Therapia

Роль β-адреноблокаторов в современном лечении больных с хронической сердечной недостаточностью

Е.Н. Амосова
Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца

   Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) — одно из наиболее распространенных патологических состояний сердечно-сосудистой системы с неблагоприятным прогнозом. На сегодняшний день ХСН страдает в среднем 1–3% населения земного шара, и ежегодно в мире диагностируют около 1 млн новых случаев. По темпам роста заболеваемости ХСН прочно занимает первое место среди всей сердечно-сосудистой патологии [20, 31]. Примерно ¾ больных умирают в течение пяти лет после первой госпитализации по поводу ХСН, что значительно больше, чем при большинстве злокачественных новообразований. К этому следует добавить неудовлетворительное качество жизни, сопоставимое с таковым у больных гепатитом и пациентов, находящихся на гемодиализе [21], и необходимость в повторных госпитализациях, число которых с каждым годом возрастает и ложится тяжелым бременем на статью расходов бюджета здравоохранения.

   Несмотря на то, что на долю ХСН с систолической дисфункцией левого желудочка (ЛЖ) приходится около половины всех случаев этого синдрома, он служит причиной смерти подавляющего большинства таких больных. Свидетельством приоритетности этой проблемы является также большое количество проведенных к настоящему времени рандомизированных контролированных исследований эффективности тех или иных лекарственных препаратов, которые легли в основу современных европейских и национальных рекомендаций, тогда как применительно к ХСН с сохраненной систолической функцией ЛЖ такие исследования единичны, а четкие стандарты лечения отсутствуют. Ниже речь будет идти только о систолической ХСН, то есть ХСН с фракцией выброса (ФВ) ЛЖ <45%.

Роль нейрогуморальной активации в патогенезе ХСН

Представление о неблагоприятном влиянии на прогноз при ХСН активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдостероновой систем (САС, РААС), которая ранее считалась полезным механизмом компенсации нарушений гемодинамики, совершило переворот в лечении больных. Толчком к такому изменению парадигм послужили результаты ряда многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, показавшие, с одной стороны, ухудшение выживаемости больных с ХСН при длительной терапии положительными инотропными агентами — β-агонистами и ингибиторами фосфодиэстеразы, а с другой — ее улучшение в ходе лечения ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). При этом было установлено, что такой благоприятный клинический эффект иАПФ обусловлен не так называемой гемодинамической разгрузкой ЛЖ, а предотвращением его дальнейшего ремоделирования и как следствие — усугубления дисфункции. В основе этого лежит уменьшение образования ангиотензина ІІ непосредственно в миокарде, что оказывает антипролиферативное, антиапоптозное и ряд других благоприятных локальных действий. Определенную роль играет также торможение продукции ряда гуморальных агентов, на образование которых оказывает влияние ангиотензин ІІ, прежде всего норадреналина, а также альдостерона.

Хотя факт повышения активности САС при ХСН был известен давно, его важная патогенетическая роль в прогрессировании дисфункции миокарда стала очевидной только в конце прошлого столетия, когда было установлено неблагоприятное влияние повышения плазменного уровня норадреналина на прогноз у таких больных [22]. При этом тесная и независящая от других факторов связь выраженности активации симпатической нервной системы (СНС) и содержания норадреналина в крови с общей и кардиоваскулярной летальностью была отмечена не только при манифестной ХСН [8], но и при бессимптомной систолической дисфункции ЛЖ [3]. Одновременно предметом широкого обсуждения стал факт выраженного неблагоприятного прогностического значения повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС) как проявления и маркера активации САС, причем не только при ХСН, но и при многих других сердечно-сосудистых заболеваниях [35], что связывали с отрицательным эффектом увеличения потребности в субстратах для образования энергии в миокарде. Такая концепция получила подтверждение в многочисленных крупных клинических исследованиях, в которых было установлено повышение летальности больных с ХСН при длительной терапии различными β-агонистами и ингибиторами фосфодиэстеразы [42]. Одновременно был накоплен положительный опыт осторожного эмпирического применения β-адреноблокаторов (β-АБ) у небольшого количества больных с ХСН, главным образом с идиопатической дилатационной кардиомиопатией (ДКМП). Все это подготовило почву для проведения крупных клинических исследований эффективности β-АБ у больных с ХСН.

Доказательства способности β-АБ улучшать прогноз больных с ХСН

Клиническая эффективность β-АБ у больных с ХСН впервые была продемонстрирована в ходе многоцентрового исследования MDS [44]. В него вошли 383 больных с умеренной ХСН II–III функционального класса (ФК) по классификации NYHA с ФВ <40% вследствие идиопатической ДКМП, которые, в дополнение к терапии диуретиками и гликозидами, в течение 12–18 мес получали метопролола тартрат в максимальной дозе 150 мг в сутки или плацебо. Снижение частоты первичной комбинированной конечной точки (смерть или трансплантация сердца) в группе метопролола, по сравнению с плацебо, составило 34%, однако не достигло статистической достоверности, хотя и было очень близко к ней, что могло быть связано с относительно малым количеством наблюдений. При этом отмечено значительное снижение риска прогрессирования ХСН до стадии, требовавшей трансплантации сердца (2 больных по сравнению с 19; р=0,0001) [44], а ФВ увеличилась в среднем с 22 до 34% (р=0,0001), причем в подгруппе больных с исходной ФВ <20% — с 14 до 31%, то есть более чем вдвое.

Результаты исследования MDS активизировали интерес к проведению дальнейших, более крупных клинических исследований, посвященных оценке влияния β-АБ на прогноз у больных с ХСН. К этому времени, однако, в нескольких многоцентровых исследованиях были получены убедительные доказательства эффективности иАПФ, которые вскоре вошли в стандарт лечения таких больных. Поэтому во всех последующих исследованиях эффективности β-АБ их назначали на фоне терапии иАПФ.

