Therapia

Дигидропиридины в ряду антигипертензивных средств

Г.В. Мясников, канд. мед. наук, начальник клиники кардиологии Главного военного клинического госпиталя МО Украины
А.П. Славушевич, начальник кардиологического отделения Главного военного клинического госпиталя МО Украины

   Сложно найти более противоречивую и тем не менее столь длительно применяемую группу антигипертензивных средств, каковой являются блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК) дигидропиридинового ряда. За период своего использования, насчитывающий около четырех десятков лет, эти препараты получили заслуженное признание пациентов и врачей. Причиной такой популярности среди пациентов является быстрое наступление ощутимого эффекта. Врачам препараты этой группы дают возможность контролировать артериальное давление (АД) у своих пациентов. В начале 90-х годов прошлого столетия при лечении артериальной гипертензии (АГ) акцент делали именно на эффективном снижении АД, что объясняет необычайную популярность короткодействующих форм дигидропиридиновых БМКК при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ [1]. Однако с внедрением принципов доказательной медицины ситуация изменилась.

   Наиболее тяжелым ударом для короткодействующих форм дигидропиридиновых БМКК стали данные метаанализа, продемонстрировавшие рост смертности при приеме короткодействующего нифедипина в дозе до 50 мг/сут на 6%, в дозе 60 мг/сут — на 18% и в дозе 80 мг/сут — в 2,8 раза [2]. Первые тревожные сообщения, касавшиеся риска смерти больных с инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией, получавших эти препараты, были дополнены не менее настораживающей информацией — при их применении повышается риск развития злокачественных опухолей [3–5].

В ряде контролируемых многоцентровых исследований (TREND, HINT, SPRINT-1, SPRINT-2), посвященных изучению не только эффективности, но и безопасности в отношении «твердых» конечных точек (смертность, частота сердечно-сосудистых событий), короткодействующие дигидропиридиновые БМКК не выглядели привлекательно. К тому же антигипертензивный эффект этих форм был нестабильным, биодоступность — неустойчивой, а при отсутствии соответствующей «компенсирующей» терапии отмечался повышенный риск активации симпатической нервной системы [2, 6].

Нельзя забывать и о ряде феноменов, характерных для короткодействующих дигидропиридиновых БМКК, к которым относятся первичная рефрактерность, синдром отмены и развитие толерантности к эффекту БМКК. По мнению некоторых авторов, именно феномен «кратковременной отмены» на фоне использования короткодействующих лекарственных форм нифедипина стал причиной неблагоприятных результатов многоцентровых исследований этих препаратов. Действительно, резкое прекращение приема нифедипина может вызвать значительное ухудшение самочувствия пациентов с ИБС [21].

Необходимо отметить и возможность развития привыкания (толерантности) к дигидропиридиновым БМКК, которое проявляется ослаблением или утратой антигипертензивного, антиишемического и других эффектов препарата при его регулярном применении, что описано для некоторых представителей группы [22] и требует своевременной коррекции.

Сегодня короткодействующие формы дигидропиридиновых БМКК рекомендованы Украинской ассоциацией кардиологов только для купирования гипертензивных кризов [7]. В тоже время еще в 1997 г. Объединенный национальный комитет США по АГ на основании имеющейся доказательной базы пришел к выводу о неприемлемости сублингвального приема нифедипина короткого действия даже для купирования кризов [8]. В этом же году результаты проведенных исследований, посвященных сравнению эффективности антигипертензивной терапии дигидропиридиновыми БМКК короткого и пролонгированного действия, стали причиной специальных слушаний в FDA (Food and Drug Administration — Управление по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами, США), подтвердивших безопасность длительной терапии пролонгированными формами дигидропиридиновых БМКК [6].

Скомпрометировавшие себя короткодействующие дигидропиридиновые БМКК уступили место своим пролонгированным усовершенствованным потомкам и дигидропиридиновым БМКК принципиально новых поколений. Если участь короткодействующих представителей этой группы была предрешена уже в середине 90-х годов прошлого века, то к их пролонгированным собратьям именно в это время пришло признание, подтвержденное результатами многочисленных контролируемых многоцентровых исследований (STOP-1, SYST-EUR, V-HeFT-III, HOT, STOP-2, INSIGHT, Praise и др.). Полученная доказательная база новых поколений дигидропиридинов позволила подтвердить их безопасность и эффективность.

