Therapia

Менінгококова інфекція: сучасний стан проблеми

С.О. Крамарєв
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця

   Менінгококова інфекція (МІ) є важливою проблемою в системі охорони здоров’я, що пов’язано з високим рівнем захворюваності та летальності. Щороку в світі реєструють близько 500 000 випадків МІ, з яких 50 000 закінчуються летально. Незважаючи на те, що рівень захворюваності на цю інфекцію є відносно невисоким у порівнянні з іншими інфекціями, летальність при ній складає близько 10%.

   МІ як окреме захворювання вперше була описана Vieusseux у 1805 р. після спалаху в Женеві (Швейцарія), але лише у 1887 р. А. Weichselbaum у спинномозковій рідині виявив бактерію, яку назвав Diplococcus intracellularis. Пізніше її було класифіковано як Neisseria meningitides. Neisseria meningitidis оточена полісахаридною капсулою і має 12 серогруп. Захворювання спричиняють переважно серогрупи А, В, С, W 135 та Y. В світі відзначено варіабельність щодо поширеності серогруп залежно від часу та географії. Так, у США найпоширенішими є серогрупи В (33%), С (28%), Y (34%). На сьогодні у країнах Європи домінують серогрупи В та С, у той же час захворювання на МІ у країнах Азії та Африки асоціюються із серогрупами А та W 135. Серогрупи менінгококів, які спричинили захворювання у дітей м. Києва, представлені в табл. 1, з якої видно, що останніми роками в місті превалюють серогрупи В та С, але зросла питома вага й менінгококів серогрупи А.

   Сьогодні в Європі найвищий рівень захворюваності на МІ (від 6 до 13 на 100 тис. населення) відзначається здебільшого в таких країнах, як Ісландія, Ірландія, Шотландія та Мальта. Захворюваність від 2 до 6 на 100 тис. населення зареєстрована у Бельгії, Голландії та Іспанії. В Італії, Франції, Німеччині, Австрії, Великій Британії та США рівень захворюваності на МІ коливається від 0,3 до 1,0 на 100 тис. населення.

Динаміку рівня захворюваності на МІ в Україні в різні роки представлено в табл. 2.

Середній показник летальності у разі МІ в Україні у 2004 р. склав 11%, але в окремих регіонах він коливався від 1,7 до 50%.

Джерелом інфекції при МІ є хворі і носії менінгокока. Найнебезпечнішими є особи з локалізованими формами захворювання. На одного хворого з маніфестною формою МІ припадає до 2 тис. носіїв менінгокока. Носійство менінгокока серед населення коливається залежно від епідеміологічної ситуації і становить від 1–4% до 20−80% (під час підвищення захворюваності).

Механізм передачі — повітряно-краплинний. Збудник виділяється з верхніх дихальних шляхів під час чхання, кашлю або плачу дитини. Зараженню сприяють скупченість, тісний контакт, висока температура повітря і вологість, а також низький санітарно-гігієнічний рівень життя населення. Інфікування відбувається під час прямого контакту з хворим із менінгококемією.

Сприйнятливість до МІ загальна, індекс контагіозності складає 10–15%. Генералізовані форми МІ діагностують переважно у дітей, з них на дітей до 5 років припадає 50% захворюваності.

Переважно реєструють спорадичні випадки МІ, але можуть спостерігатися і епідемічні спалахи в дитячих колективах. Характерним є підвищення захворюваності у зимово-весняний період з максимумом у лютому-березні.

МІ характеризується періодичним підвищенням рівня захворюваності. Тривалість періоду з високою захворюваністю складає 2–4 роки, міжепідемічний інтервал продовжується від 5 до 12 років.

Імунітет має типоспецифічний характер. Зрідка спостерігаються повторні захворювання, спричинені іншими серотипами збудника. Природний імунітет частіше формується внаслідок перенесеного назофарингіту менингококової етіології. Дитина перших місяців життя може мати природжений пасивний імунітет, отриманий від матері.