Отчетливое положительное влияние β-АБ карведилола на частоту первичной комбинированной конечной точки «смерть плюс госпитализация» было впервые отмечено в выполненном в Австралии и Новой Зеландии в 1995 г. многоцентровом исследовании с участием относительно небольшого количества больных с ХСН — 415 [1]. Его результаты получили блестящее подтверждение в закончившейся в следующем году «Программе США по карведилолу при ХСН» (U. S. carvedilol heart failure study group), в которую вошли в общей сложности 1094 больных. Снижение общей летальности в группе карведилола по сравнению с плацебо составило 65% (р<0,0001) [33]. Эти результаты, однако, подверглись критике в связи с ретроспективным характером анализа общей летальности, которая не входила в число первоначально планировавшихся конечных точек, ее чересчур низкими абсолютными величинами (3,2 и 7,8% соответственно) и отсутствием достоверных различий в отношении первичных конечных точек (толерантность к физической нагрузке и госпитализации) в трех из четырех исследованиях Программы.

Неопровержимые доказательства способности β-АБ улучшать выживаемость больных с ХСН были получены в крупном многоцентровом плацебо-контролированном исследовании бисопролола — CIBI-II, в которое вошли 2467 больных с ХСН III–IV ФК NYHA с ФВ <35%, получавшие стандартную терапию иАПФ, диуретиками и в части случаев дигоксином [6]. Важно отметить, что первичной конечной точкой этого исследования была общая летальность. У получавших бисопролол в целевой дозе 10 мг в сутки она снизилась на 34% (с 17,5 до 11,8%), в связи с чем исследование было прекращено досрочно (в среднем через 1,3 года). Снижение общей летальности сопровождалось значительным уменьшением частоты вторичных конечных точек — кардиоваскулярной смертности, общего количества госпитализаций (на 20%) и госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (на 36%).

Сходные результаты были получены в двух последовавших за CIBIS-II основополагающих исследованиях клинической эффективности β-АБ — ретардной формы метопролола сукцината в исследовании MERIT-HF [32] и карведилола в исследовании COPERNICUS [34]. Подобно CIBIS-II оба этих исследования были прекращены досрочно в связи со значительным снижением общей летальности в группе β-АБ.

В исследование MERIT-HF вошел 3991 больной с ХСН II–IV ФК NYHA (преимущественно II–III) с ФВ ≤40%. Период наблюдения составил около одного года, а первичной конечной точкой была общая летальность. У получавших метопролол в целевой дозе 200 мг в сутки она снизилась на 34% (с 11% в группе плацебо до 7,2%). При анализе эффективности метопролола в отношении вторичных конечных точек отмечено существенное снижение кардиоваскулярной летальности (на 38%), частоты смерти от прогрессирующей ХСН (на 49%) и частоты госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН (на 36%) [32].

Неоспоримые преимущества в отношении всех клинических конечных точек показал и карведилол в целевой дозе 50 мг в сутки в исследовании COPERNICUS [34]. В него вошли исключительно больные с наиболее тяжелой ХСН — IV класса NYHA с ФВ ≤25% (!). Через 10 мес общая летальность (первичная конечная точка) в группе карведилола оказалась ниже на 35% (11,4% по сравнению с 18,5% в группе плацебо), суммарная частота смерти и общего количества госпитализаций — на 27%, суммарная частота смерти и госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН — на 31% [34].

Особое место среди проведенных к настоящему времени крупных исследований клинической эффективности β-АБ при ХСН занимает исследование небиволола SENIORS [14]. В него вошли 2128 больных в возрасте 70 лет и старше, которые были ранее госпитализированы по поводу ХСН и/или с ФВ ≤35%. В связи с такими критериями включения больные были неоднородны по состоянию систолической функции ЛЖ (ФВ ≤35% — у 65% больных, ФВ >35% — у 35%) и ФК по NYHA, который колебался от I до IV (преимущественно II–III). Лечение небивололом способствовало снижению частоты первичной комбинированной конечной точки (смерть от любых причин и госпитализация в связи с сердечно-сосудистой патологией) на 14% (р=0,039), но не оказывало существенного влияния на общую летальность, которая была основной вторичной конечной точкой. Существенное отличие контингентов больных с ХСН в исследовании SENIORS, с одной стороны, и в исследованиях CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS — с другой не позволяют корректно сравнивать их результаты.

Анализ клинической эффективности β-АБ при систолической ХСН был бы неполным без упоминания об отрицательных результатах исследования BEST [4]. При достаточно большом (n=2709) количестве больных с ХСН II–III ФК NYHA и ФВ ≤35% общая летальность в группах бусиндолола и плацебо оказалась одинаковой. Этот факт может быть связан с наличием у бусиндолола, в отличие от бисопролола, карведилола и метопролола, внутренней симпатомиметической активности и свидетельствует об отсутствии у β-АБ «эффекта класса» в отношении улучшения прогноза при ХСН.

β-АБ — более эффективные, чем иАПФ, прогнозмодифицирующие препараты при ХСН

При сравнении результатов трех основополагающих клинических исследований β-АБ при ХСН — CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS — обращает на себя внимание практически одинаковая выраженность благотворного влияния бисопролола, метопролола сукцината и карведилола прежде всего на выживаемость больных, а также на прогрессирование ХСН. Следует особо отметить, что этот эффект проявляется достаточно рано — уже через 10 мес лечения и, по данным анализа в подгруппах, не зависит от исходной тяжести ХСН. Так, по данным исследования CIBIS-II, снижение летальности у получавших бисопролол больных с IV ФК NYHA составило 26%, что существенно не отличалось от аналогичного показателя при III ФК NYHA (34%; р=0,075) [13]. В подгруппе вошедших в исследование MERIT-HF больных с III–IV ФК NYHA и ФВ <25% (в среднем 19%) лечение метопрололом ассоциировалось со снижением общей летальности на 39% [17], что аналогично результату, полученному у такой же категории больных при терапии карведилолом в исследовании COPERNICUS [34].

