academy of dermatology and venerology (JEADV). – 2002. – V. 16, № 6. – P. 564–572.
41. Grumpacker C.S. Ganciclovir // New Engl. J. Med. – 1996. – V. 335, № 10. – P. 721–729.
42. K. Dűnderőz, K. Akin, V. Okutan et al. Infection acquise par cytomegalovirus chez le nourrisson. Un cos traite avec suceas par le ganciclovir // Presse Med. – 1997. – V. 26, № 21. – P. 1000–1001.
43. Масюкова С.А. Фамцикловир в лечении герпетических инфекций // Рус. мед. журн. – 2001. – Т. 9. № 11 (130). – С. 444–446.
44. Масюкова С.А. Противовирусная терапия при лечении рецидивирующего генитального герпеса: Пособие для врачей. – М., 2000. – 6 с.
45. Сухих Г.Т., Лазарев В.А. Генитальный герпес: состояние иммунитета в разные периоды инфекционного процесса // Terra Medica. – 2001. – № 4. – С. 12–14.
46. Хаитов Р.М., Пинегин Б.В. Современные иммуномодуляторы: основные принципы их применения // Иммунология. – 2000. – № 5. – С. 4–7.