Відповідно до походження макроліди поділяють на препарати природного походження (еритроміцин, спіраміцин, джозаміцин, мідекаміцин), напівсинтетичні (кларитроміцин, рокситроміцин, азитроміцин, мідекаміцину ацетат, телитроміцин) та проліки. Останні є ефірами, солями та солями ефірів природних макролідів, що характеризуються покращеним смаком, більшою кислотостійкістю та кращою біодоступністю при прийомі всередину в порівнянні з вихідними антибіотиками, які випускаються у вигляді основ.

Механізм дії (фармакодинаміка) макролідів

Макроліди належать до антибіотиків, механізм дії яких пов’язаний з порушенням синтезу білка. Мішенню для макролідів є 50S-субодиниця рибосоми бактеріальної клітини, зокрема її пептидил-трансферазний центр. Макроліди здатні зворотно з’єднуватися з пептидил-трансферазним центром, блокуючи процеси переносу і під’єднання амінокислот до пептидного ланцюга, який будується. Існують відмінності між 14-членними та 16-членними макролідами щодо особливостей пригнічення синтезу білка бактеріальною клітиною. Так, 14-членні препарати блокують лише ІІ та ІІІ домени пептидил-трансферазного центру, а 16-членні антибіотики здатні впливати на І, ІІ та ІІІ домени цього активного центру, що підвищує їхню ефективність.

Фактично тотожний механізм дії описаний ще для лінкозамінів, стрептограмінів, які хоча й мають структурні відмінності, але діють на однакову мішень, що дало підстави говорити про існування так званої MLS-групи антибіотиків.

У більшості випадків механізм дії макролідів є бактеріостатичним. Натомість за підвищення концентрації їхня дія по відношенню до деяких збудників може бути бактерицидною. Зокрема, бактерицидна дія спостерігається по відношенню до S. pyogenes, S. pneumoniae, N. meningitidis, C. diphtheriae, B. pertussis.

По відношенню до грампозитивних коків макроліди виявляють постантибіотичний ефект, який підвищує ефективність використання цих препаратів.

Активність макролідів залежить від рН середовища. В умовах низького рН (кисле середовище) відбуваються іонізація препаратів та їхній перехід у неактивні форми. Оптимальним рН для макролідів є >7,5. На активність макролідів впливають вміст СО2 у середовищі, концентрації катіонів Са та Mg, що може призводити до хибної інтерпретації результатів визначення чутливості збудників до цих антибіотиків in vitro. Також слід враховувати значення інших чинників, які можуть вплинути на результати мікробіологічного дослідження: склад, товщину, рівномірність поживного середовища, його рН, щільність мікробного інокуляту, умови інкубації, вміст антибіотика в диску, швидкість його дифузії в агар тощо.

Фармакокінетика

Макроліди, за винятком еритроміцину основи, добре всмоктуються в кров після перорального прийому. Одночасне вживання їжі не впливає на біодоступність кларитроміцину, мідекаміцину ацетату, джозаміцину та телітроміцину. Біодоступність мідекаміцину дещо знижується, а абсорбція еритроміцину основи та спіраміцину знижується суттєво.

Оптимальний фармакокінетичний профіль для препаратів цієї групи є різним, оскільки для азитроміцину, телітроміцину і, меншою мірою, для кларитроміцину він залежить від максимальної концентрації, що створюється у вогнищі інфекції. Для інших макролідів найсприятливішою є ситуація, коли концентрації препарату максимально тривалий час перевищують мінімальну пригнічувальну концентрацію.

Макроліди добре проникають у різні тканини організму, розвиток запалення підвищує проникність тканин для макролідів. Максимальні концентрації створюються в легенях, бронхіальному секреті, слині, мигдаликах, рідині середнього вуха, синусах, слизовій оболонці травного тракту, передміхуровой залозі, кон’юнктиві, шкірі, жовчі, уретрі, матці та її придатках, плаценті. Препарати проникають крізь плаценту, також вони потрапляють у грудне молоко, погано проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр.

Найбільш високі сироваткові концентрації спостерігаються у разі використання рокситроміцину, найнижчі — азитроміцину. Макроліди по-різному зв’язуються з білками плазми крові, найбільш активно з ними зв’язується рокситроміцин (більш ніж на 90%), найменш активне зв’язування притаманне спіраміцину (менше 20%).

Особливістю макролідів є те, що вони добре проникають у клітину, створюючи високі концентрації, що важливо для лікування захворювань, спричинених внутрішньоклітинними патогенами.