Поскольку во всех исследованиях β-АБ их применяли на фоне лечения иАПФ, которое, как было доказано, «стартово» снижает летальность в среднем на 23% по сравнению с плацебо [16], очевидно, что β-АБ являются значительно более эффективными средствами в терапии ХСН, чем иАПФ. Такой результат клинических исследований находится в полном соответствии с большей выраженностью ингибирующего действия β-АБ по сравнению с иАПФ на нейрогуморальную активность. β-АБ не только снижают активность СНС, но за счет блокады β1-адренорецепторов в клетках юкстагломерулярного аппарата почек уменьшают продукцию ренина и, как следствие — ангиотензина II и альдостерона. Это очень важно, так как повышение уровня ренина является известным неблагоприятным эффектом терапии иАПФ, который значительно увеличивается при приеме петлевых диуретиков [19]. Известно, что примерно у 50% больных с ХСН на фоне лечения иАПФ отмечается повышение содержания в крови ангиотензина II, что ассоциируется с увеличением риска смерти и декомпенсации [38]. Добавление β-АБ к терапии иАПФ снижает частоту такого эффекта «ускользания» [5].

Каковы клинически значимые «составляющие» способности β-АБ улучшать прогноз больных с ХСН, что обусловливает их более высокую эффективность по сравнению с иАПФ?

1. Снижение ЧСС

Как отмечено выше, повышение ЧСС является независимым фактором риска неблагоприятного исхода у больных с ХСН. Уменьшение автоматизма синусного узла — важнейший эффект блокады β1-адренорецепторов, которым не обладают другие группы препаратов, ингибирующих нейрогуморальную активацию, — иАПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и антагонисты альдостерона. Величина ЧСС, достигаемая в ходе лечения β-АБ, является маркером степени блокады β1-адренорецепторов и важнейшим показателем, которым руководствуется врач при титровании дозы этих препаратов. Тесная корреляция величины снижения летальности с величиной уменьшения ЧСС в ходе лечения различными β-АБ отмечена у больных, перенесших инфаркт миокарда (ИМ) [23]. В трех основополагающих исследованиях эффективности β-АБ у больных с ХСН — CIBIS-II, MERIT-HF и COPERNICUS — снижение летальности в среднем на 34% ассоциировалось с уменьшением ЧСС на 10–15 в 1 мин. В исследовании CIBIS-II обнаружено ухудшение прогноза у больных, у которых ЧСС повышалась в связи с приемом плацебо или плохой приверженностью к лечению бисопрололом [27]. Благотворное влияние снижения ЧСС в ходе лечения β-АБ на прогноз у больных с ХСН объясняется его «энергосберегающим» эффектом, увеличением коронарного кровотока за счет удлинения диастолы и повышением тонуса парасимпатической нервной системы.

2. Обратное развитие ремоделирования ЛЖ и увеличение ФВ

Как показали результаты всех многоцентровых исследований, в основе способности с помощью иАПФ и блокаторов ангиотензиновых рецепторов первого типа улучшать прогноз у больных с ХСН лежит не обратное развитие ремоделирования ЛЖ, а предупреждение его усугубления с течением времени, что отмечалось в группе плацебо. При этом ФВ, которая снижалась в группе плацебо, при лечении иАПФ оставалась на прежнем уровне [18].

Повышение ФВ при длительном лечении больных с ХСН с помощью β-АБ было впервые убедительно доказано уже в упоминавшемся многоцентровом исследовании MDS [44]. В исследовании, проведенном P. de Groote и соавторами [10], у 201 больного с ХСН через 3 мес приема бисопролола ФВ увеличилась с 31 до 41%. По данным метаанализа результатов 18 двойных слепых плацебо-контролированных исследований, в которые вошли 3023 больных с ХСН, повышение ФВ в ходе лечения β-АБ составило в среднем 29% [28].

Точный механизм положительного влияния β-АБ на ремоделирование и систолическую дисфункцию ЛЖ остается неясным. Важную роль, очевидно, играет прямой кардиопротекторный эффект препаратов вследствие защиты от кардиотоксического действия активации САС — как непосредственного, на кардиомиоциты и фибробласты, так и связанного с ишемией миокарда. Кардиотоксическое действие на миокард оказывает перегрузка ионами кальция, связанная с повышением клеточного содержания цАМФ при стимуляции β-адренорецепторов, которая инициирует также апоптоз. Развивающаяся при этом активация металлопротеиназ способствует фиброзу.

3. Предотвращение внезапной смерти

На долю внезапной аритмической смерти приходится более половины всех случаев смерти больных с ХСН II–III ФК NYHA и с ФВ >21% [31], поэтому ее предотвращение является важной задачей лечения таких пациентов. Как показали результаты ряда крупных плацебо-контролированных исследований — CONSENSUS [9], SOLVD [18], SAVE [41] и др., и их метаанализа, проведенного R. Gаrg и S. Yusuf [16], в ходе лечения больных с ХСН иАПФ отмечалась лишь тенденция к снижению частоты внезапной смерти, которая не достигла достоверности.

В отличие от иАПФ, β-АБ обладают выраженной способностью снижать риск внезапной смерти у больных с ХСН. Так, в исследовании CIBIS-II снижение числа случаев внезапной смерти при лечении бисопрололом составило 44% [6], а в исследовании MERIT-HF у получавших метопролол их количество уменьшилось на 54% [17]. По данным метаанализа результатов шести наиболее крупных исследований, проведенного J. Teerlink и B. Massie [43], β-АБ снижают риск внезапной смерти на 38%! Такой выраженный превентивный эффект обусловлен главным образом повышением электрической стабильности миокарда за счет снижения активности САС и повышения активности парасимпатической нервной системы, обратного развития ремоделирования ЛЖ, которое значительно повышает риск внезапной смерти, и антиишемического действия β-АБ.

