Therapia

Место антагонистов кальция в профилактике ишемического инсульта

М.Н. Долженко, д-р мед. наук, профессор кафедры кардиологии и функциональной диагностики Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика

   Ежегодно более 10 миллионов человек в мире переносят ишемический инсульт. Украина по этому показателю, к сожалению, занимает одно из первых мест: по данным Государственного комитета статистики и Центра медицинской статистики МЗ Украины, в 2006 г. среди основных причин смертности в нашей стране одно из лидирующих мест занимали цереброваскулярные заболевания — 221,3 на 100 тыс. населения и 37,5 на 100 тыс. среди работоспособного населения, занимая второе место после заболеваний сердечно-сосудистой системы [1].

   Кроме того, известно, что ранняя (30-дневная) летальность после ишемического инсульта составляет более 30%, а в течение первого года после инсульта умирает около 50% больных [2].

   Постинсультная инвалидизация занимает одно из первых мест среди всех причин инвалидности. Лишь около 20% больных, перенесших инсульт, возвращаются к активной профессиональной деятельности. Около 40% остаются тяжелыми инвалидами, зачастую требующими постороннего ухода. Естественно, это заболевание является огромной медико-социальной проблемой, поскольку приводит к уменьшению количества работоспособного населения в стране, а уход за больными тяжелым бременем ложится на плечи государства и родственников [2].

   Решающее значение в снижении смертности и инвалидизации после перенесенного инсульта принадлежит первичной и вторичной профилактике, которая заключается в превентивном лечении пациентов с отсутствием симптомов заболевания с выраженными факторами риска развития инсульта и активным снижением риска повторного инсульта у переболевших пациентов.

Большинство острых нарушений мозгового кровообращения являются ишемическими и патогенетически тесно связаны с развитием атеросклероза экстра- и интракраниальных сосудов. Особо неблагоприятным считается расположение атеросклеротических бляшек в области бифуркации сонной артерии и во внутренней сонной артерии [3, 4]. Деструкция этих бляшек с образованием микротромбов может привести к артериальной микроэмболии церебральных сосудов и развитию соответствующей клинической картины.

Анализ факторов риска у пациентов, перенесших ишемический инсульт, показывает, что на первом месте находится артериальная гипертензия (АГ) и тесно связанное с ней утолщение комплекса интима-медиа (intima-media thickness — IMT) сонных артерий, за ними следуют болезни сердца, приводящие к тромбоэмболическим осложнениям, дислипидемия, курение, стресс и сахарный диабет 2-го типа [3]. Таким образом, основными являются два тесно связанных патологических процесса (АГ и атеросклероз), которые приводят к развитию острых церебральных катастроф. Развивается «смертельное трио»: АГ, дислипидемия и утолщение IMT сонных артерий, которое приводит к ишемическому инсульту, тяжелой инвалидности и смерти у многих больных с сосудистой патологией [3].

В июне 2007 г. в Милане на конференции European Society of Hypertension (ESH) было представлено новое руководство по лечению артериальной гипертензии: рекомендации, созданные совместно ESH и ESC (European Ssociety of Cardiology) [5].

Что нового относительно определения и классификации АГ в Рекомендациях по АГ 2007 г.?

Во-первых, это надлежащее измерение артериального давления (АД) плюс оценка общего кардиоваскулярного риска.

Во-вторых, определение абсолютного риска для лечения больных пожилого возраста и определение относительного риска у пациентов молодого возраста.

В-третьих, это акцент на значении снижения уровня АД для кардиопротекции у пациентов с АГ.

Следует отметить, что классификация АГ 2003 ESH/ESC в Руководстве 2007 г. была сохранена с тремя условиями [5, 6]:

  • Если систолическое и диастолическое АД попадают в различные категории, то следует учитывать более высокую категорию для определения полного кардиоваскулярного риска и принятия решения об адекватном лечении и оценке его эффективности.
  • Изолированную систолическую гипертензию следует подразделять на стадии 1, 2, 3 согласно принятым критериям систолического и диастолического АД. Сочетание изолированной систолической гипертензии с низким диастолическим АД нужно рассматривать как дополнительный кардиоваскулярный риск.
  • Критерии для определения АГ рекомендуется основывать на «гибком пороге» уровня АД и определении степени кардиоваскулярного риска. При наличии множественных факторов риска, таких, как инсульт, сахарный диабет, протеинурия, или при повреждении других органов-мишеней пациент относится к категории высокого риска.

Какова основная цель антигипертензивного лечения?