Окрім рокситроміцину, їхні концентрації у фагоцитуючих клітинах (макрофагах, моноцитах, поліморфноядерних нейтрофільних гранулоцитах) в десятки, а для азитроміцину в сотні разів перевищують сироваткові, тобто має місце кумуляція. Це дозволяє ефективно знищувати патогени за їхньої внутрішньоклітинної локалізації. З фагоцитуючими клітинами макроліди транспортуються у вогнище запалення, де відбувається виділення активної речовини. Це призводить до того, що у вогнищі, де перебуває збудник (вогнищі запалення), створюються високі концентрації препарату, що дає можливість реалізувати його бактерицидні властивості.

Метаболізм макролідів відбувається в печінці за участі системи цитохрому Р450, яка є важливою для метаболізму токсичних метаболітів. Найбільшу спорідненість до цитохрому Р450 мають еритроміцин та олеандоміцин. Кларитроміцин, мідекаміцин, джозаміцин, рокситроміцин мають слабку здатність до взаємодії, а азитроміцин, спіраміцин та диритроміцин взагалі не впливають на цитохром Р450.

У ході метаболізму макролідів (зокрема, кларитроміцину, спіраміцину, міокаміцину) в організмі людини утворюються речовини, які мають власну антибактеріальну активність. Так, один з метаболітів кларитроміцину 14-гідроксикларитроміцин характеризується більшою антигемофільною активністю та часом напіввиведення, ніж сам кларитроміцин. Активність цих метаболітів не можна визначити під час дослідження чутливості мікроорганізмів до антибіотиків in vitro, що необхідно враховувати, оцінюючи ці результати.

Переважний шлях екскреції макролідів — з жовчю, при цьому відбувається ентерогепатична рециркуляція. У хворих з цирозом печінки можливе збільшення часу напіввиведення для еритроміцину та джозаміцину. Ренальна екскреція є незначною і складає 5–10% від прийнятої дози препарату.

Відповідно у разі використання макролідів, за винятком рокситроміцину та кларитроміцину, у хворих з порушеною нирковою екскрецією немає необхідності в корекції дози. Наявність ентерогепатичної рециркуляції макролідів призводить до більш повільного їх виведення з організму, підтриманню більш високих сироваткових концентрацій препаратів.

Спектр активності

Макроліди є активними по відношенню до C. diphtheriae, S. agalactiae, MSSA1, чутливих до пеніциліну штамів S. pneumoniae, S. pyogenes, S. viridans, B. burgdorferi, C. jejuni, G. vaginalis, H. ducreyi, H. pylori, N. gonorrhoeae, T. gondii, T. pallidum, M. catarrhalis, B. pertussis, представників роду Legionella. Також вони активні по відношенню до хламідій, мікоплазм, уреаплазм (C. pneumoniae, C. trachomatis, M. pneumoniae, U. urealiticum), збудників, проти яких більшість інших антибіотиків є неефективною. Важливою ознакою, притаманною кларитроміцину, азитроміцину, рокситроміцину та азитроміцину, є активність по відношенню до так званих атипових мікобактерій (M. avium, M. chelonae, M. intracellulare, M. leprae). Азитроміцин здатен впливати на представників родини Enterobacteriaceae (Salmonella spp., Shigella spp., E. coli), що знайшло своє використання у лікуванні кишкових інфекцій.

Такі збудники, як E. faecalis, B. anthracis, C. perfringens, H. influenzae, Peptostreptococcus, Bacteroides spp., є слабкочутливими до макролідів. Чутливість пеніцилінрезистентних штамів S. pneumoniae є варіабельною. Стійкими до макролідів є MRSA2, E. faecium, P. aeruginosa, M. tuberculosis.

Особливості формування резистентності до макролідів

Широке використання в амбулаторній практиці та бактеріостатичний механізм дії обумовили широке формування резистентності представників патогенної мікрофлори до антибіотиків групи макролідів. Існують три механізми набуття бактеріями стійкості до впливу макролідів. Два з них мають найбільше клінічне значення — модифікація мішені (за рахунок дії ферменту метилази) та активне виведення (еффлюкс) препаратів (за рахунок молекулярних насосів).

Незважаючи на існування різних мінімальних інгібуючих концентрацій для різних макролідів, у разі формування резистентності вона одночасно стосується усіх макролідів.