4. Ренопротекторный эффект

Хорошо известно, что почечная дисфункция является важным независимым фактором риска неблагоприятного исхода у больных с ХСН, оказывающим более выраженное влияние на прогноз, чем снижение ФВ [11, 19]. Важно отметить, что это касается даже легкой дисфункции почек (повышение уровня сывороточного креатинина до 220–250 мкмоль/л), которая отмечалась у 20–50% больных с ХСН в крупных многоцентровых исследованиях эффективности иАПФ и β-АБ. Причины почечной недостаточности у больных с ХСН разнообразны и включают снижение сердечного выброса, уменьшение количества функционирующих нефронов с возрастом, нефросклероз вследствие артериальной гипертензии и сахарного диабета.

Известно, что иАПФ, как и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ, за счет более выраженного дилатирующего эффекта на эфферентные почечные артериолы, чем афферентные, вызывает снижение клубочковой фильтрации, чаще умеренное, которое, однако, у 20–30% больных, главным образом пожилого возраста и с другими факторами риска, стойко сохраняется [2]. Например, по данным исследования SOLVD, ухудшение почечной функции при лечении эналаприлом отмечалось на 33% чаще, чем в группе плацебо [24].

При оценке влияния β-АБ на функцию почек у больных с ХСН оказалось, что при отсутствии выраженной почечной недостаточности применение этих препаратов в начале лечения приводит к уменьшению частоты снижения клубочковой фильтрации при последующем назначении иАПФ [24]. Такой ренопротекторный эффект β-АБ, по-видимому, обусловлен выраженным улучшением систолической функции ЛЖ. Об эффективности и безопасности β-АБ у больных с умеренной дисфункцией почек свидетельствуют данные исследования CIBIS-II, согласно которым, несмотря на то, что уменьшение клиренса креатинина ассоциировалось со значительно более высокой летальностью, выраженность уменьшения последней у получавших бисопролол больных с почечной недостаточностью была такой же, как у пациентов без дисфункции почек [6].

Эффективность и безопасность использования β-АБ как терапии первого ряда у больных с ХСН

Благоприятный клинический эффект β-АБ при ХСН был впервые установлен в ранних открытых исследованиях, проведенных в 70-х годах прошлого столетия у больных, не получавших иАПФ. Значительно позже, в 2004 г., в многоцентровом исследовании CARMEN (n=479) [37] было отмечено существенное уменьшение конечно-систолического объема ЛЖ (первичная конечная точка) у больных с бессимптомной систолической дисфункцией ЛЖ, получавших карведилол, чего не было при лечении эналаприлом, при одинаковой летальности и частоте госпитализации. Преимущество начала лечения β-АБ по сравнению с иАПФ больных с впервые выявленной ДКМП и ХСН II–III ФК в отношении увеличения ФВ и уменьшения ФК по NYHA отмечено также в небольшом (n=78) открытом рандомизированном исследовании, осуществленном K. Sliva и соавторами [40]. Метаанализ, проведенный H. Krum [26], показал одинаковую выраженность улучшения прогноза у больных с ХСН в ходе терапии β-АБ без иАПФ и иАПФ без β-АБ.

Убедительные доказательства того, что начало лечения больных с ХСН II–III ФК по классификации NYHA с ФВ ≤35% с β-АБ бисопролола по крайней мере столь же эффективно и безопасно, как начало лечения с иАПФ, были получены в открытом рандомизированном исследовании со «слепой» оценкой конечных точек CIBIS-III [12]. В него вошли 1010 больных в возрасте ≥65 лет (в среднем 72 года) с бóльшим, чем в других подобных исследованиях, количеством сопутствующих заболеваний, вследствие чего они приближались к контингенту больных с ХСН в «реальной жизни». В фазе начальной 6-месячной монотерапии больные опытной группы получали β-АБ бисопролол с титрованием дозы каждые 2 нед по схеме 1,25–2,5–3,75–5–7,5–10 мг в сутки, а контрольной — эналаприл (5–10–20 мг в сутки). В следующей фазе комбинированной терапии больные в течение 6–24 мес принимали оба препарата.

Как показали полученные результаты, у больных опытной и контрольной групп не обнаружены существенные различия в отношении первичной конечной точки — суммарной частоты смерти и госпитализаций по любой причине к концу периода наблюдения (35,2 и 36,8% соответственно), а также ее частоты к концу фазы монотерапии (21% в обеих группах). Одинаковыми были и общая летальность (12,2 и 13,3% соответственно), кардиоваскулярная смертность (10,6 и 11%) и частота госпитализаций по поводу ХСН (12 и 10%). Следует отметить отчетливую тенденцию к снижению летальности в фазе монотерапии в группе бисопролола (4,6% по сравнению с 6,3% в группе эналаприла), что наблюдалось также к концу первого года лечения в группе начальной монотерапии этим β-АБ (42 случая смерти против 60 в контрольной группе, то есть на 31% меньше; р=0,065). Это, по-видимому, связано со значительным — на 46% (р=0,049) — уменьшением числа случаев внезапной смерти в группе бисопролола к концу 1 года, что следует считать чрезвычайно ценным преимуществом такой стратегии перед общепринятой. При оценке переносимости как в фазе монотерапии, так и в фазе комбинированной терапии частота отмены бисопролола и эналаприла была одинаковой — соответственно 7,7% по сравнению с 7,3% и 3,8% против 4,7% (р>0,05).

