Therapia

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента: от подавления продукции ангиотензина ІІ к органопротекции

М.П. Бойчак, д-р мед. наук, генерал-майор медицинской службы, Начальник главного военного клинического госпиталя МО Украины

   Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) в настоящее время являются одним из наиболее часто применяемых классов препаратов в кардиологической практике, что связано с их способностью через ингибирование превращения неактивного ангиотензина І в ангиотензин ІІ влиять на дисбаланс нейрогормонов сердечно-сосудистого континуума [2]. Ангиотензин ІІ, повышая экспрессию протоонкогенов и пептидных факторов роста, приводит к развитию гипертрофии миокарда и мышечного слоя сосудов, а также инициирует высвобождение катехоламинов, альдостерона, вазопрессина, эндотелина-1 и цитокинов. Установлено атерогенное действие ангиотензина ІІ, развивающееся благодаря стимуляции миграции макрофагов и нейтрофильных гранулоцитов в сосудистую стенку, снижению фибринолитической активности крови, повышению окисления холестерина и липопротеидов низкой плотности [5, 6].

   Противодействуя образованию ангиотензина ІІ, ингибиторы АПФ оказывают непосредственный антигипертензивный эффект, уменьшают гипертрофию левого желудочка и мышечного слоя сосудистой стенки, снижают содержание сосудистого эндотелина, повышают уровень вазодилатирующих медиаторов — брадикинина и простагландинов, что способствует улучшению эндотелиальной функции, а также снижают уровень альдостерона [1].

Способность ингибиторов АПФ влиять на дисбаланс нейрогормонов сердечно-сосудистого континуума и, в частности, на основное его звено — активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), обеспечивает препаратам этой группы важное место в лечении больных с артериальной гипертензией (АГ) и хронической сердечной недостаточностью (ХСН), для профилактики сердечно-сосудистых событий при хронических формах ишемической болезни сердца (ИБС) и остром коронарном синдроме.

В последние годы ингибиторы АПФ стали рассматривать также в качестве основных препаратов для лечения АГ при наличии поражения почек как органа-мишени, а также при первичном хроническом заболевании почек. В рекомендациях Американской группы Kidney Disease outcome quality initiative (К/DOQI) особо подчеркивается необходимость раннего лечения пациентов с хроническими заболеваниями почек на стадии почечной патологии до выявления ренальной дисфункции, в том числе проведение нефропротекторной терапии, в целях максимального замедления прогрессирования нефропатии и утраты почечной функции [7]. Согласно данным контролируемых исследований, наиболее высокой способностью к нефропротекции у больных как с исходно сохраненной функцией почек, так и с умеренной и выраженной почечной недостаточностью обладают ингибиторы АПФ. Учитывая это, в рекомендациях европейских кардиологического, нефрологического и диабетического обществ говорится о целесообразности применения препаратов данной группы у таких больных. Это связано с тем, что почка является одной из основных мишеней для ангиотензина II, способного вызывать склероз и фиброз почечной паренхимы вследствие активации факторов роста (тромбоцитарного, трансформирующего фактора роста β и др.), гиперпродукции вещества мезангиального матрикса и коллагена. Кроме того, ангиотензин II вызывает спазм эфферентной клубочковой артерии, что способствует повышению клубочковой фильтрации, усиливает проницаемость клубочкового фильтра и увеличивает протеинурию. Внутриклубочковая гипертензия является причиной снижения отрицательного заряда базальной мембраны капилляров почечных клубочков, а также увеличения размеров ее пор и тем самым усиливает фильтрацию плазменных белков. Параллельно с этими процессами развивается системная констрикция резистивных артерий и артериол с повышением общего периферического и регионарного сосудистого сопротивления, системного артериального давления (АД), развитием гипертрофии левого желудочка сердца, мышечного слоя артерий и нарушением функционального состояния эндотелия. В настоящее время именно с повышением активности системной и локальной РААС связывают прогрессирование нефропатии [3, 4, 10].

Ингибиторы АПФ, в отличие от антигипертензивных препаратов других групп, снижают повышенное внутригломерулярное давление, замедляют прогрессирование гипертензивного нефросклероза через ослабление вазоконстрикторного влияния ангиотензина II на эфферентные артерии почечных клубочков, что способствует улучшению почечного плазмотока и снижению повышенного внутригломерулярного давления. Скорость клубочковой фильтрации может уменьшаться в начале терапии ингибиторами АПФ, однако при их длительном приеме даже увеличивается. Ингибиторы АПФ уменьшают экскрецию альбуминов с мочой посредством не только снижения внутриклубочкового давления, но и уменьшения проницаемости стенки клубочковых капилляров.

Таким образом, ингибиция РААС с применением ингибиторов АПФ патогенетически обеспечивает нефропротекцию за счет [4, 8–10]:

  • снижения системного АД;
  • уменьшения клубочковой гипертензии вследствие избирательной дилатации эфферентных артериол;
  • улучшения функции гломерулокапиллярного барьера вследствие прямого уменьшения размера крупных неселективных пор.

В качестве маркера адекватной нефропротекции в настоящее время рассматривают достижение целевых уровней АД:

  • у пациентов с протеинурией менее 1 г/л — ниже

130/80 мм рт. ст. (согласно данным исследований ABCD, UKRDS, MICRO-HOPE, REIN, AIPRI);

  • у пациентов с протеинурией более 1 г/л — ниже

125/75 мм рт. ст. (исследование AIPRI).