Серед цих механізмів уникання дії макролідів більш ефективним є метилювання пептидил-трансферазного центру, яке призводить до неможливості реалізації антибактеріального ефекту усіма макролідами, лінкозамінами, стрептогамінами. Відомо близько 20 erm-генів (erm — erythromycin ribosome methylation), які відповідають за синтез ферменту метилази. Вони можуть мати як хромосомну, так і позахромосомну (плазмідну) локалізацію. Набуття резистентності за рахунок дії метилази характерне для S. aureus, M. pneumoniae, S. pneumoniae, S. pyogenes, представників родів Enterobacter та Bacteroides.

Активне виведення (еффлюкс) описано для S. pneumoniae, S. pyogenes, S. epidermidis, S. aureus, представників роду Enterococcus. Воно пов’язано з діяльністю mef-гена (mef — macrolide efflux). Внаслідок активного виведення спостерігається зниження активності 14- та 15-членних макролідів, підвищенням концентрації антибіотиків in vitro вдається долати цей різновид резистентності. У той же час активність 16-членних макролідів залишається збереженою, що має клінічне значення. Також незміненою по відношенню до цих збудників є активність кетолідів, лінкозамінів, стрептограмінів.

Резистентність збудників, пов’язана із ферментативною інактивацією макролідів, зустрічається дуже рідко.

Побічні реакції

Загалом макроліди є одними з найбільш безпечних антибактеріальних препаратів. Побічні реакції у разі їхнього застосування зустрічаються рідко.

З боку травного тракту можуть спостерігатися біль у животі, нудота, блювання, діарея, пов’язані не з порушеннями у складі кишкової мікрофлори (як це може на перший погляд здаватися), а з прокінетичними властивостями макролідів. Найчастіше розлади з боку травного тракту зумовлює еритроміцин, рідше всього — спіраміцин та джозаміцин.

З боку печінки можуть спостерігатися транзиторне підвищення рівня трансаміназ, розвиток холестазу, які частіше зустрічаються за використання еритроміцину та кларитроміцину. Найрідше серед макролідів їх спричиняє спіраміцин.

Ознаки подразнення центральної нервової системи можуть дуже рідко спостерігатися у разі внутрішньовенного введення еритроміцину у високих дозах та кларитроміцину.

Також можливе подовження інтервалу Q–T на електрокардіограмі.

Швидка інфузія концентрованих розчинів макролідів може призводити до появи місцевих реакцій у вигляді флебітів і тромбофлебітів.

Алергійні реакції за використання макролідів зустрічаються вкрай рідко.

Таким чином, найбезпечнішими серед макролідів є спіраміцин та джозаміцин, що обумовлює можливість їхнього використання в період вагітності.

Існують дані про небажаний вплив кларитроміцину на плід. Інформація щодо безпеки рокситроміцину та мідекаміцину для плода відсутня, тому, враховуючи наявність альтернативних препаратів, їх не слід використовувати у вагітних.

Більшість макролідів проникає в грудне молоко, існують дані про безпеку еритроміцину для новонародженого. Безпека кларитроміцину у дітей до 6 міс не встановлена. У дітей період напіввиведення рокситроміцину може подовжуватися.

За наявності у хворого вираженої ниркової недостатності, зниження кліренсу креатиніну менше 30 мл/хв збільшується час напіввиведення кларитроміцину та рокситроміцину.

Лікарські взаємодії

Макроліди внаслідок пригнічення системи цитохрому системи Р450 здатні підвищувати концентрацію в крові карбамазепіну, вальпроєвої кислоти, дизопіраміду, циклоспорину, непрямих антикоагулянтів, препаратів ріжків.

Враховуючи можливий вплив на серцевий ритм (подовження інтервалу Q–T), не рекомендується призначати макроліди, за винятком спіраміцину, разом з такими антигістамінними препаратами, як терфенадин, астемізол, цизаприд, з огляду на можливість розвитку фатальної аритмії.

Макроліди можуть підвищувати біодоступність дигоксину в разі перорального прийому. Антациди, навпаки, зменшують всмоктування макролідів, особливо азитроміцину, в травному тракті. Рифампіцин посилює метаболізм макролідів у печінці, знижуючи їхній вміст у крові.

Під час проведення комбінованої антибактеріальної терапії макроліди не слід поєднувати з лінкозамінами та стрептограмінами, враховуючи, що вони впливають на одну й ту саму мішень у бактеріальній клітині, й за одночасного використання між ними відбувається конкуренція.

