Эритромицин, первый представитель класса макролидов, появился на рынке в 1952 г. и рассматривался исключительно как альтернатива β-лактамным антибиотикам при инфекциях, вызванных грамположительной микрофлорой, прежде всего стафилококками и стрептококками (включая Streptococcus pneumoniae), а также при наличии у пациента аллергии к β-лактамным антибиотикам. Позже in vitro была обнаружена активность эритромицина в отношении таких «атипичных» возбудителей, как Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp., а также Helicobacter pylori [10], что стало одной из самых важных особенностей препаратов этого класса.

   Приоритетным направлением клинического применения макролидов являются внебольничные респираторные инфекции, возбудители которых (пиогенные бактерии — S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis; «атипичные» микроорганизмы — Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae) остаются высокочувствительными к антибиотикам этого семейства. В противоположность этому, макролиды играют малозаметную роль в лечении инфекций кожи и мягких тканей, основными возбудителями которых являются Staphylococcus spp., а также кишечных инфекций, обусловленных преимущественно грамотрицательными бактериями [

До определенного момента темпы разработки новых препаратов этой группы значительно отставали от интенсивных исследований по созданию пенициллинов и цефалоспоринов. Макролиды, получившие название «новые», появились в медицинской практике только в начале 90-х годов прошлого столетия. Это были прежде всего азитромицин и кларитромицин, которые сейчас широко используются в большинстве стран. Наиболее популярным в мире является азитромицин, который по частоте назначения превосходит наиболее эффективных представителей класса макролидов почти в два раза [7].

Появление азитромицина в практической медицине стало одним из важных достижений в истории антибиотиков этого класса. Это связано с рядом уникальных фармакокинетических и фармакодинамических свойств препарата, что позволило ему в течение более 15 лет быть одним из самых востребованных макролидных антибиотиков при различных инфекционных заболеваниях.

Азитромицин был открыт в 1980 г. группой исследователей (Slobodan Dokic, Gabrijela Kobrehel, Gorjana Radobolja-Lazanevski, Zrinka Tamburasev), а в 1988 г. препарат появился на фармацевтических рынках стран Центральной и Восточной Европы, а с 1990 г. в США и Западной Европе.

Химическая структура

Азитромицин является представителем группы 15-членных макролидов. В отличие от типичного представителя 14-членных макролидов эритромицина, азитромицин в своем лактонном кольце имеет дополнительный атом азота, что позволяет относить его к 15-членным макролидам, которые выделяют в отдельный класс — азалиды [10].

Механизм действия

Азитромицин проявляет сходный со всеми макролидами механизм действия, основанный на ингибировании у чувствительных микроорганизмов РНК-зависимого синтеза удлинения белковой молекулы. Антибиотик обратимо связывается с 50S-субъединицей бактериальной рибосомы, в результате чего происходит блокирование транспептидации и/или транслокации. Кроме этого, у отдельных видов микроорганизмов макролиды могут вызывать диссоциацию процесса транскрипции пептидил-тРНК с рибосом и ингибировать образование 50S-субъединицы. Все макролиды оказывают бактериостатическое действие, однако в определенных условиях в отношении некоторых микроорганизмов они проявляют бактерицидный эффект. Данное свойство особенно выражено у азитромицина за счет возможности создания высоких внутриклеточных концентраций [9, 10].

Механизмы резистентности

У природно-чувствительных микроорганизмов описаны три возможных механизма формирования приобретенной резистентности к макролидам: 1) модификация мишени действия; 2) инактивация антибиотика и 3) активное удаление антибиотика из микробной клетки (эффлюкс).

В основе модификации мишени (то есть рибосом микроорганизма) лежит посттранскрипционная изменчивость 23S рибосомальной РНК путем моно-диметилирования аденина. Гены, кодирующие образование метилаз, получили название erm-генов (erythromycin resistance methylase). Данный феномен определяет резистентность к макролидам большинства штаммов микроорганизмов.