Вхідними воротами інфекції є слизова оболонка верхніх дихальних шляхів (переважно носоглотки), де відбувається розмноження збудника. За менінгококового носійства завдяки наявності гуморального імунітету і високого рівня місцевої резистентності збудник швидко гине без розвитку клінічних проявів інфекції. У разі дефіциту секреторного IgA інвазія менінгокока призводить до запалення слизової оболонки носоглотки (назофарингіт): виникають гіперемія, інфільтрація, набряк, що зберігаються протягом 5–7 днів, іноді до 2 тиж. Ураження носоглотки може супроводжуватися нетривалою бактеріемією. Адекватна реакція організму, що характеризується синтезом специфічних антитіл, сприяє швидкому зворотному розвитку симптомів і одужанню хворого. У ряді випадків менінгококи з плином крові потрапляють до різних органів і тканин: шкіри, ЦНС, суглобів, надниркових залоз, серця тощо. У разі генералізації процесу бактеріємія супроводжується ендотоксинемією. Ендотоксин діє на прекапіляри, що порушує периферійну гемодинаміку, внаслідок чого виникає інфекційно-токсичний шок (ІТШ). Дія ендотоксину може призвести до коагулопатії (гіперкоагуляція, коагулопатія споживання або гіпокоагуляція). Виникають крововиливи в шкіру, надниркові залози, нирки, речовину головного мозку, серце. У разі гострого менінгококового сепсису зміна фази гіперкоагуляції на гіпокоагуляцію відбувається протягом декількох годин. Порушення мікроциркуляції, ендотоксинемія, коагулопатія призводять до тяжких метаболічних розладів — ацидозу, порушення функцій життєво важливих органів і систем (виникає поліорганна недостатність, що може призвести до летального кінця).

Значну роль у розвитку менінгіту грає сприйнятливість, обумовлена віковими, спадковими та імунологічними чинниками.

Гнійний менінгіт найчастіше виникає внаслідок гематогенної дисемінації збудника з дистантно розташованих вогнищ. Здебільшого розвитку гнійного менінгіту передує або супроводжує його бактеріємія. У хворих на менінгококовий менінгіт місцем первинної локалізації збудника є носоглотка.

Менінгеальні симптоми відображають наявність запального процесу в спінальних нервах та їхніх корінцях. Тиск на периферійні нерви може призвести до зниження моторних функцій та розвитку сенсорних порушень. Часто до запального процесу залучаються черепні або спінальні нерви під час їх проходження субарахноїдальним простором. Наслідками цих уражень можуть бути глухота, сліпота та вестибулярні розлади. Запалення та набряк лицевого і слухового нервів може призвести до порушення їхнього кровопостачання, ішемії. Транстенторіальне грижове випинання може зумовити екстраваскулярну компресію нерва.

Через збільшення товщини арахноїдальної оболонки, розташованої навколо базальних цистерн, може виникнути комунікаційна гідроцефалія. Фіброз і реактивний гліоз, що облітерує сільвіїв водопровід або отвори Маженді та Люшка, зумовлює обструктивну гідроцефалію. Після неонатального періоду гідроцефалія є досить рідким ускладненням менінгіту.

Тромбоз малих кортикальних вен у разі менінгіту зумовлює некроз кори головного мозку. Церебральний некроз, у свою чергу, за законом хибного кола призводить до вторинної облітерації вен і артерій у комбінації із підвищенням внутрішньошлуночкового тиску, що зумовлює тотальне порушення функції головного мозку. Крім безпосередньої дії бактеріального чинника, в процесі розвитку різних ускладнень менінгіту беруть участь також токсичні та циркуляторні чинники, обумовлені в основному системною гіпоксією та мікроциркуляторними порушеннями. Вони призводять до вторинного підвищення внутрішньочерепного тиску і відіграють важливу роль у розвитку енцефалопатії.

Внутрішньочерепний тиск часто підвищується до 300 мм вод. ст., але можливі показники і 500–600 мм вод. ст. До запального процесу може залучатися судинне венозне русло субдурального простору і капілярів твердої мозкової оболонки, що призводить до підвищення судинної проникності і втрат рідини, багатої білками, з відходженням її у субдуральний простір. По завершенні запального процесу посилення васкулярної проникності може зменшуватися, однак трансудація буде продовжуватись через сформовані капіляри у субдуральному просторі.