Неантибіотичні ефекти макролідів

Встановлено, що макролідні антибіотики, окрім здатності активно впливати на патогенні бактерії, мають ще протизапальні, імуномодулювальні та прокінетичні властивості. Протизапальна активність макролідів має важливе значення для цих препаратів. Зокрема, для лікування інфекцій дихальних шляхів у хворих з бронхіальною астмою доцільно використовувати саме ці препарати. Накопичення макролідів у фагоцитах не лише посилює їхній вплив на внутрішньоклітинне руйнування патогенів, також ці препарати здатні посилювати хемотаксис, активність фагоцитозу, тобто справляють імуностимулювальну дію. Вони також мають антиоксидантні властивості, здатні пригнічувати оксидантний спалах у нейтрофільних гранулоцитах, посилюють продукцію глюкокортикоїдів наднирковими залозами, що відповідає імуносупресивним ефектам. Структурно до макролідів належить такролімус, препарат групи імуносупресантів, однак він не має антибіотичних властивостей. Здатність макролідів посилювати перистальтику травного тракту — прокінетичний ефект — може бути причиною такого небажаного явища, як діарея. У той же час існують спроби використовувати макроліди для лікування хворих з парезом кишечнику.

Сфера застосування макролідів

Сферою застосування макролідів є захворювання, за яких повною мірою можуть реалізуватися фармакологічні властивості антибіотиків цієї групи. Так, респіраторні інфекції, інфекції урогенітального тракту, окрім типових збудників, можуть спричиняти атипові мікроорганізми, не чутливі до багатьох інших антибіотиків. Враховуючи, що при використанні макролідів дуже рідко спостерігаються алергійні реакції, сферою їхнього застосування є лікування хворих з алергією до пеніцилінів та цефалоспоринів.

Такі інфекції, як дифтерія і кашлюк, а також інфекції шкіри та м’яких тканин є типовими показаннями до призначення макролідів.

Важливою сферою застосування макролідів є наявність активності у відношенні H. pylori і відповідне використання у лікуванні хворих з пептичною виразкою.

Висока біодоступність під час перорального прийому, ефективність у відношенні найчастіших збудників позагоспітальних інфекцій, зокрема респіраторного тракту, обумовлюють високу частоту використання макролідів в амбулаторній практиці.

Здатність впливати на T. gondii, доведена безпека за використання в період вагітності роблять спіраміцин препаратом вибору для лікування внутрішньоутробної токсоплазмозної інфекції.

Збільшення кількості хворих з тяжкими комбінованими імунодефіцитами за рахунок поширення ВІЛ-інфікованого прошарку населення і відповідно зростання частоти захворювань, спричинених атиповими мікобактеріями, збільшує увагу до макролідів як препаратів, здатних впливати на цих збудників.

Близьким до макролідів є новий клас антибіотиків — кетоліди, які є результатом подальшої еволюції 14-членних макролідів, в яких до 3-го атому вуглецю приєднана кетогрупа. На сьогодні єдиним представником кетолідів, що дозволений для клінічного використання, є телітроміцин. Особливістю антимікробного спектра телітроміцину є вплив на пневмокок, інші грампозитивні аеробні коки, стійкі до дії еритроміцину та інших препаратів цієї групи; за впливом на грамнегативні збудники він має активність, подібну до макролідів.

Отже, макроліди є антибіотиками, які з’явилися вчора, їхнє використання активно триває і сьогодні. Від нас, лікарів, залежить, чи будемо ми мати змогу користуватися ними завтра.

Література

1. Инфекционные болезни у детей / Под ред. Д. Марри: Пер. с англ. – М.: Практика, 2006. – 928 с.
2. Ласиця О.Л., Ласиця Т.С., Усова О.І. Сучасна антибіотикотерапія захворювань дитячого віку: Навч.-метод. посібник для педіатрів і лікарів заг. практики. – К.: Четверта хвиля, 2006. – 104 с.
3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии www.antibiotic.ru / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Білоусова, С.Н. Козлова.
4. Яковлев В.П., Яковлев С.В., Александрова И.А. и др. Рациональная антимикробная фармакотерапия / Под общ. ред. В.П. Яковлева, С.В. Яковлева. – М.:Литтерра, 2003. – 1008 с.
5. Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G. Principles and practice of Pediatric Infectious Diseases Churhill Livingstone, 1997. – 1821 p.
6. Mandell G.L., Bennett J.E., Dolin R. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. – 1995. – V.1. – 1312 p.
7. San Joaquin V.H., Stull T.L. Antibacterial agents in pediatrics // Infectious Disease Clinics of North America. – 2000. – V. 14, № 2. – P. 26–31.