Маркером прогрессирования почечной патологии является протеинурия, уровень которой рассматривают в качестве предиктора скорости развития дисфункции почек (GISEN, REIN).

Обладая примерно одинаковым влиянием на активность циркулирующих нейрогоромонов, ингибиторы АПФ могут существенно различаться по влиянию на тканевую РААС. Результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что показатели частоты развития сердечно-сосудистых событий у различных препаратов этой группы существенно отличаются. Этот факт стал причиной отмены «эффекта класса» для ингибиторов АПФ, которые обладают неодинаковым влиянием на прогноз пациентов с различными заболеваниями сердечно-сосудистой системы (табл. 1) и различаются клинической эффективностью (табл. 2).

Среди ингибиторов АПФ наибольшей доказательной базой в отношении влияния на выживаемость и клиническую эффективность обладает рамиприл (см. табл. 1). Назначение этого препарата в дозе 5–10 мг пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями способствует снижению риска общей смертности на 17–36%, риска внезапной смерти на 30% и смертности от сердечно-сосудистой недостаточности на 18–25%, развития инфаркта миокарда (ИМ) на 20% и инсульта на 32% (AIRE, AIREX, HOPE и PLUR).

Рамиприл обладает доказанными органопротекторными свойствами (см. табл. 2):

• кардиопротекторными — способностью достоверно уменьшать массу миокарда левого желудочка сердца уже после 6 мес лечения (HYCAR, RACE), улучшать функциональное состояние левого желудочка сердца (HEART) и оказывать дозозависимый антиишемический эффект (LORAMI);

• нефропротекторными — проявляющимися снижением риска развития микрососудистых нарушений (нефропатии, ретинопатии) на 22%, протеинурии и микроальбуминурии на 24% (MICRO-HOPE), снижением протеинурии, потребности в трансплантации почек или проведении диализа на 15%, уменьшением протеинурии на 13% у больных с недиабетической протеинурией уже через месяц после начала лечения и снижением на 50% риска развития терминальной почечной недостаточности через 36 мес (REIN), снижением риска уменьшения скорости клубочковой фильтрации на 50%, терминальной почечной недостаточности на 38% (AASK);

• антисклеротическими — уменьшением толщины интимы и медии у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями (SECURE);

• антигипертензивными — способностью эффективно снижать систолическое и диастолическое АД, в том числе при изолированной систолической АГ и у лиц пожилого возраста (CARE, LORAMI).

Рамиприл является липофильным ингибитором АПФ с длительным периодом полувыведения (24–48 ч). Высокая липофильность препарата позволяет легко проникать в ткани и блокировать эффекты активации не только системной, но и локальной РААС. В тканях рамиприл трансформируется в рамиприлат, сродство которого к АПФ в 42 раза выше, чем у каптоприла. Именно липофильностью препарата можно объяснить его выраженные органопротекторные свойства. Рамиприл имеет два пути выведения: около 40% составляет печеночный метаболизм и около 60% — почечное выведение рамиприлата и его неактивных дериватов. Целевая доза рамиприла составляет 5–10 мг/сут.

Таким образом, рамиприл сегодня имеет большую доказательную базу в отношении его способности влиять на прогноз больных с АГ, различными вариантами ИБС и ХСН. Клиническая эффективность препарата и его органопротекторные свойства подтверждены результатами ряда многоцентровых исследований. Кроме выраженного нефропротекторного эффекта, рамиприл оказывает кардиопротекторное действие и обладает антисклеротическими свойствами.

Литература

  1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией (теоретические предпосылки и клинические данные) // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2003. – Т. 2. – № 3. – С. 105–109.
  2. Беленков Ю.Н., Марев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум // Сердечная недостаточность. – 2002. – № 1. – С. 7–11.
  3. Земченков А.Ю., Томилина Н.А. «К/ДОКИ» обращается к истокам хронической почечной недостаточности. О новом разделе рекомендаций K/DOQI по диагностике, классификации и оценке тяжести хронических заболеваний почек // Нефрология и диализ. – 2004. – № 6. – С. 204–220.
  4. Кутырина И.М. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при первичных поражениях почек и диабетической нефропатии // Consilium medicum. – 2002. – № 4. – С. 331–333.
  5. Поливода С.Н., Колесник Ю.М., Черепок А.А. Поражение органов-мишеней при гипертонической болезни: Практ. руководство. – К.: Четверта хвиля, 2005. – 800 с.
  6. Свищенко Е.П., Коваленко В.Н. Гипертоническая болезнь. Вторичные артериальные гиперетензии / Под ред. В.Н. Коваленко. – К.: Лыбидь, 2002. – 504 с.
  7. Сторжаков Г.И., Томилина Н.А., Тронина О.А. и др. Применение иАПФ у больных с хроническими заболеваниями почек – не можно, а нужно // Сердце: журнал для практикующих врачей. – 2006. – № 5. – С. 253–257.
  8. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi GG. et al. Chronic proteinuric nephropathies outcome and response to treatment in a prospective cohort of 352 patients with different patterns of renal injury // Am. J. Kidney Dis. – 2000. – № 35. – P. 1156–1165.
  9. Ruggenenti P., Perna A., Gherardi G.G. et al. Renoprotective properties of ACE-inhibition in non-diabetic nephropathies with non-nephrotic proteinuria // Lancet. – 1999. – № 3. – P. 359–364.
  10. Schwenger V., Ritz E. Adult of antihypertensive treatment in patients with renal failure // Nephrol. Dial. Transplant. – 1998. – № 13. – P. 3091–3095.