Таким образом, результаты исследования CIBIS-III дают основание изменить принятый в настоящее время подход к ведению больных с легкой и умеренной ХСН путем свободного выбора β-АБ или иАПФ в качестве первоначальной прогнозмодулирующей терапии. Важность этого вопроса для широкой практики обусловлена тем, что в силу причин как объективного (снижение АД и развитие других побочных эффектов), так и субъективного («лучшее — враг хорошего») характера препарат, назначаемый прежде всего, имеет больше шансов на приверженность больного и значительно чаще используется в оптимальной (целевой) дозе, чем препарат «второго ряда» [7, 25]. Подтверждением этому могут служить и результаты исследования CIBIS-III. Частота приема бисопролола в дозе, равной 50–100% целевой, при использовании этого препарата в начале лечения составила 86%, тогда как при первоначальном титровании эналаприла она была значительно ниже — лишь 72% (р<0,001). Та же закономерность отмечена применительно к эналаприлу (90 против 82%; р<0,001). Таким образом, на сегодняшний день начало лечения с использованием β-АБ дает возможность достижения наибольшей эффективности терапии ХСН у значительно большего числа больных, чем при традиционной стратегии ее начала с иАПФ.

У какой категории больных с ХСН начало лечения с β-АБ имеет несомненное преимущество и должно быть настоятельно рекомендовано к использованию в широкой практике?

Данные доказательной медицины пока не позволяют получить ответ на этот вопрос. По результатам проведенного в рамках исследования CIBIS-III ретроспективного анализа в подгруппах, у больных с ФВ <28% начало лечения с применения бисопролола ассоциировалось со значительно бóльшим (на 39%; р=0,003) снижением суммарной частоты смерти и госпитализации, чем начало лечения с эналаприла. Обратная тенденция отмечалась в подгруппе больных с ФВ ≥28%. Однако, по мнению исследователей, этот факт не следует переоценивать ввиду существенного различия между группами в частоте госпитализаций по поводу некардиальных причин в фазе монотерапии. Сравнительная клиническая эффективность двух стратегий лечения не зависела от пола, класса по NYHA (II или III), возраста, наличия или отсутствия сахарного диабета, исходных ЧСС и АД, клиренса креатинина (при отсутствии, однако, клинически значимой хронической почечной недостаточности, которая была критерием исключения).

По мнению P. Lechat и R. Willheimer [29], исходя из теоретических предпосылок, использованию β-АБ бисопролола как терапии первого ряда целесообразно отдавать предпочтение прежде всего у больных с ХСН и повышенным риском внезапной смерти. К таковым относятся перенесшие ИМ, больные с желудочковой тахикардией в анамнезе, пациенты с маловыраженной ХСН, а также больные с умеренным снижением функции почек. Очевидна также предпочтительность начальной терапии β-АБ при наличии стенокардии. По моему мнению, более высокая эффективность β-АБ, чем иАПФ, в отношении улучшения исходов ХСН, с одной стороны, и влияние на приверженность к лечению и дозировку препаратов порядка их назначения, с другой, дают достаточно оснований для глобального смещения акцента в лечении пациентов с начальной и умеренной ХСН с иАПФ на β-АБ, рассматривая β-АБ как препараты первого ряда. Безусловно, не следует впадать в крайность и лишать больных после окончания титрования β-АБ иАПФ, имеющих «железобетонную» доказательную базу в отношении улучшения прогноза. Представляется логичным, что именно комбинация этих групп препаратов позволяет получить максимальный эффект от лечения. Об этом свидетельствуют, в частности, результаты уже упоминавшегося исследования CARMEN [37], показавшие более выраженное уменьшение конечно-систолического объема ЛЖ при комбинированной терапии карведилолом и эналаприлом, чем при монотерапии карведилолом. Проведение специального исследования этого вопроса в соответствии со всеми требованиями доказательной медицины, однако, нереально по этическим причинам. По этим же причинам, очевидно, не следует «затягивать» период монотерапии β-АБ перед назначением иАПФ. Что касается конкретных препаратов β-АБ как средств первого ряда, то, с точки зрения доказательной медицины и, прежде всего, исходя из соображений безопасности, очевидным препаратом выбора при использовании «новой» стратегии начала лечения ХСН является бисопролол. Этот выбор определяется, прежде всего, его доказанной безопасностью в период монотерапии, безусловно, при условии использования пролонгированной схемы титрования в соответствии с протоколом исследования CIBIS-III.

Плохая переносимость β-АБ — миф или реальность?

Существует тенденция лишать больных с ХСН, прежде всего, относительно «тяжелых» в связи с выраженностью ХСН или наличием хронических сопутствующих заболеваний/состояний, β-АБ из-за боязни их побочных эффектов. Рассмотрим, насколько высок этот риск по данным специальных исследований.

Как показали результаты всех крупных многоцентровых исследований, частота отмены β-АБ у больных с ХСН III–IV ФК из-за плохой переносимости существенно не отличалась от таковой у получавших плацебо. Так, в исследовании CIBIS-II (бисопролол) она составила 15% в обеих группах [6], в исследовании MERIT-HF — 10% в группе метопролола по сравнению с 11,7% в группе плацебо [32], а в исследовании COPERNICUS [34] у наиболее тяжелого контингента больных с IV ФК по NYHA и ФВ <25% — 14,5% для карведилола против 18,5% для плацебо (все р>0,05). Сходные с этими данными результаты исследования COPERNICUS получены в наиболее тяжелой подгруппе больных, вошедших в исследование MERIT-HF, с III–IV ФК по NYHA и ФВ <25% [17], у которых метопролол отменяли на 31% реже, чем плацебо (р=0,027), в том числе в связи с усугублением ХСН — на 49% реже (р=0,012). По данным ретроспективного анализа в подгруппах в рамках исследования CIBIS-II, частота отмены бисопролола и плацебо существенно не отличалась у таких категорий больных высокого риска, как больные с IV ФК по NYHA, сахарным диабетом и в возрасте старше 71 года [13]. Следует подчеркнуть, что по данным всех исследований, относительная эффективность β-АБ у больных с ХСН высокого риска не уступает таковой у больных более низкого риска, а абсолютная эффективность, то есть количество спасенных жизней на 1000 лечившихся, выше! Таким образом, очевидно, что ни коим образом не следует отказываться от попытки назначения β-АБ тяжелым больным с ХСН, если они эуволемичны и гемодинамически стабильны. В этой связи уместно напомнить, что абсолютными противопоказаниями к назначению β-АБ являются только бронхиальная астма и АВ-блокада II–III степени (а также СА-блокада). К ним не относятся хроническое обструктивное заболевание легких, стенозирующие заболевания периферических артерий и выраженная хроническая почечная недостаточность. В этих случаях инициация β-АБ (эмпирически — кардиоселективных) возможна, но требует особой осторожности, тщательного контроля и более медленного титрования с меньшим «шагом» доз.