Стремление сохранить группу дигидропиридиновых БМКК для кардиологической практики объясняют такие преимущества, как метаболическая нейтральность, отсутствие влияния на активность синусного узла и атриовентрикулярную проводимость, хорошая переносимость и благоприятный профиль побочных эффектов. Дигидропиридиновые БМКК остаются одной из групп препаратов с наименьшим процентом развития сексуальной дисфункции у мужчин среди антигипертензивных препаратов первого ряда. Не противопоказаны они и при наличии бронхообструктивного синдрома и симптомов облитерирующего атеросклероза нижних конечностей.

Дигидропиридиновые БМКК представляют собой довольно неоднородную группу препаратов (табл.1), характеризующуюся выраженным влиянием на гладкую мускулатуру сосудов, в частности артерий, и обладающую не только общими чертами и механизмами действия, характерными для всей группы, но и дополнительными фармакологическими свойствами [6]. Препараты этой группы обратимо ингибируют ток кальция через «медленные» кальциевые каналы гладкомышечных клеток, что приводит к вазодилатации и снижению АД. При этом селективность нифедипина и амлодипина в отношении сосудов в 10 раз, фелодипина и исрадипина — в 100 раз, а нисолдипина — в 1000 раз больше, чем в отношении миокарда по сравнению с верапамилом и дилтиаземом [23]. Все БМКК являются липофильными, хорошо всасываются, метаболизируются в печени. В некоторых ситуациях, особенно при использовании короткодействующих форм дигидропиридиновых БМКК, вследствие выраженной вазодилатации возможно развитие таких побочных эффектов, как синусовая тахикардия и гиперемия кожных покровов, возникающих на фоне рефлекторной симпатикотонии [9]. Нежелательным эффектом препаратов этой группы являются не связанные с задержкой натрия и воды периферические отеки, развивающиеся вследствие нарушения соразмерности прекапиллярного (артериального) и посткапиллярного (венозного) отделов сосудистого русла и повышения фильтрационного давления в капиллярах [19].

Дигидропиридиновые БМКК пролонгированного действия второго и третьего поколений имеют длительный период полувыведения, в связи с чем количество побочных эффектов, свойственных БМКК первого поколения, значительно снижено [10]. Появление пролонгированных форм этих препаратов позволило возобновить интерес к дигидропиридиновым БМКК и доказать безопасность их применения (табл. 2).

В исследовании STONE (1666 пациентов в возрасте 60–79 лет с АГ, срок наблюдения –– 30 мес) установлено, что лечение больных пожилого возраста с АГ с применением пролонгированной формы нифедипина с 12-часовым действием сопровождается снижением риска мозгового инсульта в 2,3 раза, других сердечно-сосудистых событий в 2,4 раза [11]. Достоверно реже по сравнению с группой плацебо у больных с АГ на фоне терапии пролонгированным нифедипином отмечали смерть пациентов и госпитализации в связи с основным заболеванием, более низкой была частота развития тяжелых аритмий (в 6,8 раза!), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, уремии.

Результаты исследования INSIGHT (6321 пациент в возрасте 55–80 лет с АГ, срок наблюдения — четыре года) подтвердили, что специальная лекарственная форма нифедипина — GITS — по влиянию на прогноз жизни больных с АГ не уступает таковой комбинации диуретиков (гидрохлоротиазид 25 мг + амилорид 2,5 мг), но является более предпочтительной с учетом профиля побочных эффектов, так как терапия комбинацией диуретиков сопровождалась достоверным повышением частоты выявления новых случаев сахарного диабета [12].

В 2004 г. закончено крупнейшее долговременное многоцентровое исследование ACTION (7665 больных со стабильной стенокардией напряжения), в котором изучали влияние нифедипина GITS в дозе 60 мг/сут на безопасность и риск сердечно-сосудистых осложнений. В ходе такой терапии относительный риск инфаркта миокарда и смерти от всех причин достоверно не изменялся, однако отмечено существенное снижение частоты коронарного шунтирования и вмешательств на периферических сосудах, уменьшение риска развития сердечной недостаточности и рефрактерной стенокардии. Целевой уровень АД был достигнут в 65% случаев [23, 24].