Второй механизм резистентности состоит в инактивации такими ферментами, как эстеразы и макролидные фосфотрансферазы. «Точкой приложения» ферментов, инактивирующих макролиды, является 14-членное лактонное кольцо, тогда как 16-членные макролиды (джозамицин, мидекамицин, спирамицин) не подвержены деградирующему воздействию этих энзимов.

Эффлюкс макролидов осуществляется за счет генетически обусловленного синтеза АТФ-связанного белка, выполняющего роль помпы лекарственного вещества, кодируемого генами mefA и mefE [2, 3, 6].

Приобретенная резистентность микроорганизмов к антимикробному действию макролидов зависит от особенностей клинического применения препаратов в конкретной стране, бактериального спектра распространенных инфекций, а также происхождения (госпитального и внебольничного) штаммов. Однако следует отметить, что в настоящее время клинически значимая резистентность к макролидам, в том числе и к азитромицину, у M. catarrhalis, M. pneumoniae, C. pneumoniae и L. pneumophila отсутствует [3].

В последние несколько десятилетий во всем мире наблюдается тенденция к росту устойчивости пневмококков к макролидам. Распространенность макролидорезистентных пневмококков колеблется в зависимости от региона и составляет от 1–4% (Швеция и др.) до 90% (Испания, страны Азии и др.) [1, 3].

Следует отметить, что в Украине и России проблема резистентности пневмококков к макролидам не является актуальной, так как уровень резистентных пневмококков для 14,15-членных макролидов составляет 6,6%, а для 16-членных — не превышает 4,4%. Однако учитывая увеличение объема назначений макролидов с длительным периодом полувыведения — кларитромицина и азитромицина, можно предполагать рост резистентности пневмококков в будущем [1].

Фармакокинетика и фармакодинамика

Азитромицин обладает высокой абсорбционной активностью и очень продолжительным периодом сывороточного и тканевого полувыведения (около 4 сут). Препарат имеет высокую степень тканевой проницаемости, связывается с тканями, в результате чего его тканевая концентрация превышает в 100 раз концентрацию в крови. Поэтому препарат можно вводить один раз в сутки и в течение 3–5-суточного курса применения создавать в тканях высокие концентрации препарата, что обеспечивает продолжительность действия. Антибактериальная активность в зависимости от концентрации препарата в тканях может быть бактерицидной или бактериостатической в отношении различных бактерий, их концентрации и фазы роста [6].

Неантибактериальные свойства азитромицина

По данным клинических и экспериментальных исследований установлено, что макролиды, а особенно азитромицин, обладают постантибиотическим эффектом (ПАЭ), то есть сохраняют способность антимикробного действия препарата после его удаления из среды. ПАЭ играет важную роль в подавлении грамположительных кокков. Это обусловлено необратимыми изменениями в рибосомах возбудителя, что приводит к блокированию транслокации. Наибольший ПАЭ (4 ч) у спирамицина в отношении пневмококка. Некоторые макролиды (эритромицин, кларитромицин и особенно азитромицин) обладают суб-МПК-постантибиотическим эффектом — влиянием на микроорганизмы после воздействия субингибирующих концентраций антибиотика. Под влиянием концентраций макролидов даже ниже минимальной подавляющей концентрации (МПК) микроорганизмы, в том числе обычно резистентные к ним (синегнойная палочка), становятся более чувствительными к иммунным механизмам макроорганизма. Это связано с тем, что рибосомальная транслокация может блокироваться невысокими концентрациями антибиотика.

Азитромицин оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Макролиды повышают активность Т-киллеров, накапливаются в нейтрофильных гранулоцитах и макрофагах, усиливают их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, они влияют на окислительные реакции в фагоцитах и способствуют их дегрануляции, повышают продукцию противовоспалительного цитокина (интерлейкина-10) моноцитами, уменьшают выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина-1, фактора некроза опухолей α) и лимфоцитами (интерлейкина-2), снижают образование медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях макролидов и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных препаратов.

Макролиды способны уменьшать гиперреактивность бронхиального дерева за счет противовоспалительной активности и выраженности бронхообструкции, что достигается угнетением высвобождения ацетилхолина из нервных окончаний [3, 6].

