Так, протизапальна активність препаратів ацетилсаліцилової кислоти і метамізолу натрію порівняно з парацетамолом та ібупрофеном є незначною. Анальгезивні властивості найбільше виражені у метамізолу натрію, ібупрофену та німесуліду. Прояви жарознижувальної дії приблизно однакові в усіх зазначених лікарських засобів. Представники коксибів (целекоксиб, рофекоксиб тощо) відрізняються високою протизапальною та вираженою анальгезуючою активністю.

   Останнім часом в Україні спостерігається розширення номенклатури лікарських засобів (ЛЗ), основною діючою речовиною яких є представник НПЗП групи інгібіторів ЦОГ-2 німесулід (4-нітро-2-феноксиметан-сульфонанілід) (рисунок)

Оригінальний німесулід було впроваджено компанією «Helsinn», що отримала ліцензію та ексклюзивні права на нього від компанії «3M Riker» у 1980 р. У теперішній час «Helsinn» виробляє активні інгредієнти оригінального німесуліду та готовий препарат згідно із сучасними настановами Належної виробничої практики (Good Manufacturing Practice — GMP) на базі власних заводів у Швейцарії та Ірландії. Оригінальний німесулід було впроваджено у виробництво у 1985 р. (вперше — в Італії), і на сьогодні він є одним з найбільш широко використовуваних НПЗП, який застосовували більш ніж у 498 млн курсів лікування. Крім того, понад 90 тис. пацієнтів було залучено до наукових досліджень, пов’язаних вивченням його ефективності. Крім оригінального німесуліду, нині випускається багато генерічних копій цього препарату в різних країнах світу.

Препарати німесуліду наразі реалізуються майже в 50 країнах. Разом із тим значна кількість повідомлень про побічні реакції (ПР) німесуліду, опублікованих у різних джерелах, стала причиною того, що німесулід не було зареєстровано у США, а також в Австралії, Канаді та скандинавських країнах. У різні роки Португалія, Шрі-Ланка, Ізраїль та Бангладеш обмежували застосування німесуліду. У 2002 р. німесулід було відкликано з ринку Фінляндії та Іспанії, а 15 травня 2007 р. — Ірландії. Зараз німесулід наявний на фармацевтичному ринку таких країн — членів ЄС: Австрія, Бельгія, Болгарія, Чеська Республіка, Кіпр, Франція, Греція, Угорщина, Італія, Латвія, Літва, Мальта, Польща, Португалія, Румунія, Словенія, Словакія. У більшості країн, де зареєстровано німесулід, його застосування у дітей дозволено лише з 12 років.

До переліку показань до застосування німесуліду поруч з артритом, спондилоартритом, позасуглобовими ревматоїдними захворюваннями, болем та запальними процесами (травма, дисменорея тощо) включають лихоманку різного генезу (в тому числі у разі інфекційно-запальних процесів) без вікових обмежень. У світі станом на 01.01.2006 р. за медичного застосування німесуліду всього було зареєстровано 1364 випадки ПР (з них дев’ять летальних), які проявилися 2263 системними розладами. При цьому домінували порушення з боку гепатобіліарної системи, травного тракту та алергійні ПР. Зокрема, було зареєстровано: порушень з боку печінки — 128 (5,6%) випадків, гепатиту — 145 (6,4%), жовтяниці — 41 (1,8%), білірубінемії — 16 (0,7%). Розлади з боку травного тракту проявлялися болем у животі — у 66 (2,8%) випадках, діареєю — у 44 (1,9%), нудотою — у 9 (1,7%), блюванням — у 32 (1,4%), виразкою з кровотечею — у 15 (0,7%). Алергійні ПР проявлялися ангіоневротичним набряком у 169 (7,4%) випадках, набряком Квінке — у 62 (2,7%), анафілактичним шоком — у 5 (0,2%), змінами з боку шкіри — у 405 (17,8%). Згідно з даними дослідження, проведеного у Швейцарії, встановлено причинно-наслідковий зв’язок між застосуванням німесуліду та виникненням гепатотоксичних ефектів (перший прояв у вигляді жовтяниці — в 90% випадків). В Італії описано випадки печінкової недостатності серед новонароджених, матері яких приймали німесулід.

Комітет з лікарських засобів для використання людиною (Committee for Medicinal Products for Human Use — CHMP) Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMEA) у науковому висновку від 24.07.2003 р. повідомив про сприятливе співвідношення користь/ризик щодо німесуліду, але рекомендував обмежити використання препаратів системної дії лікуванням гострих больових синдромів, симптоматичним лікуванням болю у разі остеоартрозу та первинної дисменореї, а використання місцевих форм — лікуванням болю, зумовленого розтягненням зв’язок та травматичним тендинітом. У своєму висновку від 17.12.2003 р. СНМР виступив із пропозицією заборонити продаж таблеток німесуліду по 200 мг. Також зазначалося, що профіль користь/ризик у препаратів німесуліду для системного і місцевого застосування є сприятливим, однак їх продаж може бути дозволений за умов розміщення в інформаційних листках-вкладишах нової короткої характеристики цього ЛЗ:

1. Терапевтичні показання:

• лікування гострого болю;
• симптоматичне лікування болю у разі остеоартриту;
• терапія первинної дисменореї.

