В силу коммерческой привлекательности исследования, направленные на изучение и доказательство эффективности препаратов, ведутся очень активно. В то же время, по мнению некоторых авторов, меньше внимания уделяется вопросам безопасности ЛС [2], несмотря на то, что активность регуляторных органов как в отношении требований к регистрации препаратов, так и пострегистрационного мониторинга неблагоприятных реакций в последние годы заметно возросла [7].

Уникальные особенности антиинфекционных препаратов

Все антиинфекционные препараты, несмотря на различия в химической структуре и механизме действия, объединяет ряд уникальных качеств.

Во-первых, в отличие от большинства других ЛС, мишень (рецептор) антиинфекционных препаратов находится не в тканях человека, а в клетке микроорганизма (МО) или паразита. Основные механизмы действия антиинфекционных препаратов связаны с влиянием на целость и синтез оболочки МО, изменение ее проницаемости, блокаду синтеза белка и нуклеиновых кислот. Широкий спектр воздействия фторхинолонов связывают с влиянием на фермент ДНК-гиразу (топоизомеразу-І), а также на топоизомеразу-IV. Ряд антиинфекционных препаратов группы антисептиков нарушают также окислительно-восстановительные процессы микробной клетки и вызывают денатурацию белка МО.

Во-вторых, активность антиинфекционных препаратов не является постоянной, а снижается со временем, что обусловлено формированием лекарственной устойчивости (резистентности). Резистентность — неизбежное биологическое явление, предотвратить которое практически невозможно. Большое значение в механизме развития резистентности имеют хромосомные мутации. Если в первые годы применения пенициллина все штаммы S. aureus были к нему чувствительны, то уже спустя 10 лет более 70% штаммов S. aureus, выделенных от больных, были резистентны к этому антибиотику и большинство из них продуцировали β-лактамазы [2].

К многочисленным факторам, влияющим на развитие устойчивости к антиинфекционным препаратам, относятся состояние больного, вид МО, а также сам препарат, путь и режим его введения в организм.

Возможный механизм передачи резистентности, не связанный с размножением бактерий, — это трансмиссивные плазмиды («самотрансмиссивные плазмиды») — кольцевой репликон с генами резистентности и генами, необходимыми для переноса ДНК путем конъюгации. Однако относительно недавно были описаны несущие гены резистентности — конъюгативные транспозоны — сегменты ДНК, в норме интегрированные в бактериальный геном, из которого перед транспортом в реципиент вырезают и формируют существующий временно и нереплицирующийся кольцевой интермедиат. Последний путем конъюгации в реципиент интегрирует ген в геном реципиента. Таким образом, транспорт генов при конъюгации осуществляется не только плазмидами, но и значительно меньшими по размеру переносчиками, что в целом способствует распространению антибиотикорезистентности. Установлено, что конъюгативные траспозоны свойственны многим грамотрицательным бактериям, в частности кишечной группы. Предполагается, что конъюгативные траспозоны распространены не меньше, чем плазмиды, и столь же разнообразны.

В-третьих, резистентные возбудители представляют опасность не только для пациента, у которого они были выделены, но и для многих других людей, даже разделенных временем и пространством. Поэтому борьба с лекарственной устойчивостью в настоящее время приобрела глобальные масштабы. Для повышения чувствительности штаммов МО к антибиотикам и другим химиотерапевтическим препаратам выделены механизмы воздействия и геномы, на которые следует обращать внимание.

Установлено, что:

• мутации, повышающие чувствительность, происходят с большей частотой, чем мутации, повышающие устойчивость;

• транскрипционные профили чувствительных мутантов можно изменить таким образом, что характер экспрессии будет иметь большее сродство к чувствительным лабораторным штаммам;

• гены, определяющие транскрипционный профиль, имеют более значительные изменения функций, кодируемых на уровне экспрессии и относящихся к степени проницаемости клеточной мембраны и модификации препаратов;

• хотя специфические сайты мутаций не идентифицированы, однако выявлены различные минимальные подавляющие концентрации (МПК), что дает основание выделять мутации, ответственные за повышение чувствительности, хотя они различаются у различных мутантов [33].

Существуют пессимистические предсказания, касающиеся важнейших для сегодняшнего дня групп антимикробных препаратов. Так, частота резистентности к карбапенемам будет возрастать ввиду распространения металлосодержащих β-лактамаз. Ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), применяемые в комбинации с антибиотиками, будут терять значение или вследствие гиперпродукции чувствительных к ним β-лактамаз, или в результате распространения новых, устойчивых β-лактамаз. Прогнозируемое снижение значения фторхинолонов в лечебной практике связывают с распространением в будущем плазмидных генов, кодирующих систему активного выброса из клеточной мембраны этих антимикробных агентов.