Практические аспекты назначения и титрования β-АБ

1. Уровень АД. Общепринятого критерия «порогового» уровня систолического АД, при котором β-АБ не назначают или отменяют, не существует. В итальянском обсервационном исследовании BRING-UP [15] «в реальной жизни» β-АБ не назначали при систолическом АД ≤90 мм рт. ст., что отмечено у 9% больных с ХСН.

В одном из последних крупных многоцентровых исследований β-АБ при ХСН III–IV ФК по NYHA COMET [36] критерием исключения было систолическое АД в покое <85 (!) мм рт. ст. Очевидно, кроме абсолютных величин АД, необходимо учитывать ряд других факторов:

а) наличие симптомов артериальной гипотензии и такого важнейшего признака уменьшения клубочковой фильтрации, как олигурия. Именно симптоматичная артериальная гипотензия является причиной неназначения или отмены β-АБ. В таких случаях необходимо оценить ее вероятную причину. Таковыми являются значительное снижение сердечного выброса из-за декомпенсации ХСН или гиповолемия, чаще ятрогенного характера. После устранения ее путем соответствующей коррекции лечения следует обязательно попробовать назначить или возобновить прием β-АБ;

б) факт отсутствия существенного влияния терапии β-АБ на уровень АД у больных с ХСН. По данным офисных измерений систолического АД в ходе лечения β-АБ в крупных исследованиях, у больных с ХСН оно или совсем не изменялось [33], или снижалось буквально на 1–3 мм рт. ст. Так, в исследовании MERIT-HF [17] снижение систолического АД в группе метопролола составило в среднем 2 мм рт. ст., а в группе плацебо — 3–5 мм рт. ст. При этом артериальная гипотензия была причиной отмены лечения у 0,7% больных, получавших метопролол, и у 0,2% больных получавших плацебо. В исследовании COMET снижение систолического АД составило в группе карведилола 3,8 мм рт. ст., а в группе метопролола — 2 мм рт. ст. [30]. По данным итальянского обсервационного исследования BRING-UP [15], вследствие артериальной гипотензии β-АБ были отменены у 3% больных с ХСН, причем с такой же частотой они были отменены по желанию больных.

Необходимо отметить, что обязательным условием отсутствия гипотензивного эффекта β-АБ у больных с ХСН являются тщательное соблюдение 1) важнейшего показания к их назначению — стабильности гемодинамики и 2) схемы титрования дозы. Независимыми предикторами снижения АД являются пожилой возраст, IV ФК по NYHA и исходная склонность к артериальной гипотензии.

2. Величина ЧСС. В уже упоминавшемся итальянском обсервационном исследовании BRING-UP [15] противопоказанием к назначению β-АБ была ЧСС <55 в 1 мин, что отмечено у 7% больных, а снижение ЧСС в ходе лечения стало причиной его отмены у 2%.

При исходной склонности к брадикардии или ее развитии в начале титрования β-АБ необходимо рассмотреть возможность синдрома слабости синусного узла для своевременной имплантации электрокардиостимулятора, что позволит проводить терапию β-АБ. Абсолютная величина снижения ЧСС при лечении β-АБ, по данным крупных многоцентровых исследований CIBIS-II [6], MERIT-HF [17], COMET [30] и др., составляет 10–14 в 1 мин.

Влияние исходной ЧСС и ее изменения в процессе лечения β-АБ на прогноз у больных с ХСН было предметом многочисленных исследований. В большинстве из них не удалось обнаружить связи клинического эффекта β-АБ (то есть снижения летальности) с исходной ЧСС [17, 30] и абсолютной величиной снижения ЧСС в ходе лечения [6, 17, 30]. Это может объясняться тем, что терапия β-АБ позволяет устранить неблагоприятное влияние повышенной ЧСС на прогноз у больных с ХСН. Так, у вошедших в исследование CIBIS-II больных, у которых ЧСС повысилась, возможно, из-за плохой приверженности к лечению β-АБ, прогноз ухудшался [27]. По данным исследования COMET [30], в группе как карведилола, так и метопролола летальность коррелировала с величиной ЧСС покоя через 4 мес лечения, то есть после окончания титрования.

