Therapia

Інтоксикація чи синдром системної запальної відповіді?

Д.В. Самарін
Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

   Наприкінці ХХ сторіччя в медицині відбулося багато значних відкриттів, які зумовили перегляд традиційних поглядів на явища та процеси, що відбуваються в організмі людини у разі різних патологічних станів. Одним із значних досягнень є вчення про синдром системної запальної відповіді (ССЗВ), яке зумовило зміну уявлень про відповідь організму на сильні подразники, зокрема дозволило переглянути погляди на такі поняття, як інтоксикація та токсикоз при інфекційних захворюваннях.

   Відомі випадки смерті дітей від гострих кишкових інфекцій (ГКІ) внаслідок розвитку інфекційно-токсичного шоку (ІТШ) при нерізко вираженому, а іноді навіть відсутньому ураженні травного тракту. З кишечнику цих дітей виділяли шигели і сальмонели. Вважалося, що причиною смерті цих дітей була інтоксикація (токсикоз).

   Відомо, що інтоксикація — це патологічний процес, який виникає в організмі під дією отрут (токсинів). Основною властивістю токсинів є безпосереднє ураження тих чи інших структур клітин організму, що призводить до їхньої загибелі.

   Згідно з традиційною концепцією токсикозу на організм людини з ГКІ діють екзотоксини бактерій, які виявляють загальний токсичний вплив на весь організм або спричинюють специфічне ураження внутрішніх органів та центральної нервової системи і зумовлюють гемоліз. Також утворюються токсини ендогенного походження, які призводять до аутоінтоксикації. Є відомості про вплив токсинів у разі вірусних інфекцій та протозойних й грибкових інвазій. На сьогодні встановлено, що збудники ГКІ не здатні утворювати речовини, які виявляють загальнотоксичний вплив на організм людини у концентраціях, що спостерігаються під час розвитку кишкової інфекції. Виключенням із цього є ботулінічний і стафілококовий токсини.

На сьогодні встановлено, що збудники ГКІ не здатні утворювати речовини, які виявляють загальнотоксичний вплив на організм людини у концентраціях, що спостерігаються під час розвитку кишкової інфекції. Виключенням із цього є ботулінічний і стафілококовий токсини.

Інші бактерії — збудники ГКІ здатні продукувати велику групу білків, які отримали назву ентеротоксинів. Вони здатні лише індукувати секрецію електролітів та води в просвіт кишечнику, не впливаючи на функціонування інших органів та систем організму.

Гемолізини, які продукують деякі патогенні мікроорганізми — збудники ГКІ, утворюються бактеріями для забезпечення своїх потреб у залізі як факторі росту; генералізованого гемолізу в природних умовах вони не зумовлюють. В експериментальних умовах у лабораторних тварин дією цих токсинів можна спричинити генералізований гемоліз, але для цього потрібні такі концентрації, які не зустрічаються у разі ГКІ. Якщо привести у відповідність концентрацію гемолізинів, необхідну для розвитку генералізованого гемолізу, й кількість бактерій, що потрібна для цього, то організм набагато раніше досягне цієї кількості бактерій і загине від розвитку ІТШ.

Ендотоксин, незважаючи на свою назву, також безпосередньо не має токсичних властивостей. Це суміш ліпополісахаридів та ліпоолігосахаридів, які входять до складу клітинної стінки грамнегативних бактерій. Грампозитивні бактерії не містять ендотоксину, але у своїй стінці мають тейхоєві кислоти, які за біологічною дією на організм людини подібні до ендотоксину. Вплив ендотоксину та тейхоєвих кислот на макроорганізм у разі ГКІ пов’язаний з індукцією синдрому системної запальної відповіді (див. нижче). В експерименті на лабораторних тваринах розвиток синдрому системної запальної відповіді й власне найбільш важкого її прояву — ІТШ у відповідь на введення ендотоксину спостерігався в екземплярів з нормальним функціонуванням імунної системи. У тварин із ятрогенним (вторинним) тяжким комбінованим імунодефіцитом уведення ендотоксину в аналогічних дозах не супроводжується розвитком інтоксикації та шоку. Отже, ендотоксин й тейхоєві кислоти теж не мають власних токсичних властивостей, їхня дія на організм опосередкована імунною системою.