Инфекции, обусловленные штаммами с множественной устойчивостью к химиотерапевтическим препаратам, характеризуются высоким уровнем смертности и уменьшением продолжительности жизни по сравнению с показателями при инфекциях, вызванных одним чувствительным штаммом. Существенными факторами риска является наличие сахарного диабета 2-го типа, злокачественные новообразования и сепсис, которые снижают чувствительность штаммов к лекарственной терапии [24].

О классификации антиинфекционных препаратов

Общепризнанной терминологии и классификации антиинфекционных препаратов не существует. Используются различные термины, имеющие одинаковый смысл. Например, противогрибковые, антимикотические или антифунгальные препараты. Другой пример синонимов: антигельминтные и противогельминтные, антипаразитарные и противопаразитарные препараты.

Традиционно антимикробные препараты (АМП) делятся на природные (собственно антибиотики, например, пенициллин), полусинтетические (продукты модификации природных молекул: амоксициллин, цефазолин, хинидин) и синтетические (сульфаниламиды, нитрофураны). В настоящее время такое деление утратило свою актуальность, так как ряд природных АМП получают путем синтеза (например, хлорамфеникол), а некоторые препараты, которые обычно называют антибиотиками (фторхинолоны), de facto являются синтетическими соединениями.

Хорошо известно деление АМП, как и других ЛС, на группы и классы. Такое деление имеет большое значение с точки зрения понимания общности механизмов действия, спектра активности, фармакокинетических особенностей и пр.

Разделение антиинфекционных препаратов на группы по преимущественной активности базируется на классификации возбудителей инфекционных заболеваний человека. В настоящее время выделяют шесть групп возбудителей инфекций: прионы, вирусы, бактерии, грибы, паразитические простейшие, паразитические черви и артроподы. С учетом этого выделяют различные группы химиопрепаратов, причем наиболее широко распространены антибактериальные ЛС и практически нет антиприоновых препаратов. Наиболее простая классификация относит антиинфекционные препараты к антисептикам, дезинфицирующим и химиотерапевтическим средствам. Специалисты медицинских и фармацевтических направлений используют классификацию АТС, которая разделяет антиинфекционные средства для местного и системного применения.

Установившиеся классификации антиинфекционных препаратов следующие:

І. По действию на вид возбудителя [9, 11, 15]:

1. Противомикробные:

1.1. Антибактериальные, неспецифические.

1.2. Противотуберкулезные.

1.3. Противолепрозные.

1.4. Противосифилитические или антиспирохетозные.

2. Противовирусные.

3. Противогрибковые.

4. Противопаразитарные:

4.1. Противоглистные (антигельминтные).

4.2. Противопротозойные.

4.2.1. Противомалярийные.

4.2.2. Противоамебные.

4.2.3. Для лечения лямблиоза.

4.2.4. Для лечения трихомонадоза.

4.2.5. Для лечения пневмоцитоза.

4.2.6. Для лечения лейшманиоза.

4.2.7. Для лечения трипаносомоза.

4.2.8. Для лечения токсоплазмоза.

4.2.9. Для лечения балантидиаза.

5. Противоопухолевые (антибластомные).

ІІ. По групповой принадлежности (по происхождению).

1. Химические соединения биологического происхождения — антибиотики, которые являются продуктами жизнедеятельности грибов, некоторых бактерий и других живых организмов, их синтетические аналоги и их производные.

2. Синтетические соединения.

3. Фитопрепараты с антимикробным действием.

ІІІ. По характеру действия на микробный возбудитель:

1. Бактерицидные (туберкулоцидные, фунгицидные, протистоцидные, вирулоцидные или вироцидные) — разрушают и уничтожают МО.

2. Бактериостатические — прекращают рост и размножение бактерий, действуют недлительно и обратимо, что дает возможность иммунной системе уничтожить МО.

Основные группы антибиотиков [10]:

1. β-Лактамы.

1.1. Пенициллины.

1.2. Цефалоспорины.

1.3. Монобактамы.

1.4. Карбопенемы.

2. Макролиды, азалиды, кетолиды, ангидролиды, стрептограммины, пристиномицины.

3. Линкозамиды.

4. Тетрациклины.

5. Аминогликозиды.

6. Стероидные антибиотики.

7. Фосфонаты.