Клінічна картина МІ

Інкубаційний період складає від 1–2 до 10 днів.

Локалізовані форми

Менінгококовий назофарингіт — найчастіша клінічна форма (до 80% випадків). Захворювання починається гостро, характеризується помірно вираженою лихоманкою, нездужанням, головним болем. Носове дихання затруднене, характерні мізерні виділення з носа та першіння в горлі. Під час огляду виявляють розлиту гіперемію слизових оболонок і зернистість задньої стінки глотки, на якій зазвичай є слизисто-гнійна доріжка. Порушення з боку внутрішніх органів здебільшого відсутні. Симптоми хвороби зникають через 7–10 днів.

Носійство менінгокока — висів менінгокока з носоглоткового слизу за відсутності ознак запалення і наростання титрів специфічних антитіл у динаміці дослідження.

Генералізовані форми

Частота менінгококемії складає 4–10% з усіх клінічних форм МІ. Захворювання характеризується вираженим синдромом інтоксикації і ураженням шкіри, до патологічного процесу можуть залучатися і інші органи (суглоби, нирки, надниркові залози, серце). Хвороба починається раптово, з підвищення температури тіла до 39–40 °С і вище. Характерні головний біль, нездужання, млявість, анорексія, можливе блювання. Основний симптом менінгококемії — висип. На початку захворювання частіше виникають розеольозні або розеольозно-папульозні елементи різного діаметра, які зникають під час натискання, локалізовані вони по всьому тілі. Через декілька годин, рідше — на 2-й день хвороби виникають геморагічні елементи різного діаметра (від петехій до екхімозів), що знаходяться над поверхнею шкіри, щільні під час пальпації, в типових випадках — неправильної, «зірчастої» форми, багрово-червоного кольору із синюшним відтінком, не зникають при натисканні. Перші елементи висипу зазвичай розташовані на нижній частині тіла: гомілках, стегнах, сідницях, у низу живота.

Плямисто-папульозні елементи безслідно зникають через 1–2 дні, геморагічні — пігментуються протягом тижня. У центрі великих геморагічних елементів висипу виникають некрози, після відторгнення яких можуть з’являтися дефекти тканин з утворенням виразок, що заживають вторинним натягом із формуванням щільних рубців. За особливо тяжких випадків можливий розвиток сухої гангрени пальців рук і ніг, вушних раковин, носа тощо. Поява висипу протягом перших годин хвороби на обличчі, шиї та верхній частині тулуба є прогностично несприятливою ознакою.

За тяжкістю перебігу розрізняють легку, средньотяжку, тяжку і гіпертоксичну форми менінгококемії.

Легка форма менінгококемії зустрічається рідко. Синдром інтоксикації слабко виражений, температура тіла 38–39 °С, нетривала (1–2 дні). Висип виникає в перші два дні хвороби на нижніх кінцівках, тулубі. Висипання дрібні у вигляді поодиноких геморагічних елементів діаметром 2–3 мм, що зберігаються протягом 1–3 днів. Зворотний розвиток елементів висипу відбувається без стадії некрозу.

За середньотяжкої форми менінгококемії стан хворих значно погіршується, температура тіла підвищується до 40 °С, виникає рясний геморагічний висип. Елементи висипу можуть збільшуватися у розмірах, досягаючи 3–7 мм у діаметрі. Висип зберігається до 7 днів. Відзначаються головний біль, млявість, адинамія, блювання і блідість шкіри.

У пацієнтів з тяжкою формою захворювання виражений синдром інтоксикації, температура тіла вище 40 °С. Висип рясний, локалізується на обличчі, верхній частині тулуба, «зірчастий», геморагічно-некротичний. Виникають коагулопатія та ІТШ.