3. Целевая доза β-АБ. Известно, что ЧСС на фоне лечения β-АБ является общепринятым клиническим маркером полноты достигнутой β1-блокады, хотя и весьма грубым. Отсюда очевидна важность достижения оптимального снижения ЧСС (в идеале — 55 в 1 мин в покое) в ходе титрования β-АБ у больных с ХСН. В большинстве случаев именно абсолютная величина достигнутой ЧСС определяет максимально переносимую дозу β-АБ. Так, например, в исследовании MERIT-HF в подгруппах больных, получавших метопролол в «конечных» суточных дозах ≤100 мг (в среднем 76 мг, n=412) и >100 мг (в среднем 192 мг, n=1202), «конечная» ЧСС была одинакова (в среднем 67 в 1 мин), впрочем, как и исходная (соответственно 81 и 83 в 1 мин). Что важно, одинаковым было и снижение летальности по сравнению с плацебо (на 38% в обеих подгруппах) [45]. Отсутствие существенных различий этого показателя у больных трех подгрупп, получавших бисопролол в суточных дозах от 1,25 до 3,75 мг, от 5 до 7,5 мг, и 10 мг, отмечено также при ретроспективном анализе результатов исследования CIBIS-II [39]. При этом достигнутая доза β-АБ не зависела от исходной и конечной ЧСС. Следовательно, выраженность отрицательного хронотропного эффекта β-АБ в значительной степени определяет его максимально переносимую дозу, которая, по-видимому, обеспечивает оптимальный (в смысле максимальный) клинический эффект. Это удачно выразил C. Funk Bretano [15]: «Титрование β-АБ до максимальной переносимой дозы, в противоположность целевой — это, очевидно, все, что нужно для получения максимального эффекта β-АБ у конкретного больного, так как максимальная переносимая доза, по-видимому, связана с максимальной блокадой (occupancy) β-рецепторов».

4. Неблагоприятный эффект отмены β-АБ у больных с ХСН. Несмотря на то, что усугубление ХСН и повышение риска тяжелых сердечно-сосудистых событий после отмены β-АБ постулируется уже более 25 лет, впервые систематический анализ ее клинической значимости был выполнен в рамках исследования CIBIS-II [39]. Его результаты показали, что отмена бисопролола ассоциировалась с повышением общей летальности в 2,1 раза (р=0,0002), чего не было после прекращения приема плацебо. Выраженность этого эффекта находилась в прямой зависимости от дозы, составляя для низких доз 1,8 раза, для средних — 2 раза и для целевой (10 мг) — 10 раз. Возможной причиной такого ухудшения прогноза является увеличение плотности β1-рецепторов в миокарде на фоне лечения β-АБ.

В заключение хотелось бы подчеркнуть, что β-АБ являются наиболее эффективными на сегодняшний день средствами медикаментозной терапии ХСН. По сравнению со всеми другими препаратами, они оказывают наиболее выраженное благоприятное влияние на выживаемость больных, частоту декомпенсации ХСН и количество госпитализаций. Применение этих препаратов в максимально переносимых (или целевых) дозах — задача № 1 при лечении больных с ХСН.

