Метою лікування хворих на ГН з НС є:

• досягнення та максимально тривале збереження повної клініко-лабораторної ремісії (ПКЛР), коли відбувається нормалізація всіх клініко-лабораторних показників, або часткової клініко-лабораторної ремісії (ЧКЛР) з трансформацією НС у сечовий синдром, нормалізацією або зменшенням усіх клініко-лабораторних проявів НС;
• трансформація повного НС у редукований НС, або зменшення рівня протеїнурії в межах НС з покращенням білкового спектру крові та зменшенням холестеринемії, а також зниженням або нормалізацією артеріального тиску (АТ), ліквідацією набряків;
• нормалізація або покращення функціонального стану нирок у разі його вихідного зниження при високій активності захворювання;
• зведення до мінімуму частоти та важкості побічних явищ імунодепресивної терапії. Вибір лікувальної тактики ГН, НС грунтується на результатах клінічних, лабораторних, а також морфологічних досліджень [1].

   Першочерговими засобами патогенетичної терапії гломерулярних уражень нирок, перебіг яких супроводжується як проявом високої активності захворювання, є використання глюкокортикоїдів (ГК) та цитостатиків (ЦС). Інші лікувальні режими, що перебачають застосування імуномодуляторів (левамізол, Тималін, френтизол, гамма-глобулін, плазмаферез, противірусні препарати, антикоагулянти, антиагреганти, кислота аскорбінова) вивчені мало, тому сьогодні говорити про доцільність їх застосування складно [2, 3].

   Перед призначенням імунодепресивної терапії уточнюються наступні положення: можливість та доцільність призначення етіотропної терапії, ризик імунодепресивної терапії та співвідношення користь/шкода їхнього впливу на перебіг та прогресування захворювання, особливо за наявності склерозу, можливість розвитку спонтанної ремісії.

На сьогодні існує багаторічний власний та світовий клінічний досвід застосування ГК та ЦС як у вигляді монотерапії, так і в їх поєднанні, поглиблено вивчається механізм їх дії.

У лікуванні гломерулопатій пропонують різні дози ГК та ЦС, тривалість і послідовність їх призначення, метод введення. Результати лікування гломерулопатій у дорослих ще далекі від задовільних, незважаючи на численні проспективні контрольовані дослідження, проведені з метою оцінки ефективності дії ГК та ЦС при різних режимах застосування, вивчення безпосередніх та віддалених побічних ефектів, вдосконалення критеріїв прогнозування доцільності їх призначення, ефективності. Це питання залишається проблемним у сучасній клінічній медицині.

Всі імунодепресивні препарати, що застосовуються в нефрології, поділяють на дві групи: глюкокортикоїди та цитостатики. Імунодепресанти впливають на різні ланки формування імунної відповіді: активацію макрофагів, Т- та В-лімфоцити, продукцію антитіл та цитокінів (інтерлейкінів — IL, лімфокінів, монокінів) (рисунок).

Глюкокортикоїди

Не дивлячись на впровадження у нефрологічну практику нових імунодепресивних препаратів, найбільш популярними в арсеналі нефрологів все залишаються глюкокортикоїди. Їх протизапальна та імуномодулююча дія реалізується на рівні органа-мішені — нирки, ГК викликають і системні ефекти.

Розрізняють два механізми дії ГК — геномний та негеномний.

Геномний механізм дії ГК реалізується шляхом утворення гормон-рецепторного комплексу через 30 хвилин після його утворення при будь-якому дозуванні ГК. ГК зв’язуються з цитоплазматичними рецепторами до глюкокортикоїдів, які у свою чергу взаємодіють з фактором транскрипції (NK-kB). Останній є природнім регулятором синтезу ДНК декількох генів, що беруть участь в імунній відповіді та запаленні. NK-kB-залежні гени відповідають за продукцію прозапальних факторів: активують синтез молекул адгезії (ICAM-1 — Intercellular adhesion molecule, VCAM-1 — Vascular cellular adhesion molecule), моноцитарного хемоаттракційного фактора 1 (MCP-1 — Monocyte chemoattactic protein-1), фактора некрозу пухлин (ФНП-α), інтерлейкінів-8. Таким чином ГК пригнічують експресію NK-kB-залежних генів, що синтезують прозапальні цитокіни — ФНП-α, IL-1, IL-6, IL-8, IL-9 і γ-інтерферон, рецептори до них, молекули адгезії, протеази [3, 4].

ГК діють на Т- та В-ланку імунітету: імунодепресивна дія ГК полягає у зменшенні активності Т-супресорів, гальмуванні утворення антитіл, зменшенні популяції короткоживучих лімфоцитів, гальмуванні синтезу РНК та ДНК. ГК гальмують мітоз стимульованих антигеном Т-клітин, впливаючи на секрецію IL-2, причому цей ефект залежить від його концентрації. Вплив ГК на В-клітинну ланку проявляється дещо в меншій мірі, однак введення високих доз ГК супроводжується зниженням рівня імуноглобулінів (IgG та IgA) [5].

Негеномні ефекти ГК реалізуються шляхом прямої фізико-хімічної взаємодії з біологічними мембранами: відбувається зниження проникності мембран, стабілізація лізосомальних ферментів, зменшення набряку ендотеліальних клітин, гальмування активної міграції лейкоцитів і макрофагів, антипроліферативна, протинабрякова дія, пригнічення активності фібробластів та зменшення вивільнення гістаміну із тучних клітин [4, 6].