Роль макролидов в лечении инфекций нижних дыхательных путей

Острый бронхит является наиболее частой патологией трахеобронхиального дерева. Острые респираторные вирусные инфекции, протекающие с синдромом бронхита, в ряде случаев, чаще в детском возрасте, могут осложняться присоединением бактериальной микрофлоры с развитием острого бронхита. Возбудителями острого бактериального бронхита в детском возрасте являются Streptococcus pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae или Chlamydophila pneumoniae, реже Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis или Staphylococcus spp. Острый бактериальный бронхиолит у детей вызывают M. catarrhalis, M. pneumoniae и возбудитель коклюша — Bordetella pertussis. Острый гнойный трахеобронхит у взрослых в 50% случаев вызывает H. influenzae, в остальных случаях — S. pneumoniae, реже M. catarrhalis (5–8% случаев) или внутриклеточные микроорганизмы (5% случаев) [4]. Учитывая легкое течение абсолютного большинства случаев заболевания и тенденцию к самоизлечению у лиц без сопутствующей патологии внутренних органов, антибиотики в подобной ситуации не рекомендуются. Однако лицам пожилого и старческого возраста и/или пациентам с сопутствующими заболеваниями можно назначать антибиотики. Учитывая частоту «атипичных» возбудителей как причину возникновения острого бронхита, предпочтение следует отдавать макролидам. Подобная информация отражена на страницах рекомендаций Европейского респираторного общества/Европейского общества клинической микробиологии и инфекционных заболеваний (European Respiratory Society (ERS)/European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections, 2005), согласно которым назначение антибиотиков в амбулаторных условиях рекомендовано пациентам с симптоматикой инфекций нижних дыхательных путей в следующих случаях: лихорадка у лиц старше 65 лет, при наличии сопутствующих заболеваний (инсулинзависимый сахарный диабет, выраженная неврологическая патология, застойная сердечная недостаточность) [6].

Инфекция является одной из важнейших причин обострения хронического бронхита и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Появление гнойной мокроты, а также усиление одышки и увеличение количества мокроты свидетельствуют об инфекционном обострении. Среди бактериальных возбудителей обострений хронического бронхита главную роль играют H. influenzae (30–70% случаев), S. pneumoniae и M. catarrhalis. Для курящих наиболее характерна ассоциация H. іnfluenzae и M. catarrhalis [4].

При выборе антибактериального препарата для пациентов с ХОЗЛ необходимо учитывать возраст, количество обострений в прошлом году, наличие сопутствующей патологии и показатели ОФВ1 (табл. 1) [5].

Внегоспитальная пневмония (ВП) — распространенная инфекция нижних дыхательных путей, вызываемая широким спектром микроорганизмов и характеризующаяся различной степенью проявления симптомов. Этиология ВП существенно варьирует в зависимости от возраста, условий жизни, наличия хронических заболеваний.

Наиболее частым возбудителем ВП у взрослых остается пневмококк (30,5% случаев), реже этиологическими агентами являются микоплазмы (от 12,5 до 20–30%), хламидии (от 2–8 до 12,5%) или гемофильная палочка. У лиц молодого возраста пневмонии чаще вызываются монокультурой возбудителя (обычно S. pneumoniae), а у пожилых людей или больных с факторами риска — ассоциациями бактерий, зачастую представленными сочетанием грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов [4, 5].

Начальное лечение ВП носит эмпирический характер. Для оптимизации выбора антибиотика создаются международные и национальные алгоритмы, учитывающие различные факторы, которые оказывают модифицирующее влияние на этиологию заболевания: возраст, степень тяжести ВП и сопутствующую патологию.

Следует отметить, что макролиды занимают особое место в лечении пациентов с ВП (табл. 2) [5].