  • Снижение АД для уменьшения и предотвращения риска кардиоваскулярных событий.
  • Предотвращение повреждения органов-мишеней.
  • Предотвращение развития таких осложнений высокого риска, как инсульт, сахарный диабет, протеинурия и т.д.

Целевой уровень АД у больных с АГ должен достигать 140/90 мм рт. ст. и ниже при хорошей переносимости. Подчеркивается, что для пациентов с инсультом, то есть больных с высоким и очень высоким риском (а также сахарным диабетом, инфарктом миокарда, почечной дисфункцией, протеинурией) целевой уровень АД должен быть <130/80 мм рт. ст. [5].

Следует отметить, что в 2006 г. Американская диабетическая ассоциация (American Diabetes Association — ADA) предложила более жестко контролирорвать АД у больных с АГ на фоне сахарного диабета с протеинурией ≥1 г/сут, то есть целевой уровень АД у таких больных должен быть <120/70 мм рт. ст. [7].

Какие основные принципы в лечении АГ по данным Руководства ESH/ESC 2007 г.?

Важно делать акцент на использовании «гибкого порога» в определении АД для того, чтобы начинать лечение при АД >140/90 мм рт. ст. у всех пациентов с АГ и <140/90 мм рт. ст. у пациентов высокого риска.

Применение антигипертензивных препаратов должно быть начато даже у тех лиц, которых в предыдущих руководствах рассматривали как нормотензивные.

Рекомендуется изменение образа жизни для каждого пациента с АГ: отказ от курения, уменьшение массы тела, снижение чрезмерного употребления алкоголя, ежедневная физическая нагрузка, уменьшение употребления соли, насыщенных жиров и всех жиров, увеличение количества потребления овощей и фруктов.

Для начальной или поддерживающей терапии АГ следует применять антигипертензивные препараты пяти классов: тиазидные диуретики, блокаторы кальциевых каналов (БКК), ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, β-блокаторы в комбинации или в виде монотерапии [5].

Что рекомендуется в новом Руководстве ESH/ESC по лечению АГ относительно антагонистов кальция?

Особо подчеркивается значение антагонистов кальция при следующих состояниях:

  • изолированная систолическая гипертензия (у пациентов пожилого возраста);
  • стенокардия;
  • гипертрофия левого желудочка;
  • атеросклероз коронарных и сонных артерий;
  • период беременности;
  • у лиц негроидной расы.

В известном метаанализе девяти исследований, проведенном с участием более 68 000 пациентов, опубликованном в журнале Lancet (2003 г.), подчеркивается положительный эффект антагонистов кальция у больных с инсультом, при осторожном применении у лиц с сердечной недостаточностью [8].

Кроме того, в руководстве подчеркивается преимущество дигидропиридинового антагониста кальция третьего поколения — амлодипина — в исследовании ASCOT-BPLA [9–11].

Какие выводы по лечению АГ были сделаны после получения результатов исследования ASCOT?

В исследование ASCOT использование комбинации амлодипин ± периндоприл + аторвастатин обеспечивало снижение риска развития фатального инфаркта миокарда и нефатальной ИБС на 48% по сравнению с комбинацией атенолол ± бендрофлуметиазид + плацебо. В отношении риска фатального и нефатального инсульта преимущество «новой» комбинации составило 44% [9–11].

В частности, при проведении субанализа результатов ASCOT относительно влияния разных режимов гипотензивной терапии на снижение частоты инсульта в группе амлодипина было достигнуто достоверное снижение относительного риска развития инсульта на 23% (327 случаев в группе амлодипина против 422 случаев в группе β-адреноблокатора), HR 0,77; CI 0,66–0,89; p=0,0003 [11].

Это влияние на развитие инсульта нельзя объяснить только гипотензивным действием амлодипина. Возможно, имеет значение разное влияние лечения на центральное давление в аорте. Для доказательства особенности воздействия амлодипина на центральное давление в аорте в рамках программы ASCOT-BPLA было организовано субисследование CAFE, в котором центральное давление в аорте определяли расчетным путем с помощью метода аппланационной тонометрии посредством регистрации характеристик пульсовой волны лучевой артерии [12]. По итогам исследования установлено, что систолическое АД на плечевой артерии не различалось в группе больных, получавших комбинацию амлодипин + ингибитор АПФ, по сравнению с комбинацией β-адреноблокатор + диуретик, однако диастолическое АД на плечевой артерии было высокодостоверно ниже у больных, получавших амлодипин+периндоприл. Вследствие этого пульсовое давление (ПД) у этих пациентов оказалось несколько выше, но уже не достоверно. При этом, несмотря на отсутствие различий в уровне систолического АД на плечевой артерии, систолическое и пульсовое АД в аорте было высокодостоверно ниже в группе больных, получавших амлодипин + ингибитор АПФ.