8. Рифампицины.

Синтетические антимикробные средства:

1. Сульфаниламиды.

2. Бензилпиримидины.

3. Хинолоны (4-оксихинолоны, нафтиридины, 8-оксихинолоны, фторхинолоны).

4. Нитрофураны.

5. Нитроазолы.

6. Хинолины.

7. Оксазолидиноны.

Между препаратами одного поколения и отличающимися порой лишь одним атомом или радикалом могут быть существенные различия. Например, ганцикловир отличается от ацикловира наличием дополнительной гидроксиметильной группы. Благодаря этому ганцикловир стал первым химиопрепаратом, активным в отношении цитомегаловирусной инфекции, его внутриклеточный период полувыведения по сравнению с таковым ацикловира увеличился с 1 ч до 24 ч.

Неверно рассматривать все препараты, входящие в одну группу (класс, поколение), как взаимозаменяемые. Так, среди цефалоспоринов III поколения клинически значимой активностью в отношении синегнойной палочки обладают только цефтазидим и цефоперазон. Поэтому даже при получении данных in vitro о чувствительности Pseudomonas aeruginosa к цефотаксиму или цефтриаксону их не следует применять для лечения синегнойной инфекции, так как результаты клинических испытаний свидетельствуют о высокой частоте неэффективности [28].

Проблема лечения инфекций, обусловленных Pseudomonas и Acinetobacter, с каждым годом становится все более актуальной вследствие роста частоты встречаемости, повышения резистентности МО и соответственно снижения эффективности терапии. В пульмонологии проблема эрадикации данных МО чаще связана с такими нозологиями, как нозокомиальная пневмония и муковисцидоз, реже с хроническими гнойными бронхитами, плевритами и внебольничными пневмониями. Наиболее эффективными могут быть следующие схемы терапии: ципрофлоксацин+амикацин; цефтазидим+амикацин; цефтазидим+ципрофлоксацин+ амикацин.

Кроме того, обязательно следует помнить о необходимости проведения рутинного мониторинга локальной чувствительности и внесения соответствующих коррективов в схемы терапии.

Выбор антибиотиков для лечения госпитальных инфекций, вызванных Acinetobacter spp., также весьма ограничен и включает имипенем, меропенем, амикацин в комбинации с эффективным β-лактамом или ципрофлоксацином. Для лечения инфекций нетяжелого течения может быть эффективен ампициллин/сульбактам, прежде всего за счет самостоятельной активности сульбактама. Однако препаратом выбора в лечении тяжелых и среднетяжелых инфекций является комбинированный антибиотик цефоперазон/сульбактам. Сульбактам в четыре раза повышает активность цефоперазона и расширяет спектр его действия, а МПК устойчивых к цефоперазону штаммов Acinetobacter (>128 г/л) снижается до 12,5 г/л [29]. Его клиническая эффективность доказана в целом ряде многоцентровых исследований. При необходимости могут быть использованы такие комбинации: цефоперазон/сульбактам+амикацин; карбапенем+амикацин.

Препаратами, которые также обладают антиацинетобактерной активностью, являются колистин, полимиксин В, рифампицин, мино- и тигециклин. В лечении инфекций, обусловленных P. aeruginosa и Acinetobacter spp., в последнее время активно рассматривается возможность применения новых фторхинолонов. Наиболее полно в этом отношении изучен левофлоксацин, он уже рекомендован в ряде стандартных схем терапии в разных странах [8].

Цефалоспорины относят к одной из наиболее распространенных групп антиинфекционных препаратов. Несмотря на появление цефалоспоринов IV поколения, широко используют цефалоспорины І, ІІ и особенно ІІІ поколений. Существуют негативные тенденции к росту устойчивости грамотрицательных бактерий к цефалоспоринам, однако роль цефалоспорина ІІІ поколения цефтриаксона остается важной при лечении внебольничной пневмонии, бактериального менингита, гонореи, когда препарат считают средством выбора. При других внебольничных инфекциях цефтриаксон рассматривается как один из альтернативных препаратов [13, 25]. Предполагается, что значение ІІІ поколения цефалоспоринов будет постепенно снижаться ввиду, во-первых, все большего распространения плазмидных β-лактамаз расширенного спектра действия и, во-вторых — депрессии хромосомных β-лактамаз класса С.