2. Дозування та спосіб уведення:

• препарати німесуліду слід застосовувати протягом максимально короткого часу, залежно від клінічної картини.

Дорослі: таблетки, розчинні та шипучі таблетки; таблетки, вкриті оболонкою; капсули, тверді капсули по 100 мг; гранули або порошок для приготування суспензії для перорального застосування (50 або 100 мг); 1,2 та 5% розчин для приготування суспензії для перорального застосування (з розрахунку по 100 мг 2 рази на добу після їди).

Особи літнього віку: немає потреби знижувати добову дозу.

Діти до 12 років: препарати німесуліду протипоказані.

Підлітки віком 12–18 років: враховуючи кінетичний профіль у дорослих та фармакодинамічні параметри німесуліду, немає необхідності в корекції дози.

Недостатність функції нирок: немає потреби в корекції дози у хворих з помірним або середнім ступенем тяжкості ниркової недостатності (кліренс креатиніну 30–80 мл/хв). Препарати німесуліду протипоказані пацієнтам із гострою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну не менше 30 мл/хв).

3. Протипоказання:

• відома чутливість до німесуліду чи будь-яких допоміжних компонентів препарату;
• реакції гіперчутливості в анамнезі (бронхоспазм, риніт, кропив’янка тощо) у відповідь на введення ацетилсаліцилової кислоти чи інших НПЗП;
• гепатотоксичні реакції на німесулід в анамнезі;
• виразка шлунка або дванадцятипалої кишки в активній фазі, рецидиви виразки або шлунково-кишкові кровотечі, судинно-мозкова кровотеча в анамнезі, інші види кровотеч в активній фазі чи будь-які порушення з боку системи крові;
• серйозні порушення згортання крові;
• гостра серцева недостатність;
• печінкова недостатність;
• вік до 12 років;
• ІІІ триместр вагітності та період годування груддю.

Виявлено також деякі особливості при медичному застосуванні німесуліду в осіб похилого і старечого віку (Лазебник Л.Б. та ін., 2004). Призначення цього препарату зазначеним вище хворим з остеоартрозом виявило, що у порівнянні з неселективним інгібітором ЦОГ кетопрофеном німесулід зумовлював більше ПР. Дослідники вважають, що це пов’язано з властивою німесуліду інгібіцією фосфодіестераз. Останнє призводить до порушень внутрішньоклітинного обміну цАМФ, що спричиняє розвиток ПР з боку печінки та прогіпертензивний ефект ЛЗ. Як зазначають автори, застосування НПЗП в осіб похилого і старечого віку з остеоартрозом вимагає від лікаря підвищеної уваги через досить часту наявність у них поліморбідних станів, у тому числі виразкової хвороби, артеріальної гіпертензії, рефлюкс-езофагіту, хвороб печінки тощо. Враховуючи це, підбір НПЗП необхідно проводити суворо індивідуально, з урахуванням ПР, навіть тих, що рідко зустрічаються в загальній популяції.

Однак навіть дотримання згаданих вище обмежень у разі медичного застосування німесуліду не дало змоги уникнути несприятливих наслідків. Так, 15 травня 2007 р. в Ірландії було призупинено дію торгових ліцензій на всі ЛЗ для перорального застосування, що містять німесулід, у зв’язку з отриманням повідомлень про шість нових випадків серйозних ПР — печінкової недостатності, що потребують пересадки печінки. Далі СНМР у складі ЕМЕА розпочав розслідування цих випадків з метою з’ясувати, чи доцільно розповсюджувати рішення регуляторних органів Ірландії на всі країни ЄС. Узявши до уваги всі наявні на теперішній час дані, СНМР дійшов висновку, що вони не підтримують призупинення дозволу на маркетинг в Європі, однак слід внести зміни в ці дозволи та поправки в інформацію, яка надається лікарям і пацієнтам, щодо ризику ушкоджень печінки. СНМР рекомендував, щоб лікування було обмежене — максимум 15 діб, що вимагає вилучення з ринку всіх упаковок, які містять 30 доз (таблеток або капсул). Лікарям необхідно приймати рішення про призначення німесуліду на підставі індивідуальної оцінки загального ризику в пацієнта. Останнє рішення розповсюджується на всі країни — члени ЄС.