Однак поряд з позитивними ефектами, ГК сприяють розвитку склерозу шляхом підвищення антипроліферативної активності трансформуючого фактора росту (ТФРβ) та накопичення колагену IV типу під впливом дистанційних макрофагів.

У клінічній практиці застосовують як природні ГК — кортизон, гідрокортизон, гідрокортизон-ацетат, так і синтетичні: що не містять фтор — преднізолон, преднізон, метил преднізолон; фтормісткі — дексаметозон, тріамцинолон, бетаметазон, флупреднізолон, параметазон. Загальними показаннями для призначення ГК є висока активність ГН з НС, наявність у морфологічному матеріалі проліферативних процесів, а також інфільтрації поліморфно-ядерними лейкоцитами і/або моноцитами за даними світлової мікроскопії, наявність субендотеліальних і мезангіальних депозитів імуноглобулінів і різних фракцій комплементу, субендотеліальних відкладень фібрину — за даними імунофлюоресцентної мікроскопії.

У табл. 1 продемонстровані деякі характеристики та еквівалентні дози ГК за протизапальним ефектом.

Незважаючи на відсутність переконливих даних відносно більшої ефективності будь-якого з цих препаратів, при призначенні кортизону, гідрокортизону потрібно передбачити ефект затримки води та солі (обережно при набряках та гіпертензії), при призначенні дексаметазону — підвищення апетиту.

Зупинимося на шляхах, дозах та тривалості призначення ГК. У клінічній нефрології преднізолон призначають перорально, в/м, в/в та ректально.

Показаннями для призначення ГК внутрішньо є наявність вперше діагностованого НС за відсутності морфологічної верифікації діагнозу, рецидив НС навіть при порушенні функції нирок за умови ефективності лікування ГК на попередніх етапах захворювання, відсутність у біоптаті напівмісяців, значних фібропластичних змін у >75% клубочків, склерозу інтерстиція. ГК призначаються при високій активності хронічного ГН, при швидко прогресуючому ГН.

Доза преднізолону становить за даними різних авторів від 0,5 до 2 мг/кг/добу [1, 5, 8], тривалість застосування залежить від швидкості настання ремісії, при відсутності швидкого ефекту — від 2 до 4 місяців [1, 5, 8].

При відсутності ефекту лікування впродовж 12–16 тижнів, необхідно відмовитися від даного класу препаратів або середньотерапевтичних доз як неефективних. Необгрунтоване довготривале використання ГК може сприяти розвитку гломерулосклерозу, медикаментозних ускладнень: стероїдний діабет, кушингоїд, стероїдна виразка шлунка, кишечника, панкреатит, порушення функції печінки. Ефективність ГК зменшується пропорційно тривалості захворювання, а при тривалості хронічного ГН понад 5 років успіх застосування ГК у більшості хворих ставиться під сумнів. Протипоказанням для призначення ГК є хронічний процес зі зменшенням швидкості клубочкової фільтрації <60 мл/хв/1,73м2, стійка артеріальна гіпертензія.

Існують різні режими призначення ГК внутрішньо: постійний, уривчастий (альтернуючий — подвійну дозу ГК приймають одноразово через 48 год та інтермітуючий — тижневу дозу ГК приймають за 3–4 дні з наступною перервою у три дні). Уривчастий режим застосування ГК більш популярний у дитячій нефрології. Вважається, що при уривчастому режимі зменшується частота та інтенсивність інтеркурентних інфекцій, кушингоїду, катаболічних проявів. При застосуванні ГК в дозах >1,5 мг/кг/добу доцільним є в/м шлях введення.

На сьогодні запропоноване ректальне призначення преднізону. Вважається, що ректальне введення ГК не є агресивним відносно слизової оболонки травного тракту, не впливає на шлункові ферменти, препарат швидко всмоктується та не дезактивується у печінці.

ГК застосовують і в пульс-дозах:10–30 мг/кг/добу протягом 2–3 діб. Пульс-дози ГК показані при швидкопрогресуючому ГН, стероїдорезистентності у минулому, при морфологічних змінах з превалюванням проліферації: проліферативний ГН, мезангіокапілярний, мезангіопроліферативний ГН за умови неефективності середньотерапевтичних доз. Кількість пульс-доз не повинна перевищувати 5, частіше застосовують 2–3 пульс-дози щоденно, так як максимальна імуносупресивна дія констатується у першу добу лікування. Пульс-дози ГК протипоказані при активних інфекційних процесах, злоякісній гіпертензії, виразковій хворобі шлунка, фібропластичних та склеротичних змінах у біоптаті. Лікування може мати побічні ефекти: підвищення АТ, психози, аритмії, тромбози. Подальша тактика залежить від ефективності лікування та має два напрямки: продовження призначення ГК у середньотерапевтичних дозах або застосування інших імунодепресивних препаратів. Беручи до уваги велику кількість побічних реакцій ГК, необхідно вчасно визначити кортикорезистентність та відмовитися від їх призначення.

На даний час відсутня єдина точка зору щодо механізму гормонорезистентності. Резистентність до препаратів патогенетичної дії практично не залежить від морфологічної форми ГН та може мати первинну або вторинну природу; на сьогодні невідомо, з якої причини препарат не реалізує своєї фармакологічної дії [9]. Досягнення позитивного ефекту при застосуванні ГК навіть у одних і тих же хворих не завжди можливе, препарат за умови ефективності в дебюті захворювання може бути неефективним у разі його наступного використання [9, 10].

