Сахарный диабет 2-го типа является прогрессирующим метаболическим заболеванием, при котором состояние углеводного обмена имеет тенденцию к ухудшению с течением времени (вследствие так называемого феномена глюкозной интоксикации и истощения инсулярного аппарата поджелудочной железы, апоптоза клеток, вырабатывающих инсулин), что обусловливает необходимость интенсификации проводимой сахароснижающей терапии в целях сохранения компенсации заболевания.

Учитывая патогенез формирования сахарного диабета 2-го типа, в лечении пациентов применяют лекарственные средства, механизм действия которых направлен как на улучшение выработки инсулина β-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы (производные сульфонилмочевины, меглитинида), так и на коррекцию инсулинорезистентности, улучшение биологического действия инсулина на ткани-мишени (бигуаниды, тиазолидиндионы). При прогрессировании заболевания и развитии стойкой, не поддающейся купированию пероральными сахароснижающими препаратами, гипергликемии, возникает необходимость в назначении инсулина — самостоятельно или в комбинации с таблетированными препаратами.

Тиазолидиндионы (или чаще упрощенно называемые глитазонами) представляют собой один из новых классов сахароснижающих лекарственных средств, разработанный в 1997 г. Основной точкой приложения фармакологического действия этих препаратов является снижение инсулинорезистентности. Данные средства представляют собой агонисты ядерных PPAR-γ-рецепторов (peroxisome proliferator-activated receptors-γ — γ-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом). Основной эффект препаратов этого класса заключается в снижении инсулинорезистентности периферических тканей и усилении инсулинозависимого захвата глюкозы клетками. Влияние глитазонов на инсулинорезистентность на уровне печени также отмечено, но в меньшей степени по сравнению с влиянием на мышечную и жировую ткань. По своему механизму действия тиазолидиндионы отличаются от фармакологического воздействия метформина, поскольку последний оказывает влияние на инсулинорезистетность преимущественно в печени. Глитазоны не влияют на секрецию инсулина β-клетками островков Лангерганса. Благодаря уменьшению инсулинорезистентности и соответствующему усилению утилизации глюкозы тканями и достигается снижение показателей гликемии.

В настоящее время в клинической практике применяются два препарата, относящиеся к группе тиазолидиндионов, — розиглитазон и пиоглитазон. Первый препарат этой группы — троглитазон — был запрещен к применению несколько лет назад в связи с развитием тяжелых случаев поражения печени на фоне его приема.

При назначении глитазонов достигается снижение показателей гликозилированного гемоглобина в среднем на 0,5–1,5%, что соответствует уменьшению средней гликемии на 1–3 ммоль/л. В настоящее время эти препараты рекомендуются к использованию для снижения показателей гликемии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в режиме комбинированной сахароснижающей терапии в сочетании с метформином, производными сульфонилмочевины как с каждым из этих препаратов в отдельности, так и на фоне комбинированного их назначения.

Вместе с тем на этот класс препаратов возлагались и в определенной степени возлагаются в настоящее время большие надежды в отношении того, что эти лекарственные препараты могут быть эффективными не только в качестве сахароснижающих средств, но и для лечения лиц с проявлениями метаболического синдрома, профилактики сахарного диабета 2-го типа, предупреждения развития сердечно-сосудистых заболеваний как у лиц с сахарным диабетом, так и в общей популяции. Эти предположения основывались на признании важной роли инсулинорезистентности не только как ключевого патогенетического фактора развития сахарного диабета 2-го типа, но и как важнейшего механизма в формировании всех проявлений метаболического синдрома и фактора риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Действительно, в ряде экспериментальных и клинических исследований было показано, что назначение глитазонов приводило к коррекции целого ряда проявлений метаболического синдрома — улучшению показателей липидного обмена, некоторому снижению артериального давления, снижению содержания ряда факторов, играющих роль в развитии атеросклеротического поражения сосудов, таких, как С-реактивный протеин, ингибитор тканевого активатора плазминогена, то есть уменьшению выраженности генерализованного неспецифического воспаления и снижению протромботического потенциала крови, а также определенной коррекции эндотелиальной дисфункции [2–4]. Эти данные послужили основанием для проведения широкомасштабных проспективных интервенционных исследований, целью которых явилось изучение эффективности глитазонов как средств, снижающих риск заболеваемости сахарным диабетом 2-го типа и частоту развития сердечно-сосудистых осложнений заболевания.