Избирательность действия

Антимикробные химиопрепараты — вещества, избирательно угнетающие жизнедеятельность МО. Термин «антиинфекционные химиопрепараты» имеет более широкое значение, так как он включает в себя вещества, избирательно действующие на гельминты и эктопаразиты. Под избирательным действием понимают активность только в отношении возбудителей инфекции при сохранении жизнеспособности клеток хозяина, и действие не на все, а на определенные роды и виды МО и паразитов. Например, фузидиевая кислота обладает высокой активностью в отношении стафилококков, включая метициллинорезистентные, стрептококков и других грамположительных МО.

Ингибиторзащищенные аминопенициллины относятся к препаратам выбора для лечения внебольничной пневмонии в особых клинических ситуациях, а именно — у пациентов, злоупотребляющих алкоголем, страдающих сахарным диабетом, в случаях деструкции легочной ткани или при развитии такого грозного осложнения заболевания, как эмпиема плевры, потенциальными возбудителями которых являются S. aureus, Enterobacteriaceae, K. pneumoniae и анаэробы [3]. Их также рекомендуют больным с внебольничной пневмонией, протекающей на фоне хронических обструктивных болезней легких, гриппа и других вирусных инфекций. Кроме того, амоксициллин/клавуланат в виде монотерапии или в комбинации с макролидом применяют для лечения пневмонии у лиц, проживающих в домах престарелых [14, 18].

За последние годы грамположительные МО получили наибольшее распространение как инфекционные агенты при госпитальных и послеоперационных инфекциях. Коагулазонегативный стафилококк, золотистый стафилококк, энтерококки сегодня являются этиологическими факторами 50–60% случаев госпитальной бактериемии. Метициллинорезистентный изолят золотистого стафилококка (MRSA) составляет более 50% всех стационарных штаммов S. aureus. Полирезистентность среди грамположительных инфекционных агентов все время повышается, они становятся наиболее распространенными штаммами во многих медицинских центрах. Развитие такой резистентности — важная клиническая проблема вследствие потенциального риска неадекватной эмпирической терапии и необходимости использования более сложных режимов антибактериальной терапии при лечении этих инфекций.

При грамположительной резистентной микрофлоре стандартом терапии остается ванкомицин — первый внедренный в клиническую практику гликопептид. Второй антибиотик группы гликопептидов — тейкопланин — тоже широко применяется в Украине. Распространение негоспитальных штаммов MRSA, более чувствительных к антибиотикам, чем госпитальные штаммы, возобновило интерес к ранее применяемым бактерицидным антистафилококковым средствам. В составе комплексной антибактериальной терапии негоспитальной пневмонии можно применять клиндамицин, триметоприм/сульфаметоксазол, тетрациклины.

Оксазолидиновый антибиотик, который можно применять как перорально, так и внутривенно, является альтернативой гликопептидам [19]. Линезолид активен в отношении грамположительных кокков, включая MRSA, а также некоторых грамотрицательных бактерий и анаэробных МО. Препарат хорошо проникает в ткани, особенно в легкие, поэтому более эффективен, чем ванкомицин, при пневмониях, вызванных MRSA. В остальных случаях он столь же эффективен и зачастую более безопасен, чем ванкомицин, при лечении как взрослых, так и детей с различными подозреваемыми или доказанными инфекциями MRSA.

Есть данные об успешном опыте использования линезолида у ограниченного количества пациентов с инфекциями, вызванными MRSA с умеренной чувствительностью к ванкомицину. У большинства этих пациентов диагностировали бактериемию и предварительная терапия гликопептидами была неэффективна. В нескольких случаях, когда инфекция эффективно контролировалась линезолидом, дальнейшее лечение было успешно закончено комбинацией фузидиновой кислоты и рифампицина.

Гликопептиды или линезолид следует использовать при инфекции кожи и мягких тканей у больных с высоким риском бактериемии, а также рекомендованы после исключения микробной колонизации при легочных инфекциях, вызванных MRSA.

Наряду со стафилококками энтерококки играют важную роль в развитии интраабдоминальных инфекций, ангиогенных инфекций, инфекционного эндокардита, инфекций при нейтропении, диализном перитоните и инфекции мочевых путей [5].

Сегодня, учитывая растущую этиологическую значимость грамположительных возбудителей, разработка новых антибиотиков в основном направлена на создание ЛС, активных в отношении именно этих МО. Разрабатываются новые препараты из групп полусинтетических гликопептидов, кетолидов, стрептограминов, липопептидов, цефалоспоринов V поколения и др.