В то же время антагонисты кальция и ингибитор АПФ также обладают способностью существенно снижать скорость распространения пульсовой волны, причем это происходит за счет влияния на свойства самой сосудистой стенки.

Комбинированная конечная точка в исследовании CAFE включала все сердечно-сосудистые события и процедуры реваскуляризации, а также развитие почечной недостаточности. На фоне терапии амлодипином + ингибитором АПФ было обнаружено ее достоверное, на 16% большее, снижение в сравнении с β-адреноблокатором + диуретик. Регрессионный анализ Кокса показал, что эта разница была обусловлена влиянием четырех переменных — центрального и периферического ПД, индекса аугментации и величины прямой пульсовой волны. При этом наибольший вклад в формирование различия внес показатель центрального ПД [12].

Таким образом, результаты исследования ASCOT-BPLA убедительно показали, что комбинация амлодипин + ингибитор АПФ достоверно более эффективна в отношении снижения сердечно-сосудистого риска, чем комбинация β-адреноблокатор + диуретик. При этом данные проведенного в его рамках субисследования CAFE раскрыли механизм влияния лечения амлодипином + ингибитором АПФ и подтвердили, что центральное давление в аорте является более сильным предиктором развития инсультов и осложнений ИБС, чем периферическое АД на плечевой артерии [9–12].

Какие есть доказательства существования «смертельного трио» у больных с АГ?

Большое значение как фактора риска развития ишемического инсульта имеет толщина IMT сонных артерий. В исследовании SMART (Second Manifestation of Arterial Disease) при ультразвуковом исследовании сонных артерий у 2374 больных с диагностированными сосудистыми заболеваниями было выявлено, что увеличение общего IMT ассоциируется с высоким риском сосудистых эпизодов. Самым высоким был относительный риск развития ишемического инсульта (HR 2,07 при 95% CI 1,38–3,11). Эта связь не зависела от пола, возраста, наличия атеросклеротических изменений сонных артерий и выявлялась у пациентов с ИБС, поражением периферических артерий, инсультом и транзиторными ишемическими атаками (ТИА) [13, 14]. Это подчеркивает самостоятельное значение IMT сонных артерий как независимого фактора риска развития ишемического инсульта. Хорошо известно, что увеличение IMT является следствием воздействия на сосудистую стенку повышенного АД, то есть следствием АГ. Таким образом, еще раз доказана тесная патогенетическая связь трех патологических состояний: АГ, атеросклероза и увеличения IMT [13, 14].

Оказывают ли антагонисты кальция самостоятельный антиатеросклеротический эффект?

Антиатеросклеротический эффект был продемонстрирован в крупных рандомизированных исследованиях в отношении амлодипина (исследования PREVENT, NORMALIZE).

В исследовании PREVENT 417 больных с ангиографически подтвержденной ИБС и АГ в течение трех лет применяли амлодипин в дозе 10 мг/сут. По окончании исследования было установлено достоверное (p=0,007) уменьшение прогрессирования IMT сонной артерии почти в четыре раза у больных, получающих амлодипин (-0,0126 мм), по сравнению с группой плацебо (+0,033 мм) [15–17]. Предполагаются благоприятные эффекты на эндотелий, уменьшающие темп депонирования атерогенных липопротеидов в структуры стенки сосуда у больных, которые получали амлодипин. Отмечается, что данный эффект амлодипина не был связан с антигипертензивным действием препарата. Но следует отметить, что какого-либо отчетливого влияния на уровень липидов в плазме крови продемонстрировано не было. Подчеркивается, что не стоит переносить данные свойства амлодипина на других представителей антагонистов кальция [15–17]. Таким образом, установлено, что адекватная гипотензивная терапия, основанная на амлодипине, предупреждает развитие и прогрессирование цереброваскулярных болезней, в том числе первичных и повторных ТИА и ишемического инсульта.

Как влияет снижение АД на развитие цереброваскулярных событий?

