Therapia

Мелоксикам — перспективы сохраняются!

А.П. Викторов, д-р мед. наук, профессор, заведующий отделом клинической
фармакологии с лабораторией функциональной диагностики Национального научного центра «Институт кардиологии им. Н.Д. Стражеско» АМН Украины, заведующий отделом фармнадзора ГФЦ МЗ Украины

   Выбор препаратов для устранения воспаления и боли, как острой, так и хронической, является одним из актуальных вопросов современной медицины. Более 80% врачей различных специальностей в своей работе чаще всего используют нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и анальгетические средства.

   Клиническая эффективность различных НПВП в терапевтических дозах практически одинакова и сопоставима с таковой «золотого стандарта» этой группы — натрия диклофенака. Противовоспалительное и анальгезирующее действие НПВП обусловлено угнетением активности циклооксигеназы (ЦОГ) — фермента, принимающего участие в метаболизме арахидоновой кислоты на пути ее превращения в простагландины. Существуют две изоформы ЦОГ — циклооксигеназа-1 (ЦОГ-1) и циклооксигеназа-2 (ЦОГ-2). Изоформы ЦОГ кодируются разными генами с различными характеристиками экспрессии в тканях. Ген ЦОГ-1 экспрессируется постоянно в большей части тканей организма и в разной степени угнетается всеми НПВП. Изоформа ЦОГ-1 регулирует нормальные клеточные процессы, стимулирует выработку гормонов и факторов роста. В тромбоцитах она обеспечивает превращение арахидоновой кислоты в тромбоксан, в стенках желудка и кишечника — является источником цитопротекторных простагландинов, защищающих слизистую оболочку. Побочные реакции (ПР) НПВП, особенно со стороны пищеварительного тракта (ПТ), объясняются именно этим ингибированием. Изоформа ЦОГ-2 в обычных условиях присутствует в мозге и корковом слое почек. В других тканях экспрессия гена ЦОГ-2 индуцируется определенными стимулами, например при воспалении. Уровень ЦОГ-2 регулируют цитокины, факторы роста и факторы, вызывающие рост опухолей. Считается, что экспрессия ЦОГ-2 происходит также в нормальной слизистой оболочке кишечника, но она настолько незначительна, что выявить активность фермента не удается. В большинстве случаев ЦОГ-2 не определяется в тканях и также угнетается в большей или меньшей степени всеми современными НПВП и глюкокортикоидами [7].

Противовоспалительное и анальгезирующее действие НПВП, кроме того, связано с угнетением активации и хемотаксиса нейтрофильных гранулоцитов и уменьшением продукции токсических окисленных радикалов в активированных нейтрофильных гранулоцитах. НПВП также снижают активность фактора транскрипции NF-кВ, угнетая тем самым стимуляцию оксида азота. НПВП путем ингибирования простагландинов угнетают апоптоз и могут способствовать нормализации жизненного цикла клеток в очаге воспаления [1].

Первым представителем группы селективных ингибиторов ЦОГ-2 на мировом фармацевтическом рынке стал мелоксикам. В настоящее время четко определен диапазон фармакотерапевтического спектра данного лекарственного средства: острое и хроническое воспаление с болевым синдромом мышц и суставов, остеоартроз с синовитом и без в стадии стабильной ремиссии, ревматоидный артрит и болезнь Бехтерева, боль в нижней части спины [6]. Сейчас свыше 100 млн больных в мире лечатся именно мелоксикамом.

Мелоксикам введен в клиническую практику в 1995 г. Результаты доклинических исследований препарата подтверждены данными множества клинических исследований. Его эффективность и безопасность установлены с соблюдением всех современных требований доказательной медицины в более чем 230 клинических исследованиях (длившихся до 1,5 года с участием десятков тысяч пациентов). Из всех препаратов, избирательно угнетающих ЦОГ-2, лишь мелоксикам рекомендован для лечения остеоартроза, ревматоидного артрита и болезни Бехтерева.