При ранней и поздней негоспитальной пневмонии (НП) с нетяжелым течением без модифицирующих факторов, ранней пневмонии с тяжелым течением препаратами выбора являются цефалоспорины III поколения или защищенные аминопенициллины для парентерального использования, альтернативными препаратами — фторхинолоны II–IV поколения или комбинация клиндамицина и азтреонама. У пациентов с ранней и поздней НП с нетяжелым течением и наличием модифицирующих факторов применяют те же базовые антибиотики и антибактериальные средства, активные против патогенов, вероятность которых в этиологии заболевания возросла в связи с наличием специфических факторов риска. У пациентов с ранней НП с тяжелым течением и наличием модифицирующих факторов, у пациентов с тяжелой поздней нозокомиальной пневмонией применяют антипсевдомонадные цефалоспорины, азтреонам, карбапенемы в комбинации с аминогликозидами или фторхинолонами.

В настоящее время в лечении бронхолегочных инфекций одним из эффективных средств являются фторхинолоны. Они характеризуются большой широтой терапевтического антибактериального спектра, включающей грамположительные и грамотрицательные штаммы, в том числе множественно устойчивые штаммы, анаэробные МО и внутриклеточные возбудители, оказывают быстрый бактерицидный эффект, имеют благоприятные фармакотерапевтические характеристики. Выбор фторхинолонов объясняется их доказанной способностью проникать в биопленку [17, 22]. К препаратам медленно развивается резистентность. Они хорошо проникают в ткани и клетки микро- и макроорганизма, где создают концентрации, близкие к сывороточным или даже превышающие их. Препараты имеют длительный период полувыведения, характеризуются наличием постантибиотического эффекта, хорошо взаимодействуют с ЛС различных групп, в том числе антибактериальными, поэтому эффективны для лечения больничных и внебольничных инфекций в качестве эмпирической терапии, в том числе монотерапии [10]. Препараты хорошо переносятся, у них невысокая частота побочных эффектов.

Первым в их ряду был ципрофлоксацин, который широко применяется при заболеваниях верхних дыхательных и мочевых путей, в том числе вызываемых сапрофитами. Препарат выпускается в ампулах и таблетках, в том числе с медленным высвобождением [1, 4, 12]. Ципрофлоксацин в пролонгированной форме эффективен при инфекциях, вызываемых синегнойной палочкой, благодаря хорошей фармакокинетике, тканевому и клеточному распределению [32].

Одними из наименее токсичных и наиболее эффективных являются макролиды и азалиды, которые активны в отношении атипичных возбудителей заболеваний дыхательных путей, инфекций, передающихся половым путем, и других резистентных возбудителей [30]. В отношении большого числа грамположительных и грамотрицательных МО, включая внутриклеточные патогены, активен азитромицин, который обладает также противовоспалительным, иммуномодулирующим и мукорегулирующим эффектом [27].

В настоящее время спектр назначения антиинфекционных ЛС расширен. Так, в отношении язвенной болезни желудка доказано влияние антибиотиков на Helicobacter pylori. Кардиоваскулярные заболевания, возникновение атеросклероза, болезни Альцгеймера и бронхиальной астмы связывают с наличием Clamydia pneumoniae. Поэтому обсуждается вопрос о включении в традиционные схемы лечения антиинфекционных препаратов.

Повышение безопасности фармакотерапии антибиотиками связано как с предупреждением нежелательных эффектов применяемых препаратов, например нефротоксичности цефалоспоринов, токсическим воздействием на мембраны макроорганизма полимиксинов, так и с применением препаратов новых групп, таких, как линезолид, даптомицин, телитромицин.

Антисептики и дезинфектанты

Следует отличать антимикробные препараты (АМП) от антисептиков, которые действуют на МО неизбирательно и применяются для уничтожения микрофлоры на поверхности живых тканей, так как из-за токсичности их нельзя применять системно (перорально, парентерально). К антисептикам относятся, например, этиловый спирт, гексахлорафен. В медицине также широко применяются дезинфектанты, предназначенные для неизбирательного уничтожения МО вне живого организма (предметы ухода, поверхности и пр.).

Спектр активности

С избирательностью тесно связано понятие о широте спектра активности антиинфекционных препаратов. Однако с позиций сегодняшнего дня деление на препараты широкого и узкого спектра действия представляется условным и подвергается серьезной критике, прежде всего из-за отсутствия критериев для такой градации.