У залежності від результатів лікування ГК, НС умовно поділяють на первинно-чутливий та первинно-резистентний. При первинно-чутливому НС ремісія розвивається впродовж 4–8 тижнів, у залежності від перебігу розрізняють нерецидивуючий НС, рецидивуючий НС (рідкорецидивуючий — до 2 рецидивів на ½ року та часторецидивуючий — понад 2 рецидиви у ½ року), стероїдозалежний (рецидиви при зниженні дози ГК або впродовж 2 тижнів після їх відміни) та вторинно-резистентний — зникнення чутливості до ГК при рецидиві НС. При первинно-резистентному НС ефект від лікування ГК впродовж 12–16 тижнів відсутній.

У 1960–1970 роках дослідження ГК як універсальних біорегуляторів були основою для визначення наявності ГГК-рецепторів, які існують в усіх тканинах. Рецептори до ГГК генетично детерміновані та являють собою цитозольні білки [11]. Їх характерними рисами є висока спорідненість до ГК, обмежена насичуваність та велика специфічність. Мембранні рецептори відіграють регулюючу роль у механізмах підготовки мембрани до сприйняття сигналу та потенціювання каскаду біохімічних реакцій, через які реалізується біологічний ефект гормону. Утворений гормонорецепторний комплекс активується, трансплантується у ядро, ініціює експресію клітинного генома, внаслідок чого утворюються специфічні білки, від яких залежить біологічна відповідь клітини на гормональний сигнал [11, 12]. Вивчення впливу стероїдних гормонів на лімфоїдні клітини засвідчило пригнічення транспорту глюкози, синтезу АТФ, транспорту амінокислот, синтезу ліпідів, білків, нуклеїнових кислот, активності ДНК-залежних РНК полімераз. Все це призводить до пригнічення росту гормоночутливих лімфоїдних елементів. Отримані дані про наявність специфічних зон зв’язування стероїдних гормонів на плазматичних мембранах клітини-мішені. Доведено, що в міру розвитку резистентності відбувається зниження функціональної активності лімфоцитів у реакції бласттрансформації [12]. Резистентність до протизапальної дії ГК розвивається внаслідок порушення фармакокінетики ГК (збільшується їх метаболізм, підвищується активність Р450); нечутливості клітин периферійної крові до дії ГК (не пригнічується експресія рецептора до комплементу на мононуклеарах; не відповідають активаційні молекули — відсутня реакція Т-лімфоцитів, не пригнічується продукція IL-2, γ-інтерферону); порушення зв’язку ГГК-рецепторів з сайтами молекули ДНК, що не супроводжується активацією необхідних генів; порушення взаємодії ГГК-рецепторів з транскрипційними факторами цитоплазми. Вторинна резистентність також може бути обумовлена недостатністю ГГК-рецепторів, частина яких або інактивована, або зв’язана з іншими речовинами, а також бути результатом дії метаболічних речовин або лікарських засобів: зниження чутливості ГГК-рецепторів при введенні ГК, підвищення резистентності до ГК за умови високого рівня IL-2, IL-4, що зменшує афінітет ГГК-рецепторів; часткова резистентність може розвиватися за рахунок конкуренції ГГК-рецепторів внаслідок великої подібності з рецепторами до жіночих статевих гормонів (прогестерону та естрагенами) у передменструальний період; вірусна інфекція активізує транскрипційні фактори та робить їх нечутливими до дії ГК.

Розвиток резистентності до ГК визначає неефективність лікування, впливає на перебіг та прогноз захворювання.

Цитостатики

Розрізняють цитостатики (ЦС) неселективні — загальної дії (алкілуючі агенти — циклофосфамид, хлорамбуцил; антиметаболіти — азатіоприн, метотрексат) та селективні (циклоспорин, такролімус, сиролімус, муромонаб-СД3, базиліксимаб, даклізумаб), поліклональні та моноклональні антитіла.

ЦС у вигляді монотерапії або в комбінації із ГК у клінічній нефрології призначають при стероїдній резистентності, залежності, ускладненнях лікування ГК, необхідності проведення комбінованої, агресивної імунодепресивної терапії, токсичності. Показаннями до призначення ЦС є також артеріальна гіпертензія, ожиріння, цукровий діабет.

Найбільш часто в нефрології застосовують препарати алкілуючої дії, антиметаболіти, інгібітори транскрипції ДНК, інгібітори синтезу нуклеотидів.

До антиметаболітів належить азатіоприн, меркаптопурин, метотрексат. Антиметаболіти пригнічують синтез ДНК як шляхом інкорпорації в структуру її молекули (як аналога нуклеотидних основ), так і за рахунок пригнічення нуклеотидної продукції. Вони гальмують гуморальні та клітинні імунні реакції (продукцію антитіл, знижують активність функції Т-супресорів). У нефрології досвід застосування антиметаболітів обмежений, більшість дослідників вважають, що антиметаболіт азатіоприн менш ефективний, ніж алкілуючі цитостатики. В декількох довготривалих контрольованих дослідженнях азатіопріну та циклофосфаміду показана низька ефективність азатіоприну. Застосування азатіоприну (1–4 мг/кг) в поєднанні з середніми дозами преднізолону (0,5 мг/кг/добу) є ефективним тільки у 20–25% пацієнтів [13]. Досліджуються переваги застосування азатіоприну в поєднанні з мікофеноловою кислотою при лікуванні ревматичних захворювань нирок.