Доказана способность пролонгированных дигидропиридиновых БМКК уменьшать площадь атеросклеротического поражения, проявлять антиагрегантные, антиоксидантные и ангиопротекторные свойства, усиливать эффект статинов [9, 14]. Так, в исследовании INTACT продемонстрировано, что прием нифедипина в дозе до 100 мг/сут на протяжении шести лет приводит к уменьшению на 30% вероятности образования новых стенозов коронарных артерий [15]. В исследовании ENCORE [23] доказано, что 6-месячная терапия нифедипином GITS способствует значительному улучшению вазодилатирующей функции эндотелия.

Оригинальное исследование недавно закончено в России (РОСА — Российское исследование по снижению АД, включившее 2373 пациента). Оно было посвящено изучению эффективности не столько брендовых, сколько генерических форм препаратов (нифедипина GITS, эналаприла и комбинации эналаприла и гидрохлоротиазида). Была доказана эффективность генерических форм в отношении риска смерти от любых причин, сердечно-сосудистой смерти, инфаркта миокарда, инсульта и гипертензивного криза [25].

Результаты метаанализа 60 рандомизированных клинических исследований, проведенных с 1966 по 1995 гг., в которых использовали нифедипин в разных лекарственных формах, показали, что формы с замедленным высвобождением безопасны и высокоэффективны в предупреждении сердечно-сосудистых осложнений, особенно при применении в комбинации с β-адреноблокаторами [23].

Данные доказательной медицины, базирующиеся на результатах контролированных многоцентровых исследований, позволили рекомендовать дигидропиридиновые БМКК пролонгированного действия в качестве препаратов первого ряда для лечения больных с АГ [8]. Показаниями к их выбору в качестве антигипертензивной терапии, согласно последним рекомендациям Европейских обществ гипертензии и кардиологов (2007), являются изолированная систолическая АГ (у пациентов пожилого возраста), гипертрофия левого желудочка, коронарный и каротидный атеросклероз, период беременности, а также АГ у представителей негроидной расы [16, 17]. Препараты этой группы предпочтительны в лечении больных со стабильной стенокардией (особенно вазоспастической) [8]. Результаты опроса кардиологов Европы свидетельствуют о том, что большинство из них предпочитают назначать препараты группы дигидропиридинов [20]. Имеет патогенетическое обоснование назначение препаратов этой группы у больных с АГ на фоне гипофункции щитовидной железы [18].

Сегодня дигидропиридиновые БМКК вновь занимают первые позиции в лечении сердечно-сосудистых заболеваний. Согласно данным Международного комитета медицинской статистики (INS MIDAS) доля БМКК в структуре антигипертензивных средств составляет 36%, что практически равно частоте использования ингибиторов АПФ (34%) и существенно выше частоты применения β-адреноблокаторов (13%), диуретиков (7%) и антагонистов рецепторов ангиотензина (2%) [9].

Таким образом, на сегодня пролонгированные дигидропиридиновые БМКК играют важную роль в лечении пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в том числе АГ и ИБС. Они лишены таких побочных эффектов, как избыточная вазодилатация и симпатикотония. Препараты этой группы метаболически нейтральны, не влияют на атриовентрикулярную проводимость и активность синусного узла.

Пролонгированные дигидропиридиновые БМКК рекомендованы Европейскими обществами гипертензии и кардиологии (2007) для лечения больных с изолированной систолической Аг (особенно у пациентов пожилого возраста), стенокардией, атеросклерозом каротидной и коронарной локализаций, гипертрофией левого желудочка, а также беременных с АГ. Дигидропиридиновые БМКК пролонгированного действия наряду с тиазидными диуретиками показаны для лечения АГ у представителей негроидной расы. Дигидропиридиновым БМКК следует отдавать предпочтение при патологии периферических артерий и метаболическом синдроме.