Віруси, найпростіші та гриби взагалі не здатні продукувати токсини, що пов’язано з особливостями життєдіяльності, притаманними цим організмам. Тому розвиток токсикозу при захворюваннях, спричинених даними збудниками, пояснити ще важче.

Протягом життєдіяльності людини в нормальних (фізіологічних) умовах відбуваються зміни тих чи інших показників. Попри те, що в усіх людей метаболічні процеси перебігають однаково, вони дещо відрізняються за інтенсивністю. Існують вікові відмінності в обміні речовин. Метаболічні процеси людського організму досить добре вивчені, але нормальні показники вмісту багатьох речовин у різних середовищах організму остаточно не встановлені, що зумовлено значною складністю визначення норми (яке передбачає дослідження певного показника у великої кількості осіб, які належать до однакових груп за віком, статтю і є практично здоровими). Ще менше вивчені метаболічні процеси, які відбуваються в організмі під час хвороби. На сьогодні вивчено механізми розвитку уражень, які складають основні ланки патогенезу, але нормальні метаболічні процеси, які, ймовірно, мають відмінності в перебігу зі здоровим організмом, вивчені недостатньо. Тому до трактування результатів експериментальних досліджень, які вказують на наявність якихось особливих токсичних речовин під час тих чи інших захворювань, слід ставитися обережно, враховуючи, що це може бути нормальною метаболічною реакцією на перебіг захворювання, а в деяких випадках, можливо, чинником, який сприяє одужанню (саногенезу).

Розвиток аутоінтоксикації, яка, на думку багатьох авторів, супроводжує перебіг ГКІ, не може істотно вплинути на гомеостаз організму. У разі ГКІ відбувається руйнування клітин у місці розмноження збудника, однак при кишкових інфекціях руйнуються клітини стінки кишечнику (зокрема епітелію) і їхній вміст потрапляє переважно в його просвіт. За нормальних умов щодня в організмі людини гинуть тисячі клітин і стільки ж утворюються знову. Продукти розпаду клітин (білки, ліпіди, вуглеводи) руйнуються в ретикуло-ендотеліальній системі й повторно використовуються в життєдіяльності організму. Ті речовини, які можуть становити небезпеку для організму, знешкоджуються в печінці, резерви якої набагато перевищують щоденні нормальні потреби організму. Лише захворювання, які призводять до гострої печінкової недостатності, супроводжуються значними порушеннями функцій печінки.

Блювання та діарея, які є найчастішими проявами ГКІ, спричиняють розвиток ексикозу (гіповолемії), порушення електролітного складу біологічних рідин, що має наслідки для життєдіяльності організму, однак механізми їхнього впливу на організм добре вивчені й вони не є інтоксикацією (див. відповідні розділи в керівництвах з невідкладних станів).

Таким чином, неможливо пояснити механізм розвитку системних патологічних проявів, не пов’язаних із блюванням та діареєю, у дітей з ГКІ, виходячи з концепції токсикозу.

Наведені вище факти зумовили появу концепції ССЗВ, яка пояснює екстраінтестинальні порушення під час ГКІ з інших патогенетичних позицій. Уперше цю концепцію було представлено широкому світовому медичному товариству у 1992 р. в консенсусі Американського коледжу пульмонологів та Американської асоціації лікарів невідкладної медицини, і лише у 2005 р. було проведено узгоджувальну конференцію з питань сепсису в педіатрії, в якій було конкретизовано критерії ССЗВ у педіатричній практиці.

Згідно з цією концепцією, під ССЗВ розуміють генералізовану неспецифічну реакцію організму на подразник, за якої відбувається активація системного запального каскаду.

Відповідно до сучасних уявлень про ССЗВ для діагностування цього синдрому у хворого мають бути наявні два та більше з указаних критеріїв, одним із яких повинно бути порушення температури тіла або рівня лейкоцитів.

• Температура ядра тіла (виміряна в прямій кишці, сечовому міхурі, порожнині рота або в центральному венозному/артеріальному катетері) вища за 38,5 ºС або нижча ніж 36 ºС.