Активні метаболіти алкілуючих препаратів (хлорамбуцил, циклофосфамід, іфосфамід) мають здатність з’єднуватися з гуаніновим залишком ланцюга ДНК та змінювати її синтез або мітоз, репарацію, супроводжують розрив молекули ДНК, пригнічують функцію супресорних Т-клітин, пре В-клітин, Th1-клітин, продукцію антитіл. Циклофосфамід (ЦФ) впливає, насамперед, на гуморальну ланку імунітету, зменшує ступінь антитільного пошкодження гломерулярного фільтру. Вплив ЦФ пов’язаний зі збільшенням числа макрофагів у гломерулах. Паралельно спостерігається збільшення синтезу екстрацелюлярного матриксу, однак, на відміну від безсистемного його збільшення під дією ГК, вплив ЦФ супроводжується збільшенням екстрацелюлярного матриксу в зоні пошкодження структур ниркового клубочка. Зменшення ступеня пошкодження гломерулярних структур при введенні ЦФ супроводжується посиленням інфільтрації клубочка макрофагами, які контролюють процес репаративної регенерації [13].

Кількість лейкоцитів при застосуванні алкілуючих цитостатиків зменшується впродовж декількох днів або тижнів, у цей період індукції імуносупресії важливо перевіряти кількість лейкоцитів у крові кожні 3 доби. При зниженні кількості лейкоцитів до нижньої межі допустимого рівня необхідно зменшити дозу препарату, або його відмінити. Після стабілізації кількості лейкоцитів на нижній межі норми їх кількість бажано контролювати кожні 2 тижні. При застосуванні ЦС та преднізолону, як протектора кісткового мозку від супресії, зниження дози преднізолону може супроводжуватися необхідністю зниження дози і ЦС.

Хлорамбуцил застосовують у дозі 0,15–0,2 мг/кг/добу впродовж 8–10 тижнів для лікування гормонозалежного та часторецидивуючого НС, рідше — при гормонорезистентному НС.

ЦФ застосовують як внутрішньо (1–4 мг/кг/добу), так і парентерально. Ентерально ЦФ вживають вранці, впродовж дня рекомендується випити 1,5–2 л рідини, перед сном випорожнити сечовий міхур. Парентерально ЦФ призначають в/м у дозі 1–4 мг/кг/добу та в/в у дозі 200–400 мг 1–2 рази на тиждень. Більшість дослідників ефективність ЦФ у лікуванні ГН з НС оцінюють вище, ніж антиметаболітів, однак у деяких роботах продемонстровано відсутність різниці в ефективності ЦФ та азатіоприну, а також відсутність залежності ефекту від шляху введення — перорального чи в/в (V. Bansal, J. Bet, 1999).

У пошуках методів підвищення ефективності лікування ГН з НС у 1982 році H.J. Dinant [3] з групою лікарів із Національного інституту здоров’я у Вашингтоні запропонував використовувати у хворих на люпус-нефрит пульс дози ЦФ — 1 г препарату 1 раз на місяць протягом 5–6 місяців з наступною підтримуючою терапією — пульс-дозою ЦФ 1 раз на 3 місяці. З 1987 року цей вид лікування застосовується і при лікуванні ГН з НС. Показником припинення або продовження терапії вважається динаміка клініко-лабораторних показників (самопочуття, загального аналізу крові, біохімії крові, рівня добової протеїнурії, швидкості клубочкової фільтрації) та відсутність побічних проявів. Для досягнення ефекту в середньому потрібно 6–8 г ЦФ впродовж 6 місяців, якщо ефект у цей період не досягнутий, ефективність терапії ставиться під сумнів. Існують і інші режими застосування ЦФ: 0,5 г в/в кожні 2 тижні впродовж 6 тижнів, що принципово не відрізняється від попереднього режиму. При порівнянні у багатоцентровому, рандомізованому, контрольованому дослідженні віддалених результатів лікування дорослих пацієнтів та дітей із стероїдозалежним та часто рецидивуючим ідіопатичним нефротичним синдромом [3] ЦФ та циклоспорином-А73 виявлено, які більша кількість пацієнтів, які приймали ЦФ, мали стабільне покращення.

У нефрологічній клініці Інституту урології та нефрології (1995–2001 рр.) та в Інституті нефрології (2001–2007 рр. ) лікування пульс-дозами ЦФ проведено 150 хворим. Ми застосовували пульс-дози ЦФ при лікуванні усіх морфологічних форм ГН (проліферативного ГН, мезангіопроліферативного ГН, мезангіокапілярного ГН, фібропластичного ГН з морфологічними проявами активності захворювання: наявність будь-яких депозитів, інфільтрації мононуклеарами, лімфоцитами та плазмацитами, мембранозного ГН, фокальносегментарного гломерулярного склерозу/гіалінозу, при мінімальних змінах) [14] за умови неефективності попередньої терапії ГК, при неможливості лікування хворих ГК або при ускладненнях лікування ГК. Доза ЦФ становила 0,5 г/м2 площі поверхні тіла у хворих зі зниженим показником швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) — 1/3 нормальної ШКФ, якщо ШКФ була вища 1/3 норми, дозу ЦФ розраховували за формулою — 0,75 г/м2 площі поверхні тіла (ППТ). Якщо кількість лейкоцитів перед черговою пульс-дозою ЦФ перевищує 4000/мм3, то доза препарату збільшується до 1 г/м2 ППТ. При ожирінні (індекс маси тіла понад 30) доза ЦФ розраховується за ідеальною масою тіла.