В настоящее время имеются подтверждения благоприятных эффектов макролидов при лечении ВП, такие как сокращение сроков госпитализации, снижение смертности, уменьшение стоимости проводимого лечения. итализации, снижение смертности, уменьшение стоимости проводимого лечения. Метаанализ 15 рандомизированных контролируемых сравнительных исследований по изучению эффективности азитромицина у больных с внебольничной пневмонией был проведен D. Contopoulos-Ioannidis и соавторами. Испытания осуществили в период с 1990 по 1999 г. и в них было включено 1564 пациента с нетяжелым течением заболевания. В 8 исследованиях использовали 3-дневный, а в остальных 5-дневный курс приема азитромицина, при этом общая доза антибиотика составляла 1500 мг. Во всех исследованиях клинический эффект оценивали на 10-й день лечения. В качестве препаратов сравнения применяли 18 антибиотиков: эритромицин (n=6), рокситромицин (n=2), джозамицин (n=2), кларитромицин (n=3), цефаклор (n=2), амоксициллин/клавулановую кислоту (n=2) и бензилпенициллин (n=1). В 3 испытаниях для сравнения использовали по 2 антибиотика.

Отсутствие клинического эффекта установлено у 56 (6%) из 928 пациентов, лечившихся азитромицином, и у 72 (10%) из 736, принимавших антибиотики сравнения. Авторы пришли к выводу, что использование азитромицина значительно снижает риск клинической неэффективности терапии у больных с нетяжелой внебольничной пневмонией по сравнению с применением других анализируемых антибиотиков.

При метаанализе 39 исследований, данные которых были опубликованы в 1990–2000 гг., установлена хорошая переносимость азитромицина у больных с инфекциями нижних дыхательных путей. В целом лечение данным антибиотиком было прекращено вследствие развившихся побочных эффектов у 23 (0,7%) из 3487 больных. При использовании препаратов сравнения терапия была прекращена у 4; 0,9; 2 и 3% больных, получавших соответственно амоксициллин/клавуланат, кларитромицин, эритромицин и цефаклор[11].

Внутривенная форма азитромицина делает возможным проведение ступенчатой терапии при ВП, что наиболее актуально для госпитализированных пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания, а также у лиц, находящихся в закрытых учреждениях.

Заключение

Азитромицин является важнейшим компонентом терапии респираторных инфекций. Его применение в клинической практике обосновано высокой эффективностью и комплаентностью. Он остается одним из важнейших препаратов в современной антибактериальной терапии инфекций нижних дыхательных путей.

Литература

1. Антимикробная резистентность Streptococcus рneumoniae в России и Украине в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований Пегас І и Пегас ІІ // Р.С. Козлов, О.В. Сивая, К.В. Шпынев и др. // Внутрішня медицина. – 2007. – № 4. – С. 106–116.

2. Белобородов В.В. Роль азитромицина в лечении острых инфекций нижних дыхательных путей // Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 14, № 7. – С. 530–534.

3. Веселов А.В., Козлов Р.С. Азитромицин: современные аспекты клинического применения // Клин. микробиология и антимикроб. химиотерапия. – 2006. – Т. 8, № 1. – С. 18–32.

4. Лукьянов С.В. Макролиды в терапии внебольничных инфекций дыхательных путей // Consilium medicum. – 2005. – Т. 7, № 1. – С. 14–18.

5. Наказ № 128 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю «Пульмонологія». – К., 2007. – 145 с.

6. Синопальников А.И. Макролиды в лечении инфекций нижних дыхательных путей // Рус. мед. журн. – 2006. – Т. 14, № 22. – С. 1588–1596.

7. Available from: http: // www.imshealth.com.

8. Data available from: http: // en.wikipedia.org/wiki/ Azithromycin.

9. Drew R.H., Gallis H.A. Azithromycin – spectrum of activity, pharmacokinetics and clinical application. Pharmacoter 1992; 12: 161–73.

10. Omura S., editor. Macrolid Antibiotics. 2nd edition. – Academic Press, 2002.

11. Contopoulos-Ioannidis D., Ioannidis J., Chew P., Lau J. Meta-analysis of randomized controlled trials on the comparative efficacy and safety of azithromycin against other antibiotics for lower respiratory tract infections. J Antimicrob. Chemother., 2001, 48: 691–703.

6].