• Тахікардія, яка визначається як середня ЧСС більше ніж два сигмальних відхилення від нормальних рівнів за відсутності зовнішніх стимулів, тривалого використання ліків або больових стимулів; або тривале (протягом 0,5–4 год) підвищення артеріального тиску (АТ), яке не може бути пояснено іншими причинами; або для дітей молодших 1 року брадикардія, яка визначається як середня ЧСС нижче 10 перцентилів відповідно до віку за відсутності зовнішніх вагусних стимулів, використання β-блокаторів або природжених захворювань серця; або зниження АТ протягом щонайменше 30 хв, яке не може бути пояснено іншими причинами.

• Середня частота дихання (ЧД) більша ніж два сигмальних відхилення вище нормального рівня або дитина перебуває на механічній вентиляції легенів з приводу гострого процесу, не пов’язаного з нейром’язовим захворюванням або забезпеченням загальної анестезії.

• Підвищення або зниження рівня лейкоцитів у порівнянні з належними до віку (не пов’язане з лейкопенією, індукованою хіміотерапією) або більш ніж 10% незрілих нейтрофільних гранулоцитів.

Для оцінки ЧСС, ЧД, АТ, рівня лейкоцитів у дітей різного віку використовують таблицю, в якій вказано значення, які становлять 5 та 95 перцентилів для ЧСС, ЧД, рівня лейкоцитів, та 5 перцентилів для АТ (таблиця).

До розвитку ССЗВ можуть призводити різні чинники: інфекційні захворювання, панкреатит, опікова хвороба, травми, анафілаксія, гостра недостатність надниркових залоз, цукровий діабет, гепатит, синдром Рея, апендицит, інвагінація, перитоніт, злоякісні пухлини, лейкоз, отруєння, природжені порушення обміну речовин, синдром Гієна — Барре, синдром Кавасакі, тромбоемболія легеневої артерії тощо. Інфекційні збудники є найчастішою причиною ССЗВ.

На сьогодні реалізація ССЗВ інфекційної етіології отримала назву сепсису.

Сепсис — це ССЗВ, який виник унаслідок реалізації інфекції, що підтверджена або підозрюється.

Іншими словами, якщо у пацієнта з інфекційним захворюванням, яке підтверджено або підозрюється, є ознаки ССЗВ, то в нього слід діагностувати сепсис.

Діагноз інфекції полягає у виявленні у хворого патогенних збудників після отримання позитивних результатів культивування матеріалу з вогнищ інфекції, крові, забарвлення матеріалу з тканин хворого або за результатами полімеразної ланцюгової реакції. Підозрювана інфекція — клінічний синдром, що асоційований з високою ймовірністю інфекції. Ознаки наявності у хворого інфекції включають результати клінічного обстеження, дані інструментальних та лабораторних обстежень (а саме наявність лейкоцитів (гною) в локусах організму, де вони відсутні в нормальних умовах, перфорований полий орган, рентгенограма органів грудної клітки з ознаками пневмонії, петехіальний або пурпурний висип чи фульмінантна пурпура).

Сучасний погляд на проблему сепсису відрізняється від традиційного, визначення якого можна знайти у багатьох вітчизняних підручниках. Згідно із сучасними уявленнями, підставою для діагностики сепсису є наявність у хворого ССЗВ та ознак інфекції, яка його спричинила.

Подальша інформація стосовно ССЗВ лежить на межі між питаннями власне інфектології та медицини невідкладних станів. Надання допомоги хворій дитині із сепсисом, а тим більше з тяжким сепсисом або септичним шоком потребує обов’язкової участі дитячого реаніматолога.

Співвідношення інфекції та ССЗВ ілюструє рисунок.

Здебільшого інфекційні захворювання перебігають без проявів ССЗВ. Так, у переважної більшості хворих з ГКІ виявляють лише запальні зміни з боку травного тракту без залучення процесів системної відповіді. Також до ССЗВ можуть призводити не лише інфекції, але й різноманітні неінфекційні причини. ССЗВ, який виник унаслідок різних причин, має однаковий патогенез, стереотипну клініку, що ускладнює проведення диференційного діагнозу. Ділянка, де перетинаються ССЗВ та інфекція, отримала назву сепсису (див. рисунок).