Аналіз ефективності лікування показав, що застосування ударних доз ЦФ супроводжувалося досягненням повної клініко-лабораторної ремісії у 14±7% хворих, часткової клініко-лабораторної ремісії — у 24±8% хворих, покращенням у межах НС та покращенням функціонального стану нирок у 31±9% хворих. У 31±9% хворих ефекту лікування не спостерігалося [14–18]. Наш досвід застосування ЦФ засвідчує доцільність призначення пульс-доз ЦФ у хворих на ГН з НС за умови: неефективності лікування преднізолоном та середніми дозами ЦФ, при рецидивуючому перебігу НС, при стероїдній залежності, при стероїдній резистентності, при ускладненні лікування преднізолоном стероїдним діабетом, остеопорозом, катарактою, психічними порушеннями, виразками шлунка, у хворих з супутнім цукровим діабетом, надмірною вагою тіла та гіпертензивним синдромом, у хворих старшої вікової групи. Нами не визначено ускладнень, які понукали б припинити курс лікування. Ми не констатували і погіршення перебігу захворювання при аналізі хворих на ГН з НС. Досягнення повної клініко-лабораторної ремісії, як правило, відбувалося вже після 2–3 ударних доз [18], однак не ставало критерієм для припинення лікування. Досягнення часткової клініко-лабораторної ремісії (ЧКЛР) відбувалося декількома шляхами: швидко, поступово та повільно. Повільне зменшення протеїнурії від однієї ударної дози до іншої може бути показником доцільності продовження лікування ударними дозами ЦФ до стабілізації ефекту.

Оцінка переносимості пульс-доз цитостатиків показала, що у 17±3% та 10±3% хворих відповідно спостерігалася нудота та блювота після першої пульс-дози ЦФ, в подальшому переносимість лікування поліпшувалася. Вперше після 5–6 ударної дози нудота спостерігалася у 25±8% хворих, блювота — у 17±7% хворих. Дані явища були нетривалі — 1–2 дні та не впливали на продовження лікування. 3% хворих відмовилися від лікування пульс-дозами ЦФ після застосування першої пульс дози, що було наслідком виникнення сильної нудоти, блювоти, болі у печінці. Аналіз лабораторних показників засвідчив підвищення трансаміназної активності крові у межах 1,05±0,21 ммоль/л та тимолово-вероналової проби (8±2,8 од) у 6% хворих, що було розцінено як медикаментозний вплив та потребувало гепатопротекторної терапії.

Результати призначення пульс доз ЦФ в умовах нашої клініки показали значно менше число ускладнень в порівнянні з ГК та іншими режимами застосування ЦС. Для попередження блювоти та нудоти вводять антагоністи 5HT3 (серотонінових) рецепторів — ондансетрон, тропісетрон. Токсична дія ЦФ на слизову оболонку сечового міхура може бути попереджена водним навантаженням з введенням сечогінних препаратів, також призначенням месни, що пов’язує у сечовому міхурі токсичні метаболіти. Самими важкими ускладненнями при застосуванні алкілуючих ЦС є супресія кісткового мозку, розвиток інфекційного процесу та недостатність гонад. У молодих чоловіків перевагу треба надавати ЦФ (менш гонадотоксичний, ніж хлорамбуцил), у жінок — яєчники менш чутливі до токсичної дії хлорамбуцилу. Інші ускладнення: гепатит, алопеція, геморагічний цистит, травні розлади, підвищений ризик розвитку пухлин — зустрічаються не часто (цитотоксичні ефекти ЦФ відомі нам лише з літератури). Ефект ЦФ посилюють хлорпромазин, трициклічні антидепресанти, барбітурати, теофілін, хлорохін, гормони щитовидної залози, індуктори мікросомальних гормонів печінки. Послаблюють дію ЦФ — хлорамфенікол та глюкокортикоїди. Треба пам’ятати, що ЦФ послаблює ефект імунізації інактивованими вакцинами, при використанні вакцин з живими вірусами посилює реплікацію вірусу та сприяє розвитку побічних реакцій.

В умовах нашої клініки ми констатували кращу переносимість при застосуванні алкілуючого препарату іфосфаміду. Іфосфамід вперше застосували при лікуванні ГН, НС у дітей. У 1997 році був оприлюднений досвід його застосування при лікуванні ГН з НС [19]. Нами проліковано 5 хворих на ГН, НС пульс дозами іфосфаміду (ІФ), загалом 20 пульс-доз. Вибір дози лікування був аналогічним призначенню ЦФ. Ми не констатували побічних явищ ні у одного хворого.