Спорным является представление о том, что препараты широкого спектра активности более «надежны», более эффективны, а применение антибиотиков с узким спектром в меньшей степени способствует развитию резистентности и пр. При этом не учитывается приобретенная резистентность, вследствие чего, например, тетрациклины, которые в первые годы применения были активны в отношении большинства клинически значимых МО, в настоящее время потеряли значительную часть своего спектра активности именно вследствие развития приобретенной резистентности у пневмококков, стафилококков, гонококков, энтеробактерий. Цефалоспорины III поколения обычно рассматриваются как препараты с широким спектром активности, однако они не действуют на MRSA, многие анаэробы, энтерококки, листерии, атипичные возбудители (хламидии, микоплазмы) и др. [26].

Целесообразней рассматривать АМП с точки зрения клинической эффективности при инфекции определенной органной локализации, так как клинические доказательства эффективности, полученные в хорошо контролируемых (сравнительных, рандомизированных, проспективных) клинических испытаниях, имеют несомненно более важное значение, чем условный ярлык типа «антибиотик широкого» или «узкого» спектра активности [21].

Особенности фармакодинамики АМП

В широком плане под фармакодинамикой понимают действие ЛС на специфические рецепторы живого организма (механизм действия) и возникающие в результате этого эффекты. Поскольку мишенью действия антиинфекционных препаратов не является (или не должен являться) организм человека, в применении к ним фармакодинамика — это действие на МО или иной паразитирующий организм. Таким образом, фармакодинамической характеристикой антибиотика является спектр и степень его активности в отношении того или иного вида МО. Количественным выражением активности АМП является его МПК. Чем она ниже, тем более активен препарат.

В последние годы трактовка фармакодинамики АМП расширилась. В нее входит взаимоотношение концентраций препарата в организме или в искусственной модели и его антимикробной активности. Исходя из этого выделяют две группы антибиотиков — с концентрационнозависимой антимикробной активностью и с времязависимой активностью. Для первой группы препаратов, примером которых являются аминогликозиды или фторхинолоны, степень гибели бактерий коррелирует с концентрацией антибиотика в биологической среде, например в сыворотке крови. Поэтому целью режима дозирования является достижение максимально переносимой концентрации препарата. Для АМП с времязависимым антимикробным действием наиболее важным условием является длительное поддержание концентрации на относительно невысоком уровне (в 3–4 раза выше МПК). Причем при повышении концентрации препарата эффективность терапии не возрастает. К АМП с времязависимым типом действия относятся пенициллины и цефалоспорины. Целью режимов их дозирования является поддержание в сыворотке крови и очаге инфекции концентрации препарата, в четыре раза превышающей МПК. При этом необязательно, чтобы уровень АМП был выше МПК в течение всего интервала между дозами. Достаточно, чтобы такая концентрация сохранялась в течение 40–60% временного интервала между дозами.

По типу действия выделяют АМП, вызывающие гибель инфекционного агента (цидное действие). Соответственно говорят о бактерицидном, фунгицидном, протозоацидном, вирицидном действии. В том случае, если АМП не вызывает гибель, а только приостанавливает размножение МО (статическое действие), выделяют бактериостатическое, фунгистатическое, протозостатическое, виристатическое действие.

Следует учитывать, что одни и те же препараты могут оказывать «цидное» и «статическое» действие. Это определяется видом МО, концентрацией АМП и длительностью экспозиции. Так, ванкомицин в отношении стрептококков и энтерококков оказывает бактериостатическое действие, а в отношении стафилококков — бактерицидное. Макролиды обычно действуют бактериостатически, однако в высоких концентрациях (в 2–4 раза превышающих МПК) они оказывают бактерицидный эффект на S. рyogenes и S. pneumoniae.

Выделение бактерицидных и бактериостатических АМП имеет большое практическое значение при лечении тяжелых инфекций, особенно у пациентов с нарушениями иммунитета. Это связано с тем, что при нормальном иммунитете приостановление размножения МО оказывается вполне достаточным, чтобы иммунная система завершила элиминацию патогенных МО.

Бактерицидные ЛС являются препаратами выбора при тяжелых инфекциях или у пациентов с нарушениями иммунитета: бактериальный эндокардит, остеомиелит, менингит, тяжелые инфекции головы и шеи (эндофтальмит, ангина Людвига), нейтропеническая лихорадка и пр.

Особенности фармакокинетики АМП

Из фармакокинетических характеристик наиболее важными при выборе препарата являются способность проникать в очаг инфекции и создавать в нем концентрации, достаточные для «цидного» или «статического» действия. Поэтому микробиологическая активность препарата in vitro является только первой предпосылкой для обеспечения клинической и микробиологической эффективности. Нередко в аннотациях к АМП указывается большой спектр МО, к которым показана активность in vitro, однако реальное значение имеют только возбудители тех инфекций, эффективность терапии которых доказана клинически и микробиологически.