Гіпертоксична (блискавична) форма, що перебігає з ІТШ, починається бурхливо з раптового підвищення температури тіла до 39,5–41 °С, ознобу. На тлі вираженої інтоксикації вже протягом перших 6–8 год виникають рясний геморагічний висип і гіпостаз. Тяжкість стану дитини обумовлена ІТШ. За відсутності адекватної терапії смерть може настати протягом перших 6–18 год захворювання.

Менінгококовий менінгіт. Захворювання починається гостро з підвищення температури тіла до 38–40 °С, ознобу, сильного головного болю. Хворі стають неспокійними, головний біль посилюється під час дії звукових і світлових подразників, поворотів голови, наявні різко виражені явища гіперестезії. Виникає повторне блювання, не пов’язане з їжею, яке не приносить полегшення. Виявляють менінгеальні симптоми (ригідність м'язів потилиці, симптоми Керніга і Брудзинського), у дітей першого року життя — симптом «підвішування» (Лесажа), вибухання і пульсацію тім’ячка. Обличчя хворого бліде, склери ін'єктовані.

Типовими є зміни з боку спинномозкової рідини: до кінця 1-ї доби вона стає каламутною, молочно-білого кольору, витікає під тиском; характерні нейтрофільний плеоцитоз, підвищення вмісту білка. Впродовж 1-ї доби захворювання спинномозкова рідина може мати серозний характер.

Можлива поєднана форма менінгококового менінгіту та менінгококемії.

Рідкісні форми МІ: артрит, ендокардит, пневмонія, іридоцикліт. Ці форми захворювання не мають специфічних клінічних симптомів.

Специфічними ускладненнями, що загрожують життю хворих на МІ, є ІТШ, гостра недостатність надниркових залоз, набряк-набухання головного мозку, коагулопатія (кровотечі), вентиркуліт, лікворна гіпотензія, субдуральна емпієма, гідроцефалія, апалічний синдром, ампутація кінцівок.

Особливістю МІ у дітей раннього віку є те, що її перебіг має вигляд тяжкої, гіпертоксичної форми менінгококемії, рідше у поєднанні з менінгітом. У разі менінгококового менінгіту переважає синдром інтоксикації (відмова від їжі, відрижка, лихоманка, млявість, адинамія). Характерні загальна збудженість, яка в подальшому змінюється млявістю, пронизливим монотонним криком, напруженням і пульсацією тім’ячка. Meнінгеальні симптоми виражені слабко або відсутні. У новонароджених до патологічного процесу часто залучаються речовина головного мозку та епендима шлуночків; формується блок лікворних шляхів з розвитком гідроцефалії. Клінічне одужання і санація ліквора відбуваються пізно. Часто нашаровується вторинна бактерійна флора, внаслідок чого виникають пневмонія, отит тощо.

Лабораторна діагностика МІ включає проведення бактеріологічного, бактеріоскопічного, серологічного дослідження і експрес-діагностики. Матеріалом для бактеріологічного дослідження є слиз з носоглотки, кров, спинномозкова рідина.

Мікроскопія «товстої краплі» крові у хворих з менінгококемією дозволяє виявити грамнегативні диплококи, які розташовані всередині нейтрофільних гранулоцитів. Під час мікроскопії ліквора виявляють диплококи, розташовані всередині клітин і поза ними. З метою визначення полісахаридного антигену проводять реакцію коаглютинації, реакцію латекс-аглютинації та реакції зустрічного імуноелектрофорезу. За допомогою реакції пасивної гемаглютинації (РПГА) виявляють специфічні антитіла в сироватці крові. У клінічному аналізі крові характерними є різко виражений лейкоцитоз, нейтрофільний зсув аж до мієлоцитів, анеозинофілія та збільшення ШОЕ.

Лікування пацієнтів з МІ проводять з урахуванням клінічної форми і тяжкості захворювання, а також віку та індивідуальних особливостей хворого. Усіх осіб з генералізованими формами МІ або з підозрою на них необхідно негайно госпіталізувати.

Якщо хворому встановлено діагноз «менінгококемія», на догоспітальному етапі вводять глюкокортикоїди (преднізолон, гідрокортизон, дексазон), які дозують залежно від наявності і ступеня ІТШ.