Клиническая эффективность мелоксикама была убедительно доказана в многоцентровом двойном слепом исследовании Meloxiсam Large International Study Safety Assessment (MELISSA), проведенном в 27 странах мира с участием 9323 пациентов. Результаты исследования продемонстрировали сопоставимый терапевтический эффект мелоксикама и диклофенака. Однако частота ПР со стороны пищеварительного тракта была значительно выше при приеме диклофенака (19%), нежели мелоксикама (13%). У пациентов, принимавших диклофенак, необходимость прекращения лечения вследствие развития осложнений возникала в 2 раза чаще, чем у больных, получавших мелоксикам. Важно и то, что пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки при длительном приеме мелоксикама возникала в 3 раза реже, чем при лечении диклофенаком. Также значительно реже возникала необходимость в госпитализации из-за развития угрожающих состояний — перфорации или желудочно-кишечного кровотечения (0,09% случаев при приеме мелоксикама и 0,23% — диклофенака) [13].

В отличие от других ингибиторов ЦОГ-2 у мелоксикама существует лекарственная форма для парентерального введения (1% раствор в ампулах по 1,5 мл), которую можно использовать для купирования острой и при обострении хронической боли.

Эффективность в/м введения мелоксикама при лечении острой боли в пояснице с последующим переходом на таблетированные формы была доказана в целом ряде работ. Так, в многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании [9] установлена высокая эффективность мелоксикама (в дозе 15 мг в/в однократно с последующим переходом на 15 мг препарата внутрь) в сравнении с диклофенаком (75 мг в/м однократно с последующим переходом на 100 мг внутрь) при лечении острого люмбаго. Отмечено достоверно более быстрое развитие анальгетического эффекта мелоксикама по сравнению с таковым диклофенака. Результатом быстрого купирования болевого синдрома было достоверное улучшение качества жизни больных. В другом исследовании [10] отмечен быстрый анальгезирующий эффект мелоксикама при остром люмбаго и ишиалгии, особенно в случае парентерального введения по 15 мг в течение первых 2 дней с переходом на прием внутрь в течение последующих 7−10 дней.

Мелоксикам назначают больным пожилого возраста при умеренных нарушениях функции почек и печени, поскольку препарат обладает низкой нефро- и гепатотоксичностью.

На ежегодном Европейском конгрессе ревматологов (Прага, 2001 г.) предметом дискуссии экспертов стали преимущества селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикама и целекоксиба) перед стандартными НПВП. Был сделан вывод, что эти средства по противовоспалительной эффективности не уступают традиционным, однако их применение сопровождается меньшим количеством ПР со стороны ПТ [8].

Гастроэнтерологические побочные эффекты НПВП условно подразделяют на несколько основных категорий: симптоматические (тошнота, рвота, диарея или запор, боль в животе, изжога); НПВП-гастропатии (эрозия и язва желудка или двенадцатиперстной кишки, в том числе перфоративная, сопровождающаяся кровотечением); поражения кишечника. Несмотря на то, что ПР наблюдаются в среднем у 30−40% больных и в некоторых случаях служат причиной отказа от дальнейшего лечения, их частота слабо коррелирует с более тяжелыми осложнениями [6]. Частота развития ПР у всех неселективных НПВП является приблизительно одинаковой за исключением таких препаратов, как индометацин и пироксикам, которые вызывают значительно большее число тяжелых осложнений такого рода.

Факторами риска развития патологии со стороны ПТ на фоне приема НПВП являются: возраст старше 65 лет; патология ПТ в анамнезе; сопутствующие заболевания (застойная сердечная недостаточность, артериальная гипертензия, печеночная недостаточность); прием диуретиков, ингибиторов АПФ и антикоагулянтов; высокие дозы или одновременный прием нескольких НПВП (кроме низких доз ацетилсалициловой кислоты), глюкокортикоидов, НПВП с длительным периодом полувыведения и неселективных в отношении изоформ ЦОГ.

Отечественный опыт по изучению эффективности мелоксикама также позволил сделать вывод о его высокой эффективности и безопасности при лечении больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом. Мелоксикам лишь при длительном применении (свыше 6 мес) в единичных случаях провоцировал обострение хронического гастрита и язвенной болезни, тогда как стандартные НПВП вызывали гастропатии даже при кратковременном применении. Авторы исследования делают вывод, что при необходимости продолжительного использования НПВП у больных с остеоартрозом и ревматоидным артритом предпочтение следует отдавать селективным ингибиторам ЦОГ-2 [5].

При сравнительном анализе диклофенака и мелоксикама установлено, что у больных с остеоартрозом эффект терапии мелоксикамом по результатам теста Ли, Станфордской анкеты (основной и дополнительной шкал), индекса Ричи и утренней скованности суставов не уступал по эффективности диклофенаку. Однако частота ПР при приеме диклофенака была значительно более высокой (52,4%), чем при приеме мелоксикама (менее 20%) [3].