Для АМП, которые принимают внутрь, важнейшее значение имеет такой фармакокинетический параметр, как биодоступность (способность проникать) в системный кровоток. Биодоступность не является неизменным параметром и при создании современных лекарственных форм ее удается существенно повысить. Например, если амоксициллин в таблетках или капсулах имеет биодоступность около 75–80%, то у специальной растворимой формы она превышает 90%. Период полувыведения определяет кратность введения или приема АМП. На него оказывает влияние состояние органов, через которые происходит выведение (экскреция) АМП. Учитывая, что большинство АМП выводится почками, необходимо у всех пациентов, получающих АМП в стационарах, особенно в отделениях реанимации и неотложной терапии, определять уровень креатинина сыворотки крови и рассчитывать клубочковую фильтрацию по формуле Кокрофта — Голта.

Особенности нежелательных лекарственных реакций

Основной особенностью нежелательных реакций антибиотиков и в гораздо меньшей степени иных АМП является действие на нормальную микрофлору человека. Особенно «страдает» микрофлора полости рта и кишечника. В большинстве случаев при применении антибиотиков изменения количественного и качественного состава микрофлоры клинически не проявляются и не требуют коррекции. Однако в некоторых случаях могут развиваться антибиотикоассоциированная диарея, оральный или вагинальный кандидоз. В этих случаях требуется соответствующая терапия, которая должна основываться прежде всего на клинической картине. Из лабораторных показателей при антибиотикоассоциированной диарее оправдали себя только тесты на выявление Clostridium difficile или ее токсинов. Говоря о нежелательных реакциях антибиотиков, следует подчеркнуть, что широко распространенное мнение о способности этих препаратов угнетать иммунитет является серьезным заблуждением. Все препараты, способные вызвать иммуносупрессию у человека, отсеиваются еще на стадии доклинических исследований. Более того, ряд АМП способны стимулировать определенные звенья иммунной реакции (макролиды, линкозамиды, фторхинолоны и пр.).

Таким образом, между антиинфекционными препаратами есть определенные сходства, которые еще больше усиливаются внутри каждого класса и химической группы. Тем не менее при их назначении следует учитывать особенности каждого из них, а также результаты клинического применения препаратов, полученные в контролируемых клинических испытаниях.

Литература

1. Аджимурадова Д.К., Соколова В.И. Новая форма ципрофлоксацина с замедленным высвобождением в лечении больных с бронхолегочными заболеваниями // Антибиотики и химиотерапия. – 2006. – № 9–10. – С. 24–32.

2. Григорьев В.Ю. Дженерики и бренды в химиотерапии // Антибиотики и химиотерапия. – 2006. – № 8. – С. 38–47.

3. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Защищенные аминопенициллины: эпоха ренессанса β-лактамов // Рус. мед. журн. – Т. 15, № 7. – С. 4–19.

4. Иванов Д.В., Буданов С.В. Ципрофлоксацин в терапии инфекций мочевыводящих путей, в том числе вызванных Staphyllococcus saprophyticus // Антибиотики и химиотерапия. – 2006. – № 4–10. – С. 61–79.

5. Колесник М.О., Степанова Н.М. Антибіотикотерапія пієлонефриту // Рациональная фармакотерапия. – 2006. – № 1. – С. 70–71.

6. Никитин А.В. Перспективы разработки новых противотуберкулезных средств // Антибиотики и фармакотерапия. – 2006. – Т. 51, № 9–10. – С. 56–60.

7. Овчинникова Е.Н., Назимкин К.Е., Ягудина Л.И. Практическое значение активно проспективного мониторирования безопасности лекарственной терапии // Антибиотики и химиотерапия. – 2006. – № 9–10. – С. 40–46.

8. Перцва Т.А., Бонцевич Т.А. Клинически значимые возбудители инфекций дыхательных путей // Клін. імунологія. – 2007. – № 2 (07). – С. 29–34.

9. Пішак В.П., Заморський І.І. Антибактеріальні хіміотерапевтичні засоби. – Чернівці: Медик, 2001. – 1925.

10. Посохова К.А., Вікторов О.П. Антибиотики. – Тернополь: ТДМУ, Укрмедкнига, 2005. – 296 с.

11. Сахарчук І.І., Мальцев В.І., Ільницький Р.І. Антибактеріальна і протимікозна терапія у клінічній медицині. – К.: Книга плюс, 2004. – 424 с.