Незважаючи на рішення ЕМЕА, в Україні виробники препаратів німесуліду (або їхні представники) не квапляться вносити необхідні зміни до інструкцій про медичне застосування цих ЛЗ. Свідченням цього є наявність у них або в листках-вкладишах такого показання, як лихоманка різного генезу (зокрема, у разі інфекційно-запальних захворювань), відсутність вікових обмежень (згідно з деякими інструкціями препарат можна застосовувати з двох років). На жаль, батьки і лікарі ще недостатньо усвідомлюють небезпеку, пов’язану із застосуванням препаратів німесуліду як жарознижувального засобу. Неприпустимою є промоційна тактика виробників німесуліду або їхніх представників, коли лікарям безкоштовно роздають зазначений ЛЗ, активно рекламують рецептурний препарат серед широкого загалу потенційних споживачів (тоді як під час його медичного застосування в Україні реєструють серйозні ПР, особливо серед дітей). Таким чином, порушується регуляторне рішення, прийняте на рівні ЄС. І це відбувається на фоні значних обсягів продажу препаратів німесуліду, що впливає на збільшення кількості ПР.

В Україні за період з 01.01.1996 по 23.07.2007 р. до відділу фармакологічного нагляду Державного фармакологічного центру надійшло 176 повідомлень про ПР у разі застосування препаратів німесуліду. З них 42 (24%) випадки сталися у дітей віком від 28 днів до 18 років. Дані проведеного аналізу свідчать, що значна кількість ПР (75%) виникла у дітей до 12 років внаслідок застосування препарату як антипіретика під час лихоманки та гіпертермічного синдрому. Більшість ПР (14,3%) були серйозними і здебільшого (88%) проявлялися алергійними реакціями (свербежем, висипом, зокрема за типом кропив’янки, синдромом Стівена — Джонсона), також відзначали порушення з боку травного тракту (9,5%) та центральної нервової системи (2,5%). Крім того, нещодавно Центром було отримано повідомлення про випадок гепатотоксичної дії препарату, діючою речовиною якого є німесулід, у дитини п’яти років під час лікування гіпертермії. Отже, повідомлення про ПР, які вже надійшли, свідчать, що діти виявилися дуже вразливими до негативного впливу німесуліду.

Представлена вище динаміка надходження повідомлень про ПР препаратів німесуліду, безпідставні рекомендації компаній-виробників щодо можливості призначення німесуліду дітям до 12 років під час лікування лихоманки та гіпертермічного синдрому, які принципово відрізняються від інструкції оригінального препарату Месулід та рекомендацій ЕМЕА щодо віку та показань до призначення, стали основою для створення тимчасової робочої групи Центру. До її складу увійшли провідні педіатри, клінічні фармакологи, фахівці з проведення клінічних досліджень та контролю безпеки застосування ЛЗ в Україні. Спеціалісти групи проаналізували ситуацію, що склалася на сьогодні в нашій країні з препаратами німесуліду. За результатами проведеної роботи прийнято рішення, схвалене на засіданні науково-експертної ради Центру 26.07.2007 р. та розіслане представникам/виробникам препаратів німесуліду для негайного внесення змін до інструкції про медичне застосування з метою зниження ризику під час їхнього використання. На сьогодні перереєстрація ЛЗ, діючою речовиною яких є німесулід, відбувається лише за умов, коли в інструкції/листку-вкладиші зазначено, що препарат слід застосовувати у пацієнтів віком старше 12 років за наявності показань, зазначених вище.

Останніми роками все більше уваги приділяють місцевому застосуванню препаратів, які вміщують як основну діючу речовину німесулід у формі кремів, мазей, гелів. Перевагою цього методу фармакотерапії є те, що діюча речовина поступово накопичується в оточуючих уражений суглоб тканинах, особливо в жировій, та проникає в зону ураження. Крім того, цей шлях введення, незважаючи на певну системну дію препарату, відрізняється зниженням ризику розвитку ПР завдяки переважній концентрації препарату у вогнищі запалення. У деяких випадках ефект під час місцевого застосування може бути більшим, ніж за системного призначення.

Разом з тим слід не перебільшувати переваги місцевого застосування німесуліду щодо його безпеки. Принципово всі перестороги та ризик у разі застосування інших шляхів введення залишаються в силі. Специфічні вимоги до використання лікарських форм для зовнішнього застосування — це нанесення їх виключно на здорові ділянки шкіри, обмежений курс лікування та знижені дози, ніж за інших шляхів уведення.

Слід зазначити, що кожна фармацевтична форма німесуліду, як і будь-якого іншого ЛЗ, має свій «терапевтичний коридор», який формується на підставі критеріїв сучасної раціональної фармакотерапії.

Подальша розробка обґрунтованих підходів до призначення НПЗП є одним із провідних завдань клінічної фармакології та фармакотерапії. Особливу увагу слід приділяти вивченню та узагальненню інформації, пов’язаної з проявами ПР зазначених ЛЗ під час застосування їх у клінічній та амбулаторній практиці. Об’єктивна оцінка ПР може стати підґрунтям відповідних вимог до обмеження призначення, заборони або навіть вилучення з обігу окремих НПЗП.