В последние годы были завершены и представлены результаты нескольких крупных исследований по определению эффективности препаратов, относящихся к группе тиазолидиндионов.

В исследованиях DPP и DREAM изучали профилактическую эффективность троглитазона и розиглитазона соответственно у людей с исходным нарушением толерантности к углеводам, то есть предиабетом. Установлено, что прием троглитазона в течение 2,5 лет приводил к снижению риска развития сахарного диабета 2-го типа на 56%. В исследование DREAM было включено 2635 человек, получавших розиглитазон, и 2634, получавших плацебо. Срок наблюдения составил 3 года. В результате исследования обнаружено, что назначение розиглитазона в дозе 8 мг в сутки приводило к снижению риска развития новых случаев сахарного диабета на 60% по сравнению с показателем в группе получавших плацебо. Вместе с тем, как нам представляется, в настоящее время нет ответа на принципиально важный вопрос: оказывало ли назначение розиглитазона действительно профилактический эффект в отношении снижения риска развития явного сахарного диабета 2-го типа или назначение указанного сахароснижающего препарата представляло собой раннее начало активной терапии, направленной на снижение глюкозы в крови? Ответ на этот вопрос во многом должен быть получен после опубликования результатов наблюдения группы лиц, получавших розиглитазон в исследовании DREAM, после окончания приема препарата. В случае, если имеет место непрофилактическое, а раннее терапевтическое воздействие данного препарата, требуется проведение дальнейших исследований с обязательной оценкой риска развития осложнений сахарного диабета для ответа на вопрос о целесообразности назначения сахароснижающей терапии лицам с нарушением толерантности к глюкозе, но без явного сахарного диабета 2-го типа.

Несомненный интерес представляют результаты крупнейшего исследования PROACTIVE, включавшего 5238 пациентов с сахарным диабетом и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациенты были разделены на две группы — получавших пиоглитазон (2605 человек) или плацебо (2633 больных) дополнительно к базовой сахароснижающей терапии. Несмотря на то, что частота достижения первичной конечной точки, включавшей все сердечно-сосудистые заболевания, снижалась на 10% под влиянием назначения пиоглитазона, данные различия не достигали уровня статистической значимости. Вместе с тем при проведении дальнейшего анализа результатов этого исследования было установлено, что назначение пиоглитазона приводило к достоверному снижению риска инфаркта миокарда, инсульта или смерти на 16% [6]. Обнаружено также, что на фоне лечения пиоглитазоном достоверно снижались показатели гликемии и существенно реже возникала необходимость в назначении инсулинотерапии для достижения компенсации сахарного диабета. В группе получавших пиоглитазон величина систолического артериального давления снижалась на 3 мм рт. ст. и диастолического — на 2 мм рт. ст., в то время как у получавших плацебо отмечено только некоторое снижение диастолического артериального давления — на 1 мм рт. ст. Важно также отметить положительное влияние пиоглитазона на показатели липидного обмена: в группе получавших пиоглитазон регистрировалось повышение содержания липопротеидов высокой плотности — на 8,9%, уменьшение соотношения липопротеидов низкой к липопротеидам высокой плотности — на 5,3%, снижение уровня триглицеридов в крови — на 13,2%.

Дополнительное подтверждение определенного антиатеросклеротического действия пиоглитазона было получено и в исследовании CHICAGO, в которое было включено 462 пациента с сахарным диабетом 2-го типа, которых наблюдали в течение 72 нед. Оценивали влияние сахароснижающей терапии на толщину внутренней и средней оболочки сонной артерии, представляющей собой, как известно, маркер генерализованного атеросклеротического процесса. Обнаружено, что у получавших пиоглитазон величина изучаемого ультразвукового параметра была достоверно ниже, чем у принимавших сравниваемый сахароснижающий препарат, относящийся к производным сульфонилмочевины, — глимепирид [7].