Розвиток ССЗВ у пацієнта з інфекційним захворюванням свідчить про перехід патологічного процесу в нову якість, від ізольованого порушення окремих органів (тканин) до ураження всього організму. Зміни у внутрішніх органах, які не уражені патогенними збудниками у разі сепсису, пов’язані з реалізацією таких патогенетичних механізмів ССЗВ:

  • активація системного запалення;
  • активація системи коагуляції;
  • порушення фібринолізу.

Активація системного запалення. Під дією ендотоксину (у разі грамнегативних інфекцій) або тейхоєвих кислот (у разі грампозитивних), які потрапили до системного кровотоку на моноцити та макрофаги, що циркулюють у крові, відбувається продукція фактора некрозу пухлин. Його концентрація стрімко підвищується протягом від декількох хвилин до декількох годин від початку розвитку ССЗВ завдяки механізмам позитивного зворотного зв’язку. Також підвищується концентрація інтерлейкіну-1.

Вважається, що фактор некрозу пухлин альфа та інтерлейкін-1 є ключовими ендогенними речовинами, що індукують розвиток ССЗВ. В експерименті була показана можливість розвитку у тварин типового ССЗВ до ІТШ включно без участі мікроорганізмів або їхніх продуктів, за допомогою лише фактора некрозу пухлин або інтерлейкіну-1.

Усі патологічні процеси, які призводять до підвищення вмісту в крові фактора некрозу пухлин та інтерлейкіну-1, зумовлюють розвиток ССЗВ.

Чи можна розглядати фактор некрозу пухлин та інтерлейкін-1 як ендогенні токсини? Безперечно, ні. Завдяки впливу цих медіаторів запалення на клітини імунної системи відбувається їхня активація в нормальних умовах, різниця полягає лише в концентраціях, які у фізіологічних умовах, при формуванні адекватного (протекторного) захисту є істотно нижчими, ніж у разі розвитку ССЗВ. У разі моделювання «випадіння» цих надзвичайно важливих медіаторів відсутнє формування захисту й загибель організму внаслідок ураження внутрішніх органів збудниками, які розмножуються.

На подальших етапах розвитку ССЗВ відбувається вивільнення інших цитокінів: інтерлейкінів-2; 6; 8; 10, інтерферону гамма, ейкозаноїдів. Ці прозапальні цитокіни спричинюють формування клінічних проявів ССЗВ, а у разі його інфекційного походження — сепсису.

Серед біологічних ефектів прозапальних цитокінів важливе значення мають ураження ендотелію судин, які полягають у підвищенні експресії на поверхні ендотеліальних клітин тканинного фактора та виділенні інгібітора активатора плазміногену-1.

Активація системи коагуляції відбувається внаслідок безпосередньої активації прозапальними факторами зовнішнього шляху коагуляції. Активація коагуляції далеко не в усіх хворих призводить до розвитку ДВЗ-синдрому, натомість у більшості пацієнтів спостерігається субклінічна активація системи гемостазу, яка проявляється лише у вигляді зсуву показників коагулограми у напрямку підвищення коагуляції.

Порушення фібринолізу. У хворих із сепсисом спостерігається швидке зниження вмісту в крові рівня плазміногену, тоді як рівень антиплазміну залишається нормальним. Фібриноліз ще більше порушується під впливом інгібітора активатора плазміногену-1 та утворення підвищеної кількості інгібітора фібринолізу, який активується тромбіном. Співвідношення плазміноген/антиплазмін є важливим показником у пацієнтів із ССЗВ. Тривале порушення цього співвідношення поєднується з несприятливим перебігом сепсису, і навпаки, швидке його відновлення асоціюється з одужанням.

Наслідки реалізації основних патогенетичних механізмів ССЗВ

  • Порушення мікроциркуляції усіх органів та тканин організму внаслідок розвитку сладжу і мікротромбозів.
  • Порушення проникності капілярів із розвитком «синдрому витікання з капілярів» (capillary leak syndrome), що призводить до розвитку набряків внутрішніх органів. Набрякова рідина є власне плазмою, яка багата на білок і є осмотично активною. Особливо небезпечний розвиток набряку мозку, легень.
  • Безпосередня загибель клітин внутрішніх органів має гіпоксичний характер, також під дією прозапальних цитокінів відбувається індукція процесів апоптозу (запрограмованої клітинної загибелі).