Обов’язковим є введення левоміцетину сукцинату в разовій віковій дозі. Хворим з ознаками ІТШ усі препарати бажано вводити в/в вже на догоспітальному етапі. Починають проведення інфузійної терапії з метою поновлення ОЦК одразу після встановлення діагнозу ІТШ.

За підозри на менінгококовий менінгіт починають проведення дегідратаційної терапії (фуросемід), за наявності симптомів набряку-набухання головного мозку призначають дексазон, а хворим із судомами — протисудомні засоби.

У стаціонарі лікування хворих з МІ із специфічними ускладненнями (ІТШ, набряк-набухання головного мозку) здійснюють у реанімаційному відділенні.

Препаратом вибору етіотропної терапії є бензилпеніцилін, який призначають з розрахунку 200–500 тис. ОД/кг на добу в 6–8 введень. Антибіотиком резерву є левоміцетину сукцинат (хлорамфенікол). Хворим з тяжкими формами МІ призначають цефалоспорини третього покоління (цефтріаксон, цефотаксим). Курс антибіотикотерапії триває 5–10 днів.

Патогенетичну терапію проводять паралельно з антибактеріальною. В/в вводять колоїдні розчини (реополіглюкін) у комбінації з розчинами натрію хлориду (0,9% розчин, розчин Рінгера). За наявності коагулопатії до інфузійних розчинів долучають свіжозаморожену плазму. На сьогодні доведено, що у разі лікування хворих з ІТШ, набряком і набуханням головного мозку не слід застосовувати водні розчини глюкози. Єдиним показанням до їхнього використання у разі означених станів є гіпокаліемія.

Доцільність застосування глюкокортикоїдних гормонів за тяжких форм МІ є дискусійним питанням. Вважається, що абсолютними показаннями до їхнього застосування є недостатність функції надниркових залоз та перші 2–4 дні гнійного менінгіту з метою профілактики неврологічних ускладнень.

У хворих з менінгококовим назофарингітом застосовують макроліди (еритроміцин тощо), левоміцетин або рифампіцин протягом 3–5 днів у дозах згідно з віком; цефтріаксон — протягом 2 днів. Дітям старшого віку та дорослим рекомендують полоскання ротоглотки теплими розчинами фурациліну, натрію гідрокарбонату, слабким розчином марганцевокислого калію тощо. Використовують препарати для підвищення місцевого імунітету в ротовій порожнині.

Найбільш надійним засобом профілактики МІ є вакцинація. Прості капсулярні полісахаридні вакцини проти менінгококів серогруп В та С, а також четирьохвалентні проти серогруп А, Y, W 135 були розроблені ще у 60-х роках минулого століття. В подальшому було встановлено, що полісахаридна вакцина індукує нетривалий імунітет у дітей віком до 2 років. Повторне введення вакцини дітям призводить до зниження імунної відповіді. Враховуючи невисоку ефективність капсулярної полісахаридної вакцини у дітей раннього віку, рутинна імунізація цією вакциною їм не показана. Використовувати цю вакцину рекомендують у групах людей з підвищеним ризиком щодо захворювання на МІ (зниження функції селезінки, аспленія, порушення у системі комплементу), персоналу лабораторій, які працюють зі штамами Neisseria meningitidіs, особам з вогнищ інфекції, спричиненої серогрупами А та С. Дітям із дитячих дошкільних установ, школярам 1–2 класів, підліткам з організованих колективів, дітям із сімейних гуртожитків проводити вакцинацію проти МІ доцільно у разі підвищення рівня захворюваності у 2 рази і більше в порівнянні з попереднім роком, коли за період менше ніж 3 останні місяці виникають 3 випадки інфекції і більше в осіб, які мешкають в одному регіоні, але не є членами однієї родини, і за показника захворюваності у цьому регіоні не менше ніж 10 на 100 тис. населення. Вакцинація рекомендована також особам, які найближчим часом збираються відвідати ендемічні райони світу: Непал, Кенію, Саудівську Аравію, а також країни менінгококового поясу Африки, несприятливі щодо зараження МІ.