Известно, что активное снижение АД связано прежде всего с уменьшением риска развития цереброваскулярных осложнений и ишемического инсульта. Так, по данным исследования UK-TIA [18], снижение систолического АД на 12 мм рт. ст., а диастолического — на 5 мм рт. ст. способствует уменьшению риска цереброваскулярных событий. Это положение подтверждается в исследовании VALUE [19, 20], в котором антигипертензивный эффект сопровождался отчетливой тенденцией к снижению на 15% частоты развития инсульта в группе амлодипина по сравнению с группой валсартана.

Инсульт на фоне ИБС. Показано ли лечение антагонистами кальция?

Антагонисты кальция наряду с нитратами и β-адреноблокаторами рассматриваются в качестве классических групп антиангинальных средств. Наличие у амлодипина самостоятельных антиатеросклеротических эффектов является весьма существенным положительным компонентом действия этих препаратов у пациентов с ИБС. В соответствии с действующими на сегодня международными рекомендациями антагонисты кальция используют с антиангинальной целью как у лиц с перенесенным инфарктом миокарда, так и без него. В лечении больных со стабильной стенокардией амлодипин обычно используют в комбинации с β-адреноблокаторами, а при необходимости — и с нитратами. С учетом данных исследования CAMELOT о благоприятных эффектах амлодипина на прогноз пациентов с ИБС без АГ, а также убедительных данных о его вазопротекторном влиянии (PREVENT, NORMALIZE) в настоящее время можно ожидать отчетливого расширения применения амлодипина при ИБС. Очевидно, его следует рассматривать не только как антиангинальный и антигипертензивный препарат, но и в полной мере как средство для улучшения прогноза у пациентов с хронической ИБС [21, 22].

Таким образом, амлодипин можно назначать с целью органопротекции и благоприятного влияния на сердечно-сосудистый прогноз больным с хроническими формами ИБС (в том числе перенесшим инфаркт миокарда), даже без стенокардии и АГ.

Возможно ли применение антагонистов кальция у больных с сердечной недостаточностью (СН) и систолической дисфункцией?

Антагонисты кальция не относятся к числу базисных групп лекарственных средств у лиц с СН при сниженной систолической функции левого желудочка (ЛЖ). Многие антагонисты кальция у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ не рекомендованы к применению в силу того, что они дополнительно уменьшают систолическую функцию ЛЖ. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (2005) по лечению пациентов с СН амлодипин (оказывающий нейтральный эффект на выживаемость при СН) может быть использован в лечении пациентов с АГ при СН. Кроме того, амлодипин можно применять с антиангинальной целью у пациентов с СН и стенокардией при недостаточной эффективности нитратов и β-адреноблокаторов. В ряде крупных исследований (PRAISE I и PRAISE II) показано отсутствие неблагоприятных эффектов на систолическую функцию ЛЖ, параметры системной гемодинамики и сердечно-сосудистый прогноз у пациентов со сниженной систолической функцией ЛЖ [23, 24].

Возможно ли применение антагонистов кальция у больных с СН с сохраненной систолической функцией ЛЖ и преимущественной диастолической дисфункцией ЛЖ?

У пациентов данной группы область применения антагонистов кальция может быть значительно шире, чем у больных со сниженной систолической функцией ЛЖ. В случае, если нарушения диастолической функции ЛЖ обусловлены гипертрофией ЛЖ, индуцированной АГ, а также связанными с ИБС локальными нарушениями расслабления миокарда, применение амлодипина вполне оправдано в качестве компонента комбинированной терапии. Однако следует отметить, что при наличии нарушений диастолической функции ЛЖ у лиц с обструкцией выносящего тракта ЛЖ (аортальный стеноз, обструктивная гипертрофическая кардиомиопатия) применение антагонистов кальция, как и других вазодилататоров, не показано [23, 24].

В чем заключается особенность амлодипина?

Представитель третьего поколения антагонистов кальция — амлодипин — относится к так называемым истинно длительно действующим дигидропиридиновым производным. Особенность его фармакокинетики (амлодипин имеет длительный период полувыведения — до 35–50 ч) такова, что обеспечивает постепенное развитие, длительное поддержание и медленное снижение выраженности периферической вазодилатации. В связи с этим, несмотря на активное антигипертензивное действие как в начале применения, так и при длительном их приеме, рефлекторная симпатическая активация выражена незначительно либо вовсе отсутствует. При использовании амлодипина не выявляется значимого повышения уровня норадреналина в плазме крови; повышение частоты сердечных сокращений либо отсутствует, либо мало выражено [25, 26].

Все это обеспечивает наиболее частое использование амлодипина в качестве антигипертензивного и антиангинального препарата при первичной и вторичной профилактике инсультов.