Назначение препаратов тиазолидиндионов сопровождается развитием ряда побочных эффектов, наиболее частым из которых является увеличение массы тела. Однако установлено, что при этом происходит определенное благоприятное перераспределение жировой ткани в пользу подкожной за счет уменьшения количества висцерального жира, именно который и сопряжен с инсулинорезистентностью. То есть, несмотря на увеличение массы тела под влиянием данного лечения, выраженность инсулинорезистентности при этом уменьшается.

Другим важным побочным эффектом является задержка жидкости и вызываемое вследствие этого развитие сердечной недостаточности. Действительно, во всех исследованиях, в которых изучали эти препараты, было отмечено возрастание риска сердечной недостаточности. Так, в исследовании PROACTIVE частота сердечной недостаточности в целом составила 10,8 и 7,5%, сердечной недостаточности, требовавшей госпитализации, — 5,7 и 4,1% в группах получавших пиоглитазон и плацебо соответственно. Однако риск смерти в результате сердечной недостаточности не различался достоверно между пациентами двух групп: 0,96 и 0,84% — в группах получавших пиоглитазон и плацебо соответственно. Таким образом, при назначении глитазонов следует учитывать риск возможного развития сердечной недостаточности, что, однако, не является абсолютным препятствием к выбору данного метода лечения.

Еще одним побочным эффектом, отмеченным при назначении розиглитазона, является повышение риска переломов костей у женщин, что, возможно, обусловлено снижением функциональных возможностей остеобластов и соответствующим уменьшением минеральной плотности костей под влиянием тиазолидиндионов [8].

В течение последнего года предметом интенсивного обсуждения как врачей, так и представителей регуляторных органов явились недавно опубликованные данные о повышении риска развития инфаркта миокарда у пациентов, получавших розиглитазон. Эта дискуссия началась после представления данных метаанализа нескольких исследований, в которых изучали влияние розиглитазона. Обнаружено, что в группе получавших розиглитазон риск развития инфаркта миокарда был достоверно выше — на 43% по сравнению с показателем у лиц, не получавших данный препарат [9]. Однако эти данные подверглись критике другими исследователями. Так, в анализе результатов проводящегося сейчас исследования RECORD не было найдено различий в показателях сердечно-сосудистой заболеваемости между больными, получающими розиглитазон или другие сахароснижающие препараты [10].

Представляется возможным, что отмеченный негативный эффект розиглитазона на риск развития инфаркта миокарда не является классовым для препаратов этой группы и не свойствен другому препарату этой группы — пиоглитазону. Подтверждением данного предположения являются недавно представленные результаты дополнительного анализа исследования PROACTIVE. Так, было показано, что у больных сахарным диабетом 2-го типа, ранее перенесших инфаркт миокарда (то есть пациентов наиболее высокого риска), назначение пиоглитазона (у 2445 больных) приводило к статистически достоверному снижению частоты развития повторных инфарктов миокарда на 28% по сравнению с показателем в группе получавших плацебо (1215 человек). Также пиоглитазон снижал риск развития острого коронарного синдрома на 37%. Подсчитано, что риск развития острого инфаркта миокарда в течение 3 лет наблюдения составил 5,3% в группе получавших пиоглитазон и 7,2% у пациентов сравниваемой группы [11].

Благоприятный эффект пиоглитазона на риск развития сердечно-сосудистых заболеваний подтверждается также и данными нескольких метаанализов, представленных в течение последних нескольких месяцев этого года. В метаанализе 19 исследований, включавших 16 390 пациентов с длительностью лечения от 4 мес до 3,5 лет, было обнаружено снижение на 18% риска инфаркта миокарда, инсульта и смерти [12]. В другом метаанализе, представленном на ежегодном конгрессе Американской ассоциации сердца в ноябре 2007 г., включавшем пять исследований, 9965 пациентов с длительностью исследований от 6 до 34,5 мес, было выявлено статистически достоверное снижение риска развития инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии — на 17%, инсульта и инфаркта миокарда — на 17% под влиянием назначения пиоглитазона, при этом показатель смертности достоверно не различался [13].

Возможность различного влияния пиоглитазона и розиглитазона на сердечно-сосудистые «жесткие конечные точки» подтверждается и данными ретроспективного анализа частоты госпитализаций по поводу острого инфаркта миокарда в группе лиц, получавших пиоглитазон (14 807 пациента), и леченных с помощью розиглитазона (15 104 больных). Показано уменьшение числа госпитализаций на 22% у получавших пиоглитазон по сравнению с соответствующим показателем у принимавших розиглитазон [14].