Розвиток патологічних змін в організмі дитини із сепсисом має стадійний характер, тому виділяють власне сепсис, тяжкий сепсис та септичний шок. Усі ці стани є стадіями прогресування ССЗВ інфекційної етіології.

Тяжкий сепсис, на відміну від сепсису, для якого характерні ознаки ССЗВ та інфекції, характеризується ураженнями внутрішніх органів, до яких належать порушення з боку серцево-судинної системи або гострий респіраторний дистрес-синдром (РДС), або дисфункції двох або більше інших внутрішніх органів. Септичний шок — це сполучення сепсису та порушень із боку серцево-судинної системи.

У хворих із ССЗВ виявляють різноманітні ураження внутрішніх органів. З боку серцево-судинної системи спочатку спостерігається централізація кровообігу, яка в подальшому змінюється децентралізацією, яка, власне, і призводить до шоку. Також діагностують інші прояви, які у вітчизняній літературі отримали назву шокових: «шокова легеня», «шокова нирка», «шокова печінка», порушення з боку центральної нервової системи відтворюють появу та розвиток набряку-набухання головного мозку, їх традиційно називають енцефалопатією, а у вітчизняній літературі — нейротоксикозом. Кожне з цих порушень за тяжких випадків безпосередньо може призвести до загибелі хворого, в той же час у разі тяжкого сепсису відзначається взаємно обтяжливий вплив порушень роботи окремих органів. Так, наприклад, порушення функції нирок із розвитком ниркової недостатності може посилювати клінічні прояви РДС, набряку-набухання головного мозку; гіпоксія, яка супроводжує перебіг РДС, вражає практично всі органи. Подібних прикладів можна навести чимало.

Існують індивідуальні відмінності в інтенсивності розвитку ССЗВ та ймовірності розвитку його тяжких наслідків. Остаточно вони ще не вивчені, але, наприклад, відомо, що діти з дефіцитом кінцевих компонентів системи комплементу схильні до розвитку менінгкококцемії, однак вона в них призводить до летального кінця рідше, ніж у дітей з нормальною імунною системою.

Термін «токсикоексикоз», який досі часто зустрічається у вітчизняній літературі, є некоректним, враховуючи, що в клінічних проявах домінує або той або інший синдром. Роздільне використання термінів «ексикоз» і «токсикоз» передбачає диференційований підхід до хворих. Пацієнти, в яких діагностовано ексикоз, потребують проведення регідратаційної терапії. У хворих з «токсикозом» необхідне лікування, відповідне до ІТШ.

Таким чином, виходячи з концепції ССЗВ, можна пояснити усі процеси, які відбуваються в організмі людини з проявами «токсикозу».

Література

1. Bernard G.R., Vincent J.L., Laterre P.F., et al. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) study group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis // N Engl J Med. – 2001. – V. 344. – P. 699–709.

2. Bone R.C., Balk R.A., Cerra F.B. et al. Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis // Chest. – 1992. – V. 101.– P. 1644–1655.

3. Carcillo J.A., Planquois J.-M. S., Goldstein B. Early Markers of Infection and Sepsis in Newborns and Children // Advances in sepsis. – 2006. – V. 5, N 4. – P.118–125.

4. Goldstein B., Giroir B., Randolph A. International pediatric sepsis consensus conference: definitions for sepsis and organ dysfunction in pediatrics // Pediatric Critical Care Medicine. – 2005. – V. 6. – P. 2–8.

5. Levy M., Fink M., Marshall J., et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference. Critical Care Medicine. – 2003. – V.31. – P.1250–1256.

6. McKiernan C.A., Lieberman S.A. Circulatory Shock in Children: An Overview // Pediatrics in Review. – 2005. – V. 26, N 12.– P. 451–460.

7. See L.L.C., Bloodstream infection in children // Pediatric Critical Care Medicine. – 2005. – V. 6, N 3. – P. S42–S44.