12. Сидоренко С.В. Лекарственная форма фторхинолонов с замедленным высвобождением // Антибиотики и химиотерапия. – 2004. – Т. 40, № 12. – С. 36–40.

13. Сидоренко С.В. Цефтриаксон: есть ли будущее? // Антибиотики. – 2006. – № 8. – С. 3–9.

14. Синопальников А.И., Андреева И.В., Стецюк О.У. Пневмонии в домах престарелых: современный взгляд на проблему // КМАХ. – 2007. – Т. 9, № 1. – С. 4–19.

15. Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. (ред.) Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. – М., 2002. – 381 с.

16. Finland M. Ann NY Acad Sci 1971; 182: 5–20.

17. Appelbaum P.S., Hunter P.A. The ftoroquinolone antibacterials: present and future perspectives // Intern. J. Antimicrob. Agents. – 2000. – Vol. 16. – P. 5–15.

18. Berkovitch M., Diav-Citrin O., Grinberg R. et al. First-trimester exposure to amoxycillin/clavulanic acid: a prospective, controled study // Br. J. Clin. Pharmacol. – 2004. – Vol. 58. – P. 298–302.

19. Bozdogan B., Appelbaum P.S. Oxazolidones activity, mode of action, and mechanism of resistance // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2004. – Vol. 23. – P. 113–119.

20. Bush K. Antibacterial drug discovery in the 21st century // Clin. microbiol Infect. – 2004. – Vol. 10. Suppl. 4. – P. 10–17.

21. Deitrich E.S., Beiser U., Frank. U. et al. Ceftriaxon versus other cefalosporines for perioperative antibiotic prophylaxis: a meta-analysis of 43 randomized controlled trials // Chemotherapy. – 2002. – Vol. 48. – P. 49–56.

22. Di›bonaventura G., Spelicato I., D›Antoino D. et al. Biofilm formation by stenotrophomona maltophilia: modulation by quinolones trimetoprim-sulfametoxazole and ceftazidime // Antimicrob agents and chemotherapy. – 2004. – Vol. 48.№.1. – P. 151–160.

23. Diggins F.W. The discovery of penicillin: so many get it wrong // Biologist. – 2000. – Vol. 47. – P. 115–119.

24. Giamarellos-Bourfoulis E.J., Papadimitrion E., Galanakis N. et al. Multidrug reesistance to antimicrobials as a predominant factor influencing patient survival // International journal of antimicrobial agents. – 2006. – Vol. 27. – P. 476–481.

25. Goldwater P.N. Cefotaxime and ceftriaxone cerebrospinal fluid levels during treatment of bacterial meningitis in children // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2005. – Vol. 26. – P. 408–411.

26. Hiramatsu K., Cui L., Kuroda M., Ito T. The emergence and evolution of methicillin-resistant Staphylococcus aureus // Trends Microbiol. – 2001. – Vol. 9. – P. 486–493.

27. Langley J.M., Halperin S.A., Boucher F.D. et al. Azithromycin is a effective as and better tolerated than erythromycin estolate for the treatment of pertussis // Pediatrics. – 2004. – Vol. 114. – P. 96–101.

28. Li Z.L., Tong S.X., Yu B.M. Tang W.S. et al. Single-dose certiaxone versus multiple-dose cefuroxime for prophylaxis of surgical site infection // Zhonghua Wai Ke Za Zhi. – 2003. – Vol. 41. – P. 372–374.

29. Pichichero M.E. Casey J.R. Tonsillopharyngitis, bacterial tracheitis, epiglottitis, and laryngo-tracheitis // Therapy of infection Deseases. – 2003. – Vol. 83. – P. 115.

30. Russkanen O. Safety and tolerability of azithromycin in pediatric infectious deseases // Pediatr. Infect. Dis. J. – 2004. – Vol. 23. – Р. 135–139.

31. Schatz A., Bugie E., Waksman S.A. Streptomycin reported // Ann. Intern. Med. – 1973. – Vol. 79. – P. 678.

32. Stass H., Nagelshmitz J., Brendel E., Schrekler P. Pharmacokinetic characterization of a new ciprofloxacin once daily formulation for treatment of ancomplicated urinary tract infections // J. Invest. Med. – 2002. – Vol. 50. – P. 154a.

33. Struble J.M., Gill R.T. Reverse engineering antibiotic sensitivity a multidrug resistant // Antimicrobal agents and chemoterapy. – 2006. – Vol. 50. – P. 2506–2525.