Литература

  1. Australia-New Zealand Heart Failure Research Collaborative Group. Effects of carvedilol, a vasodilatator-beta-blocker, in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease // Circulation. – 1995. – Vol. 92. – P. 212–218.
  2. Bart BA. Concern for azotemia with angiotensin-converting enzyme inhibitors: public health implications and clinical revelance // Am Heart J. – 1999. – Vol. 138. – P. 801–803.
  3. Benedict CR, Shelton B, Johnstone DE et al. Prognostic significance of plasma norepinephrine in patients with asymptomatic left ventricular dysfunction: SOLVD investigators // Circulation. – 1996. – Vol. 94. – P. 690–697.
  4. The Beta-blocker Evaluation of Survival (BEST) Investigators. A trial of beta-blocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure // NEJM. – 2001. – Vol. 344. – P. 1659–1667.
  5. Campbell DJ, Aggarwal A, Esler M, KayeD. Beta-blockers, angiotensin II blockers and ACE inhibitors in patients with heart failure // Lancet. – 2001. – Vol. 358. – P. 1609–1610.
  6. CIBIS – II Investigators and Committies. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS– II): a randomized trials // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 9–13.
  7. Cleland JG, Cohen-Solai A, Aguilar JC et al. Management of heart failure in primary care (the IMPROVEMENT of Heart Failure Programme): an international survey // Lancet. – 2002. – Vol. 360. – P. 1631–1639.
  8. Cohn JN, Levine TB, Olivari MT et al. Plasma norepinephrine as guide to prognosis in patients with chronic congestive heart failure // NEJM. – 1984. – Vol. 31. – P. 819–823.
  9. The CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. Results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study (CONSENSUS) // NEJM. – 1987. – Vol. 316. – P. 1429–1435.
  10. de Groote P, Delour P, Lamblin N et al. Effect of bisoprolol in patients with stable congestive heart failure // Ann Cardiol Angiol. – 2004. – Vol. 53. – P. 167–170.
  11. Dries DL, Exner DV, Domanski MJ et al. The prognostic implications of renal insufficiency in asymptomatic and symptomatic patients with left ventricular systolic dysfunction // JACC. – 2000. – Vol. 35. – P .681–689.
  12. Effect on survival and hospitalization of initiating treatment for chronic heart failure with bisoprolol followed by enalapril, as compared with the opposite sequence: results of randomised Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study (CIBIS) III // Circulation. – 2005. – Vol. 112. – P. 2426–2435.
  13. Erdmann E, Lechat P, Verkenne P, Wiemann H. Results from post-hoc analyses of the CIBIS II trial: effect of bisoprolol in high-risk patient groups with chronic heart failure // Eur J Heart Fail. – 2001. – Vol. 3. – P. 469–479.
  14. Flather MD, Shibata MC, Coats AJ et al. Randomized trial to determine the effect of nebivolol on mortality and cardiovascular hospital admissions in elderly patients with heart failure (SENIORS) // Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 215–225.
  15. Funk-Bretano C. Beta-blocade in CHF: from contraindication to indication // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 8. – Suppl. C. – P. 19–27.
  16. Garg R, Yusuf S. Overview of randomized trials of angiotensin-converting enzyme inhibitors on mortality and morbidity in patients with heart failure. Collaborative Group on ACE Inhibitor Trials // JAMA. – 1995. – Vol. 273. – P. 1450–1456.
  17. Goldstein S, Fagerberg B, Hjalmarson A et al. Metoprolol controlled release/extended release in patients with severe heart failure. Analysis of the experience in the MERIT-HF Study // JACC. – 2001. – Vol. 38. – P. 932–938.
  18. Greenberg B, Quinjnes M, Coilpillai et al. Effects of long-term enalapril therapy on cardiac structure and function in patient with left ventricular dysfunction. Result of the SOLVD echocardiography substudy // Circulation. – 1995. – Vol. 91. – P. 2573–81.
  19. Hillege HL, Girbes AR, de Kam PJ et al. Renal function, neurohormonal activation, and survival in patients with chronic heart failure // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 203–210.
  20. Ho KK, Pinsky JL, Kannel WB, Levy D. The epidemiology of heart failure: the Framingham Study // JACC. – 1993. – Vol. 22. – P. 6A–13A.
  21. Juenger J, Schellberg D, Kraemer S et al. Health related quality of life in patients with congestive heart failure: comparison with other chronic diseases and relation to functional variables // Heart. – 2002. – Vol. 87. – P. 235–41.
  22. Kaye DM, Lefkovits J, Jennings GL et al. Adverse consequences of sympathetic nervous activity in the failing human heart. // JACC. – 1995. – Vol. 26. – P. 1257–63.
  23. Kjekshus JK. Importance of heart rate in determing beta-blocker efficacy in acute and long-term acute myocardial infarction intervention trials // Am J Cardiol. – 1986. – Vol. 57. – P. 43F–49F.
  24. Rnight EL, Glynn RJ, McIntyre KM et al. Predictors of decreased renal function in patients with heart failure during angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy: results from the studies of left ventricular dysfunction (SOLVD) // Am Heart J. – 1999. – Vol. 138. – P. 849–855.
  25. Komajda M, Lapuerta P, Hermans N et al. Adherence to guidelines is a predictor of outcome in chronic heart failure: the MAHLER survey // Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1653–1659.
  26. Krum H, Eichhorn E, Norton GE et al. Prognostic benefit of beta-blockers in patients not receiving ACE-inhibitors // Eur heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 2154–2158.
  27. Lechat P, Hulot JS, Escolano S, et al. Heart rate and cardiac rhythm relationships with bisoprolol benefit in chronic heart failure in CIBIS II Trial // Circulation. – 2001. – Vol. 103. – P. 1428–1433.
  28. Lechat P, Packer M, Calon S et al. Clinical effects of beta-adrenergic blockade in chronic heart failure: meta-analysis of double-blind, placebo-controlled, randomized trials // Circulation. – 1998. – Vol. 98. – P. 1184–1191.
  29. Lechat P, Willenheimer R. Discussion summery: key clinical questions // Eur Heart J. – 2006. – Vol. 8. – P. 58–60.
  30. Metra M, Torp-Pedersen C, Swedberg K et al. Influence of heart rate, blood pressure, and beta-blocker dose on outcome and the differences in outcome between carvedilol and metoprolol tartrate in patient with chronic heart failure: result from the COMET trial // Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 2259–2268.
  31. McMurray J, Steward S. The burden of heart failure // Eur Heart J. – 2003. – Vol. 5 (Suppl. 1). – P. 13–113.
  32. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: metoprolol CR/XL randomized intervention trial in congestive heart failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – Vol. 353. – P. 2001–2009.
  33. Packer M, Bristov MR, Cohn JN et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure: U. S. carvedilol heart failure study group // NEJM. – 1996. – Vol. 334. – P. 1349–1355.
  34. Packer M, Coats AJ, Fowler MB et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // NEJM. – 2001. – Vol. 344. – P. 1651–1658.
  35. Palatini P, Julius S. Review article: heart rate and the cardiovascular risk. // J Hypertens. – 1997. – Vol. 15. – P. 3–17.
  36. Pool-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JF et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) // Lancet. – 2003. – Vol. 362. – P. 7–13.
  37. Remme WJ, Riegger G, Hildebrandt P et al. The benefits of early combination treatment of carvedilol and an ACE – inhibitor in mild heart failure with left ventricular systolic dysfunction: The carvedilol and an ACE – inhibitor remodelling mild heart failure evaluation trial (CARMEN) // Cardiovasc Drugs Ther. – 2004. – Vol. 18. – P. 57–66.
  38. Roig E, PereZ-VillaF, Morales M et al. Clinical implications of increased plasma angiotensin II despite ACE inhibitor therapy in patients with chronic congestive heart failure // Eur Heart J. – 2000. – Vol. 21. – P. 53–57.
  39. Simon T, Mary-Krause M, Funk-Brentano C et al. Bisoprolol dose-response relationship in patients with congestive heart failure // Eur Heart J. – 2003. – Vol. 24. – P. 552–559.
  40. Sliva K, Norton GR, Kone N et al. Impact of initiating carvedilol before angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy on cardiac function in newly diagnosed heart failure // JACC. – 2004. – Vol. 44. – P. 1825–1830.
  41. St John Sutton M, Preffer MA, Moye L et al. Cardiovascular death and left ventricular remodelling two years after myocardial infarction: baseline predictors and impact of long-term use of captopril: information from the Survival and Ventricular Enlargement (SAVE) trial // Circulation. – 1997. – Vol. 96. – P. 3294–3299.
  42. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive summery (update 2005). The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of European Society of Cardiology // Eur Heart J. – 2005. – Vol. 26. – P. 1115–40.
  43. Teerlink JR, Massie BM. The role of beta-blockers in preventing sudden death in heart failure // J Card Fail. – 2000. – Vol. 6. – P. 25–33.
  44. Waagstein F, Bristow MR, Swedberg K et al. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy. Metoprolol in dilated cardiomyopathy (MDC) trial study group // Lancet. – 1993. – Vol. 342. – P. 1441–1446.
  45. Wilkstand J, Hjalmarson A,Waagstein F et al. Dose of metoprolol CR/XL and clinical outcomes in patients with heart failure // JACC. – 2202. – Vol. 40. – P. 491–8.