Інгібітор транскрипції ДНК — циклоспорин А (CsA) є селективним імуномодулятором, що відноситься до групи інгібіторів транскрипції ДНК. CsA впливає на імунну відповідь шляхом пригнічення активності Т-хелперів, Т-клітинних цитокінів: IL-2, IL-3, IL-4, INF-γ, експресії мембранних IL-2 рецепторів на Т-лімфоцитах. Основні клітини-мішені для CsA є CD4 Т-клітин. CsA метаболізується в печінці та елімінується із організму через жовчні шляхи. Абсолютними показаннями для призначення CsA в дозі 3–5 мг/кг/добу у дорослих та 6–8 мг/кг/добу у дітей є НС при мінімальних змінах (ліпоїдний нефроз) та фокально-сегментарний гломерулосклероз, в патогенезі котрих має значення гіперпродукція лімфокінів, IL-2. Показаннями для призначення CsA також є: рецидивуючий та часто рецидивуючий НС з розвитком стероїдної залежності, резистентності, неефективність, наявність протипоказань та ускладнення терапії алкілуючими цитостатиками. Багатоцентрові, рандомізовано контрольовані дослідження порівняльної ефективності CsA (5 мг/кг/добу для дорослих, 6 мг/кг/добу у дітей) впродовж 9 місяців з наступним зниженням дози на 25% у місяць та припинення лікування через 12 місяців та ЦФ (2,5 мг/кг/добу) впродовж 8 тижнів у пацієнтів зі стероїдозалежним та часто рецидивуючим ідіопатичним НС у дітей та дорослих [20] показали, що обидва види лікування переносилися хворими добре. C. Ponticelli у 1997 році продемонстрував доцільність застосування CsA у хворих з мінімальними змінами, фокальносегментарний гломерулярний склероз/гіаліноз (ФСГС/Г) та мембранозній нефропатії. Різниці в ефективності лікування у дітей та дорослих не було. Лікування CsA проводять під щомісячним контролем концентрації його в крові. У дітей рівень CsA повинен бути 80–150 нг/мл, у дорослих — 100–200 нг/мл [22]. Лікування СsA асоціюється з можливим розвитком «циклоспоринової нефротоксичності», яка проявляється підвищенням концентрації креатиніну та сечовини в сироватці крові. Вважають, що її розвиток обумовлений здатністю препарату викликати вазоконстрикцію аферентних артеріол клубочків нирок, що супроводжується погіршенням ниркового кровообігу. Нефротоксичність супроводжується збільшенням креатиніну сироватки, зниженням швидкості клубочкової фільтрації, розвитком канальцевого ацидозу, артеріальної гіпертензії, а також морфологічними ознаками. Однак зниження дози або тимчасова відміна препарату, дозволяє підтримувати рівень креатиніну не вище ніж на 30% від вихідного, що зводить до мінімуму ризик незворотних уражень нирок [23]. На сьогодні в експерименті доводиться доцільність призначення циластатину для профілактики/зменшення CsA токсичності на епітеліальні клітини проксимальних канальців нирок [23].

Існують побічні ефекти та ускладнення при застосуванні CsA: гіперплазія ясен, артеріальна гіпертензія, гастроінтестинальні порушення, супресія кісткового мозку, розвиток інфекцій, гепатотоксичність, гостра та хронічна нефротоксичність з морфологічним еквівалентом у вигляді ізометричної вакуолізації проксимальних канальців, інтерстиціального фіброзу та/чи васкулопатії дрібних артерій, що частково зворотні, однак потенційно можуть бути причиною гострої чи хронічної інтоксикації, циклоспоринова залежність [22–25]. CsA протипоказаний хворим з високим АТ, значними тубулоінтерстиціальними змінами в біоптаті, рівнем креатиніну понад 200 ммоль/л. Лікування CsA завершують за відсутності ефекту лікування впродовж 6 місяців, або виникненні гострої чи хронічної нефротоксичності [23, 26].

Інгібітор синтезу нуклеотидів — мофетил-мікофенолат (ММФ), кислота мікофенолова — зворотньо гальмує іозинмонофосфатдегідрогеназу, пригнічує синтез гуанозинових нуклеотидів. Імуноопосередкована дія відбувається шляхом пригнічення функції Т- та В-клітин, цитотоксичних Т-лімфоцитів і продукції антитіл. За механізмом дії дещо наближається до азатіоприну. ММФ з 1998 року почали застосовувати для лікування первинних гломерулярних уражень, перебіг яких супроводжується НС [27, 28]. Попереджується прогресування ХГН, внутрішньоклубочкової та системної гіпертензії, препарат може застосовуватися як підтримуюча терапія при лікуванні дифузного проліферативного люпус-нефриту після індукції повної/часткової ремісії під дією пульс доз ЦФ [29]. Показаннями для призначення ММФ є гормонозалежний часто рецидивуючий та гормонорезистентний ГН з НС у дітей та дорослих [30]. Існує позитивний досвід застосування в лікуванні мембранозної нефропатії [31], ФСГС/Г, поряд з ГК в лікуванні люпус-нефриту [32]. Призначається ММФ у дозі 0,5–2 г/добу впродовж 2–12 місяців. Ефект його збільшується при поєднанні з блокаторами рецепторів до ангіотензину-II (кандесартан, лозартан). Багатоцентрові дослідження ефективності ММФ у дітей зі стероїдозалежним НС та часторецедивуючим НС були проведені у 2003 році L. Fizgibbons, R. Hogg et al. Доза становила 0,6 г/м2/добу. Був зроблений висновок, що кислота мікофенолова дозволяє знизити дозу ГК при стероїдозалежності та зменшити частоту рецидивів при часто рецидивуючому ГН з НС. В деяких роботах вказано на гемато-, інтестіно- та пульмонотоксичність ММФ. Серед побічних дій найсерйознішим є цитопенія. Диференційоване застосування ЦС при різних морфологічних формах ГН подано в табл. 2.