У Великій Британії була розроблена кон’югована полісахаридна вакцина, створена на основі кон’югації олігосахариду, отриманого із капсулярного полісахариду, з білком, який переносить менінгокок В-комплекс і правцевий анатоксин. Кон’югована полісахаридна вакцина індукує більш сильну імунну відповідь у дітей раннього віку, створює тривалу імунологічну пам’ять, є ефективною для зниження носійства менінгокока. Кон’юговані вакцини проти менінгокока С широко впроваджуються в Європі, а проти менінгококів A,C,Y,W — у США.

Зважаючи на те, що у більшості країн Європи і Північної Америки досить поширений менінгокок серогрупи В, виникає необхідність створення вакцини проти нього. За останні 25 років не було створено високоімуногенної вакцини з широким спектром проти менінгокока серогрупи В. Розроблена капсулярна полісахаридна вакцина проти менінгокока серогрупи В є слабкоімуногенною у всіх вікових групах. Крім того, капсулярні полісахариди менінгокока В гомологічні адгезивним молекулам нервових клітин, які є у нервовій тканині, що розвивається.

Сьогодні розробляються некапсулярні полісахаридні вакцини проти менінгокока В, виготовлені з очищених периплазматичних протеїнів бактеріальної мембрани, що використані як вакцинні антигени. Недоліком цієї вакцини є те, що вона специфічна до окремого серосубтипу менінгокока В, що передбачає її застосування тільки в країнах, у яких домінує конкретний серосубтип, наявний у вакцині. У США створюють вакцину, яка розроблена на основі 16 серосубтипів менінгокока В.

Ще одним напрямком розроблення вакцин проти менінгокока В є створення геномних вакцин, в яких використовуються очищені компоненти мікроорганізму для ідентифікації можливих антигенів.

Крім вакцинації, для профілактики у вогнищах МІ рекомендується застосування рифампіцину в дозі 5 мг/кг дітям до 1 року і 10 мг/кг (максимальна доза 600 мг) дітям від 1 до 12 років протягом 2 днів чи одноразове в/м введення цефтріаксону в дозі 500 мг після контакту з хворим. При цьому хіміопрофілактику рекомендується доповнювати вакцинацією в перші 5 днів після контакту.

Також рекомендується введення імуноглобуліну людини не пізніше 7 днів після контакту одноразово в дозі 1,5 мл дітям у віці до 7 років і 3 мл — старшим 7 років та дорослим.

Література

1. Возіанова Ж.І. Інфекційні та паразитарні хвороби. – К.: Здоров’я, 2000. – Т. 2. – 854 с.

2. Георгиянц М.А., Белебезьев Г.И., Крамарев С.А., Корсунов В.А. Тяжелые формы менингококковой инфекции у детей. – Х.: Золотые страницы, 2006. – 176 с.

3. Греф Д. Педиатрия. – М.: Практика, 1997. – 827 с.

4. Логинов А.В. Опыт применения менингококковой полисахаридной вакцины в мире // Вакцинация. – 2004. – № 1(31). – С. 10–11.

5. Платонов А.Е., Королева И.С., Миронов К.О. Эпидемиология менингококковой инфекции в России и мире на современном этапе // Вакцинация. – 2004. – № 1 (31). – С. 6–9.

6. Balmer P., Borrow R., Miller E. Impact of meningococcal C conjugate vaccine in the UK // J. Med. Microbiol. – 2002. – V. 51. – P. 717–722.

7. Danzig L. Meningococcal vaccines // Ped. Inf. Dis. – 2004. – V. 23. – N 12 (Suppl.). – P. 285–289.

8. Pollard A.J. Global epidemiology of meningococcal disease and vaccine effiace // Ped. Inf. Dis.– 2004. – V. 23. – N 12 (Suppl.). – P. 274–278.

9. Wals P. Meningococcal C vaccines // Ped. Inf. Dis. – 2004. – V. 23. – N 12 (Suppl.). – P. 280–284.