Литература

  1. Стан здоров’я населення України та забезпечення надання медичної допомоги / За ред. Ю.О. Гайдаєва, В.М. Коваленка, В.М. Корнацького. – К., 2007. – 97 с.
  2. Гусев Е.И. Проблема инсульта в России // Журн. неврологии и психиатрии (Прил. «Инсульт»). – 2003. – № 9. – С. 3–7.
  3. Смоленская О.Г. Место статинов и антагонистов кальция в первичной и вторичной профилактике ишемического инсульта // Consilium medicum. – 2007. – Т.9, № 2. – http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/07_02/72.shtml
  4. Осиев А.Г., Редькин Д.А. Стенозы сонных артерий: взгляд интервенционного кардиолога // Consilium medicum. – 2007. – Т. 9, № 2. – http://www.consilium-medicum.com/media/consilium/07_02/97.shtml
  5. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003; 21: 1011–53.
  6. Guidelines Committee. 2007 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens 2007; 25: 1101–1187.
  7. American Diabetes Association Clinical practice recommendations 2006 // Diabets Care. – 2006. – Vol.29., Suppl.1. – P. S1–S85.
  8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration. Effects of different blood-pressure-lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–1535.
  9. Dahlof B, Sever PS, Poulter NR. For the ASCOT investigator. Prevention of cardiovascular events with a antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
  10. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-then-average cholesterol concentration, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial – Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2003; 361: 1149–58.
  11. Poulter NR, Wedel H, Dahlof B et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial - Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet 2005; 366: 907–13.
  12. The CAFE Investigators, for the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) Investigators. Differential Impact of Blood Pressure-Lowering Drugs on Central Aortic Pressure and Clinical Outcomes. Principal Results of the Conduit Artery Function Evaluation (CAFE) Study. Circulation 2006; 113: 1213–25.
  13. Asymptomatic Carotid Atherosclerosis Study. JAMA 1995; 273: 1421–8. Dijk JM, van der Graat G, Bots ML et al. Carotid intima-media thickness and the risk of new vascular events in patients with manifest atherosclerotic disease: the SMART study. Eur Heart J 2006; 24: 1971–8.
  14. O'Leary D. H. , Polak J. F., Kronmal R .A. et al. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults . N Eng J Med. 1999, 340–14.
  15. Henry PD. Calcium Channel Blockers and Atherosclerosis. J Cardiovasc Pharmacol 1990; 16 (Suppl. 1): S12–S15.
  16. Nayler W. G. The antiatherogenic effects of amlodipine. J Cardiovasc Pharmacol. 1992, 20 Suppl. A: S51–S53.
  17. Pitt B, Byington RP, Furberg CD et al. Effect of amlodipine on the progression of atherosclerosis and the occurrence of clinical events. Circulation 2000; 102: 1503–10.
  18. Kjeldsen SE. Effects of losartan on cardiovascular morbidity and mortality in patients with isolated systolic hypertension. JAMA 2002; 288: 1491–8.
  19. Mann J., Julius S. the VALUE randomized trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
  20. Neal B., Anderson C., Chalmers J. et al. Blood pressure lowering in patient with cerebrovascular disease. Clin Exp Pharmacol Physiol ,1996, 23: 444–446.
  21. Nissen SE, Murat Tuzcu E, Libby P et al. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure. The CAMELOT Study: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 292: 2217–25.
  22. Бобров В.О., Долженко М.М., Шершньов В.Г. Вплив амлодипіну (Норваску) на прогноз виживання хворих із постінфарктною ішемією міокарда // Укр. кардіол. журн. – 2001. – № 2. – С. 33–36.
  23. Packer M.О., О'Connor С.M., Ghali J.К. et al. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. New Engl J. Med. 1996. 335: 1107–11.
  24. Багрий А.Э. Роль блокаторов кальциевых каналов в лечении пациентов с артериальной гипертензией // Укр. кардіол. журн. – 2006. – Додаток 1. – С.20–24.
  25. Nayler W. G. Amlodipine. An overview. Clin Drug Invest. 1997,13 Suppl. 11–14.
  26. Боброва Е.В., Долженко М.Н., Журило Т.Е. Влияние Норваска (амлодипина) на состояние вегетативной нервной системы у больных с постинфарктной ишемией миокарда // Зб. наук. праць співробітників КМАПО ім. П.Л. Шупика. – К., 2001.–Вип.10, Кн. 3. – С. 33–39.