Литература

  1. Хирманов В.Н. Современный антагонист кальциевых каналов – лацидипин. Свойства и преимущества при лечении артериальной гипертензия // Сердце. Журнал для практикующих врачей. – 2002. – № 4. – С. 173–176.
  2. Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease // Ciculation. – 1995. – V. 92. – P. 1326–1331.
  3. Furberg C.D., Pahor M., Psaty B.M. The unnecessary controversy // Eur. Heart J. – 1996. – V. 17. – P. 1142–1147.
  4. Pahor M., Guralnik J.M., Salive M.E. et al. Do calcium channel blockers increase risk of cancer? // Am. J. Hypertens. – 1996. – V. 9. – P. 695–699.
  5. Psaty BM, Heckbert SR, Koepsell TD et al. The risk of myocardial infarction assocoated with antihypertensive drug therapies // JAMA. – 1995. – V. 274. – P. 620–625.
  6. Сиренко Ю.Н., Радченко А.Д. Место нифедипина среди антагонистов кальция в практике кардиолога: что нового 30 лет спутся? // Здоров’я України. – 2007. – № 3 (160). – С. 20–21.
  7. Наказ МОЗ України № 436 от 03.07.06.
  8. Свіщенко Є.П., Багрій А.Е., Єна Л.М., Коваленко В.М., Коваль С.М., Мелліна І.М., Полівода С.М., Сіренко Ю.М., Смірнова І.П. Рекомендації Української асоціації кардіологів з профілактики та лікування артеріальної гіпертензії. – У кн.: Серцево-судинні захворювання / За ред. чл.-кор. АМН України, проф. В.М. Коваленка та проф. М.І. Лутая // Довідник «Vademecum info ДОКТОР «кардіолог». – К.: ТОВ «ГІРА «Здоров’я України», 2005. – С. 101–141.
  9. Сидорова Л.Л. Дигидропиридиновые антагонисты кальция – опять первые? // Therapia. – 2007. – № 7–8. – C. 40–42.
  10. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Антагонисты кальция. – М., 1997. – 244 с.
  11. Hamet P., Gong L. Antihypertensive therapy debate: contribution from the Shanghai Trial of Nifedipine in the Elderly (STONE) // J. Hypertension. – 1996. – V. 14 (Suppl. 4). – S. 9–14.
  12. Brown M.J., Palmer C.R., Castaigne A. et al. Morbidity and mortality in patients randomized to double-blind treatment with a long-acting calcium-channel blocker or diuretic in the International Nifedipine GETS study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT) // Lancet. – 2000. – V. 356. – P. 366–372.
  13. Hansson L., Zanchetti A., Carruthers S.G. et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low dose aspirin m patents with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial // Lancet. – 1998. – V. 351. – P. 1755–1762.
  14. Weinstein D.B. Antiatherogenic potential of calcium antagonists // J. Cardiovasc. Pharmacol. – 1988. – V. 12. – S. 29–35.
  15. Lichtlen P.R.., Hugenholtz P.G., Raffenbeul W. et al. Retardation of coronary artery disease in man by the calcium channel blocker nifedipine. Results of INTACT (International Nifedipine Trial on Antiatherosclerotic Therapy) // Lancet. – 1990. – V. 35. – P. 1109–1113.
  16. Тихонова С.А. XVII конгресс Европейских обществ гипертензии и кардиологов: новые рекомендации по артериальной гипертензии // Здоров’я України. – 2007. – № 12/1 (додатковий). – С. 10–13.
  17. Жарінов О.Й. XXII конгрес Американського товариства з артеріальної гіпертензії // Здоров’я України. – 2007. – № 12/1 (додатковий). – С. 18–19.
  18. Сиренко Ю.Н., Маньковский Б.Н. Артериальные гипертензии при эндокринных заболеваниях: 2-е изд., перераб. и доп. – К.: Медкнига, 2007. – С. 57–65.
  19. Бобров В.А., Давыдова И.В. Левовращающий изомер амлодипина: перспективы применения у пациентов с сердечно-сосудистой патологией // Therapia. – 2007. – № 3. – С. 49–53.
  20. Fox K.M., Jespersen C.M., Ferrari R., Rehnqvist N. How European cardiologists perceive the role of calcium antagonists in the treatment of stable angina // Eur. Heart J. – 1997. – 18 (Suppl. A). – P. 113–6.
  21. Martsevich S.Y., Koutishenko N., Metelitsa V.I. Withdrawal effects of antianginal therapy: comparison of isosorbide dinitrate and niferdipine // Int. J. Cardiol. – 1998. – V. 64. – P. 137–44.
  22. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et al. Development of tolerance to nifedipine in patients with stable angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. – 1990. – V. 29. – P. 339–46.
  23. Кулешова Э.В. Антагонисты кальция в терапии стабильной стенокардии // Сердце. – 2005. – № 1 (19). – С. 23–30.
  24. Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Антигипертензивная терапия и ишемическая болезнь сердца: клиническое и практическое значение исследования САМЕLOT // Сердце. – 2005. – № 5 (23). – С. 287–293.
  25. Недогода С.В. Лечение артериальной гипертензии в пожилом возрасте: доказанное и недоказанное // Сердце. – 2006. – № 4 (28). – С. 177–183.