Одним из возможных объяснений принципиально различного влияния этих препаратов класса тиазолидиндионов является их разнонаправленное влияние на показатели липидного обмена. Так, обнаружено, что в то время как прием пиоглитазона приводил к снижению содержания триглицеридов, розиглитазон, напротив, способствовал возрастанию уровня триглицеридов в крови. Также на фоне лечения пиоглитазоном было в большей степени выражено возрастание уровня липопротеидов высокой плотности и в меньшей степени — увеличение липопротеидов низкой плотности по сравнению с аналогичными показателями у лиц, получавших розиглитазон. Прием пиоглитазона приводил к увеличению размера частиц липопротеидов низкой плотности [15].

Таким образом, принимая во внимание данные исследований последних лет, можно сделать вывод, что тиазолидиндионы (глитазоны) целесообразно активно применять в комплексной комбинированной сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа в сочетании с производными сульфонилмочевины и бигуанидами, инсулином, в то время как возможность и эффективность их использования для профилактики сахарного диабета 2-го типа и предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний требует дальнейшего изучения.

Литература

1. Kahn B.B. Type 2 diabetes: when insulin secretion fails to compensate for insulin resistance. Cell. 1998, 92, 593–596.
2. Berger J., Moller D.E., The mechanisms of action of PPARs, Annu Rev Med. 2002;53:409-435.
3. Scherbaum W. and Goke B. Metabolic efficacy and safety of once daily pioglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: a double-blind, placebo-controlled study. Horm. Metab. Res. 2002, 34, 589–595.
4. Chao-Hung Wang et al. C-Reactive Protein Upregulates Angiotensin Type 1 Receptors in Vascular Smooth Muscle, Circulation, published online Mar. 17, 2003.
5. Intrnational Diabetes Federation, Diabetes atlas, 2007.
6. Dormandy J.A., Charbonnel B., Eckland D.J. et al. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive Study (PROspective pioglitAzone Clinical Trial In macroVascular Events): A randomised controlled trial. Lancet 2005; 366: 1279–89.
7. Mazzone T. et al. Effect of Pioglitazone Compared With Glimepiride on Carotid Intima-Media Thickness in Type 2 Diabetes, JAMA 2006, Vol. 296.
8. Grey A., Bolland M., Gamble G. et al. The peroxisome proliferator- activated receptor-gamma agonist rosiglitazone decreases bone formation and bone mineral density in healthy postmenopausal women: a randomized, controlled trial. J Clin Endocrinol Metab. 2007; 92(4): 1305–1310.
9. Nissen S.E., Wolski K. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med, 2007; 356: 2457-–2471.
10. Home P.D. et al. Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes – An Interim Analysis, NEJM 2007, Vol. 357: 28–38.
11. Erdmann E., Dormandy J.A., Charbonnel B. et al. The effect of pioglitazone on recurrent myocardial infarction in 2,445 patients with type 2 diabetes and previous myocardial infarction: results from the PROactive (PROactive 05) Study. [Journal Article, Multicenter Study, Randomized Controlled Trial, Research Support, Non-U.S. Gov't]
    J Am Coll Cardiol 2007 May 1; 49(17): 1772–80.
12. Lincoff A.M. et al. Pioglitazone and Risk of Cardiovascular Events in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus: A Meta-analysis of Randomized Trials, JAMA 2007; 298: 1180–1188.
13. Nagajothi N. et al. «Pioglitazone and cardiovascular outcomes» AHA meeting 2007; Abstract 3732.
14. Gerrits C.M. et al. A comparison of pioglitazone and rosiglitazone for hospitalization for acute myocardial infarction in type 2 diabetes. Pharmacoepidemiology and drug safety. 2007. Available online at www.interscience.wiley.com.
15. Goldberg R.B., Kendall D.M., Deeg M.A. et al. A Comparison of Lipid and Glycemic Effects of Pioglitazone and Rosiglitazone in Patients With Type 2 Diabetes and Dyslipidemia. Diabetes Care 2005; 28(7): 1547–54.