Такролімус — новий селективний імуносупресант, як і кислота мікофенолова, зарекомендував себе спочатку в трансплантології. Такролімус — препарат групи антибіотиків-макролідів. Його механізм дії подібний до CsA — пригнічення Т-хелперів, продукції та вивільнення ФНП-α та IL-2. FK-506 набуває розповсюдженності у нефрології. Однак його недоліками, як і останніх селективних імуномодуляторів, є можливість виникнення нефротоксичності як у Cs-A, та залежності. Комбінована терапія такролімусом та ГК тривалістю 6 місяців була застосована у 25 пацієнтів при лікуванні циклоспорин-резистентного ФСГС/Г [33]: у 10 пацієнтів вдалося досягти повної клініко-лабораторної ремісії, у 2 — часткової клініко-лабораторної ремісії та у 5 — зменшення рівня протеїнурії. Ремісія тривала 112±24 дні, зворотня нефротоксичність була констатована у 40% хворих. FK-506 був застосований у лікуванні 16 дітей з НС, резистентним до ГК та ЦФ[34]. Доза препарату становила 0,1 мг/кг/добу, тривалість лікування від 0,5 до 18 місяців. Повних клініко-лабораторних ремісій було 81%, часткових 13%. Із ускладнень у 1 хворого розвилася анемія, у 5 — гіпертензія, у 1 — сепсис. Даний клінічний досвід показав, що FK-506 добре переноситься хворими та є ефективним методом лікування резистентних форм НС у дітей.

Крім традиційної терапії ГН з НС робляться спроби застосування нових лікарських препаратів, однак відсутність рандомізованих контрольованих досліджень не дозволяє включити їх в рекомендації до лікування.

Сіролімус (або рапаміцин) — препарат групи антибіотиків-макролідів. Пригнічує G-1 та S-фази мітозу.

Моноклональні та поліклональні антитіла (також антитимоцитарний глобулін) — препарати, виготовлені з речовин, що виробляються при введенні тваринам лімфоцитів людини. Введення їх в організм людини супроводжується лізисом лімфоцитів. Застосовують антитимоцитарний глобулін кролячий та кінський антитимоцитарний глобулін.

Муромонаб-CD3 — муринові моноклональні антитіла типу Ig2A до CD3-фрагменту рецептора Т-лімфоцитів. Блокує функціонування Т-лімфоцитів.

Базиліксимаб та даклізумаб — людські моноклональні антитіла проти рецепторів IL-2.

Досвід застосування в нефрології імунодепресивних препаратів невеликий, що не дає можливості їх рекомендації в загальновизнаних схемах лікування.

Нові напрямки імуносупресивної терапії основані на вивченні індивідуального цитокінового профілю та цілеспрямованій корекції порушень міжклітинної взаємодії, диференційованій активації або гальмуванні тих чи інших факторів, попередженні просклеротичної активності. Розвиток науки іде у двох напрямках: перший — інактивація прозапальних та проліферативних цитокінів — ФНП-α, IL-1, IL-2, IL-6, ТФР-β та адгезивних молекул за допомогою моноклональних цитокін-нейтралізуючих антитіл; другий — підвищення активності макрофагів шляхом стимуляції їх протизапальними інтерлейкінами: IL-4, IL-10, IL-13. Ефективність цих методів доведена в експерименті. Дія їх направлена на індивідуальну корекцію цитокінового профілю хворого після його вивчення шляхом вибіркової активації або гальмування порушень міжклітинної кооперації, ліквідації диспропорції в перебігу імунозапального процесу. Їх впровадження у клінічну практику сприятиме підвищенню ефективності лікування хворих на ГН з НС.

Література

1. Пиріг Л.А., Таран О.І., Дудар І.О., Колесник М.О. Гломерулонефрит/Клінічна нефрологія під редакцією Пиріга Л.А. – 2004. – С. 153–188.
2. Поражения почек, обусловленные ревматическими заболеваниями / Под редакцией Колесника Н.А. – 2004. – 257 с.
3. Дядик О.І. Загальні принципи лікування уражень нирок у хворих на ревматичні хвороби та системні васкуліти // Клінічна нефрологія під редакцією Пиріга Л.А. – 2004. – С. 250–255.
4. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. – М.: Москва. – 1995. – 224 с.
5. De Vos C., Libert W. A simple rapid method for detection of IL-2 in physiological medium // J. Immun. Meth. – 1984. – V. 74. – P. 375–384.
6. Nakayama M., Katafuchi R., Yanase T. Et al. Steroid responsiveness and frequency of relapse in adult-onset minimal change nephrotic syndrome // Am J Kidney Dis 2005. – N. 39. – P. 503–513.
7. Brady HR. Leukocyte a dhesion molecules and kidney diseases // Kidney Inter. – 1998. – Vol. 45. – P. 1285–1300.
8. Smith Michael C., Austen Jeffrey L., Carey John T et al. Prednisolone improves renal function and proteinuria in human immunodeficiency virus-associated nephropathy // Amer J. Med. – 1996. – N1. – P. 41–48.
9. Ракитнянская И.А. Чувствительность и резистентность лимфоцитов периферической крови у больных хроническим гломерулонефритом к стероидам и имунодепресантам // Нефрология. – 1998. – Т. 2, № 2. – С. 7.
10. Семидоцкая Ж.Д., Артемова С.М. Клинико-иммунологические аспекты гломерулонефрита в условиях цитомегаловирусной инфекции // Врач.практика. – 1999. – № 2–3. – С. 21–24.
11. Рябов С.И., Ракитнянская И.А. Роль мононуклеаров в поражении нефрона у больных хроническим гломерулонефритом // Нефрология. – 1997. – Т. 1, №2. – С. 45–52.
12. Tesfaye H., Hampl R., Starka L. Peripheral glucocorticoid resistance in the light of recent knowledge of their action // Endocrine Regulations. – 1998. – Vol. 32, N1. – H. 51–61.
13. Use of cytotoxic agents and cyclosporine in the treatment of autoimmune disease. Langford C.A., Klippel J.H., Ballow J.F., James S.P., Sneller M.C. / Rheumatologic and renal diseases. Ann. Intern. Med. – 1998. – P. 1021–1028.
14. Дудар І.О., Пиріг Л.А. Пульс-терапія циклофосфамідом (ЦФ) у поєднанні з інгібіторами ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ) в лікуванні хронічного гломерулонефриту // VIII конгрес СФУЛТ: Тез. доп. – Львів-Трускавець. – 2000. – С. 217.
15. Колесник М.О., Дудар І.О., Вінникова Л.М., Величко М.Б. Оптимізація лікування гормонорезистентного гломерулонефриту з нефротичним синдромом // Матеріали XV з’їзду терапевтів України. 21–23 квітня 2004 р. Київ. – С. 56.
16. Effect of different immunodepressive therapy of FSGS/H with nephrotic syndrome // Dudar I, Pyrih L. XXXIX Congress of the ERA-EDTA, Copenhagen. – Denmark. – July, 14–17. – 2002. – Р. 216.
17. I. Dudar, N.Kolesnyc, M. Velichko, L. Vinnicova. The result of pulse dose cyclophosphamid and ace-inhibitor of focal segmental glomerulosclerosis (FSGS/G) of patients with glomerulonephrifis // XXXIX Congress of the ERA-EDTA, Copenhagen. – Denmark. – July, 14–17. – 2004. – Р. 216.
18. Дудар І.О., Пиріг Л.А. Лікування хворих на гломерулонефрит з нефротичним синдромом циклофосфамідом в ударних дозах // Український хіміотерапевтичний журнал – 2002. – №2. – С.49–53.
19. Gekle D., Daigeler C. Iphosphamidi in treatment Nephrotic syndrome at children // Klin. Padiatr. – 1977 – V. 5, N 189. – P. 370–375.
20. Ponticelli C., Rizzoni G., Edefonti A. et al. A randomized trial of cyclosporini in steroid-resistant idiopathic nepyrotic syndrome // Kidney Int. – 1993. – N 43. – P. 1377–1384.
21. Claudio Ponticelli., Patrizia Passerini.(1994).Treatment of the nephrotic syndrome associated with primary glomerulonephritis // Kidney int. – 2004. – N 46. – P. 595–604.
22. Zietse R., Wenting G.H. Kramer P et al. Effects of cyclosporini A on glomerular barrier function in the nephrotic syndrome // Clin. Sci. – 1992. – N 82. – P. 641–650.
23. Maria Peter, Manuela Castilla, Ana Maria Torres et al. Inhibitor of brush border dipeptidase with cilastatin reduces toxic accumulation of cyclosporin -A in kidney proximal tubule epithelial cells // Neph. Dialysis Transpl. – 2004. – V–19. – N 10. – P. 2445–2455.
24. Ambalavanas S., Fauvel JP., Sibley RK et al. Nechanism of the antiproteinuric ephect of cyclosporine in membranous nephropathy // H. Am. Soc. Nephrol. – 1996 – B 7. – P. 290–298.
25. Cattran D.C., Appel G.B., Hebert L.A et al. A randomized trial of cyclosporine in patients with steroid-resistans focal segmental glomerulosclerosis // Kidney Int. – 1999. – N. 56. – P. 2220–2226.
26. Alain Meyrier. Nephrotic focal segmenral glomerulosclerosis in 2004: an update // Neph. Dialysis Transpl. – 2006. – V. – 19. – N 10. – P. 2436–2445.
27. Briggs W.A, Choi M.J., Scheel P.J. Jr. Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease // Am J Kidney Dis. – 1998. – N. 31. – P. 0 213–217.
28. Choi M.J., Eusrace J.A., Gimenez L.F. et al. Mycophenolate mofetil for primary glomerular diseases // Kidney Int. – 2004. – N. 61. – P. 1098–1114.
29. Li L.S., Hu W.X., Chen H.P., Liu Z.H. Comparison of mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide pulse therapy in the induction treatment of severe diffuse proliferative lupus nephritis in Chinese population // J Am Soc Nephrol. – 2000. – N. 11: 89A (Abstract ).
30. Hogg R., Fizgibbons L., Bruick H. Et al. Multicenter trial of mycophenolate mofetil (MMF) in children with steroid dependent or frequent relapsing nephrotic syndrome/ Report of the sourhwest pediatric nephrology studu group // Nephrol Dial Transplant. – 2005. – N18. – Suppl. 4 – P 261.
31. Miller G., Zimmerman R. 3rd, Radhakrishnan J., Appel G. Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy // Am J Kidney Dis. – 2000. – N. 36. – P. 250–256.
32. Mok C.C., Lai K.N. Mycophenolate mofetil in lupus glomerulonephritis // Am J Kidney Dis. – 2004. – N. 40. – P. 447–457.
33. Seggara A., Vila h., Pou L. Et al. Combined therapy of tacrolimus and corticosteroids in cyclocporini-resistant or – dependent idiopatic focal glomerulosclerosis: a preliminary uncontrolled study with prospective follove-up // Nephrol Dial Тransplant. – 2004. – B17. – P. 655–662.
34. Loeffler K., Gowrishakar M., Yiu V. Tacrolimus therapy in pediatric patients with treatment resistans nephrotic syndrome // Pediatric nephrology. – 2006. – N. 19. – P. 281–287.