В 2006 г. по данным спонтанных сообщений, поступивших в отдел фармнадзора Государственного фармакологического центра Министерства здравоохранения Украины, частота ПР при медицинском применении препаратов мелоксикама в общей структуре неблагоприятных эффектов НПВП разных лекарственных форм составила 3,2%, в то время как диклофенака — 53,2%, нимесулида — 1,6%, кетопрофена — 0,9%. Вместе с тем указанные данные не учитывают то обстоятельство, что в разных регионах Украины количество назначений препаратов диклофенака на порядок превышает подобные показатели для мелоксикама. Последнее является одним из существенных недостатков метода спонтанных сообщений, поскольку полученные с его помощью данные не всегда могут объективно отражать реальную картину и требуют обязательного сопоставления с количеством продаж препарата или с частотой его назначений. Поэтому мониторирование ПР отдельного лекарственного средства, хотя и является более дорогостоящим методом контроля за его безопасностью по сравнению со спонтанными сообщениями, более объективно отражает профиль безопасности конкретного препарата.

Недавно проведена оценка 121 случая ПР, вызванного применением НПВП [4]. Авторы указывают, что при сравнительном анализе наибольшее количество случаев системных проявлений побочного действия приходится на диклофенак и наименьшее — на мелоксикам. К сожалению, врачи и пациенты часто отмечают лишь манифестные проявления ПР, которые ухудшают качество жизни. При тщательном и целенаправленном обследовании больных с проведением эндоскопических исследований и морфологическим исследованием биоптатов слизистой оболочки желудка гастропатию обнаруживают более чем у половины больных, которые принимают стандартные НПВП [2].

Непрекращающиеся исследования в области разработки новых НПВП связаны именно с неудовлетворенностью клиницистов критерием соотношения риск/польза при их применении. Так, за последнее десятилетие 18 препаратов этой группы были изъяты из обращения или сняты с клинических испытаний из-за осложнений, возникающих при их использовании. Однако даже разрешенные к применению препараты способны вызывать побочные эффекты при кратковременном приеме в невысоких дозах. В целом количество пациентов, у которых отмечены ПР, достигает 25%, в то время как у 5% из них могут развиться опасные для жизни осложнения.

В последние годы особое внимание и врачей, и регуляторных органов привлекла проблема безопасности НПВП, особенно селективных ингибиторов ЦОГ-2, в отношении сердечно-сосудистой системы. Связано это с изучением и обнародованием результатов клинических испытаний селективных ингибиторов ЦОГ-2 класса коксибов, которые использовали непрерывно в высоких дозах и в течение многих месяцев у больных с патологией, не связанной с опорно-двигательным аппаратом.

В 2001 г. были доложены результаты метаанализа результатов лечения мелоксикамом 27 тыс. больных, в соответствии с которыми частота сердечно-сосудистых ПР при лечении мелоксикамом не была выше, чем при использовании неселективных НПВП. Еще ранее было установлено, что прием мелоксикаа не повышает риск развития тромботических осложнений [11].

Есть сообщение о пилотном исследовании применения мелоксикама в дозе 15 мг в/в при остром коронарном синдроме без сегмента ST у 60 пациентов, получавших стандартное лечение ацетилсалициловой кислотой и гепарином, в сравнении с 60 больными, получавшими ацетилсалициловую кислоту и гепарин в таких же дозах, но без мелоксикама. Оказалось, что добавление мелоксикама к стандартной терапии при оценке исходов острого коронарного синдрома (рецидив стенокардии, инфаркт миокарда или смертельный исход) привело к снижению частоты нежелательных исходов с 38,3 до 26,7% через 90 дней после лечения [12].

Несмотря на отсутствие на сегодняшний день сведений о неблагоприятном влиянии ингибиторов ЦОГ-2 на сердечно-сосудистую систему у больных с суставной патологией, регулярные органы Европы и США приняли решение, в соответствии с которым соотношение риск/польза ингибиторов ЦОГ-2 оценено в пользу использования этих препаратов при устранении боли и воспаления; возможность неблагоприятного влияния на сердечно-сосудистую систему признана для всей группы НПВП, включая безрецептурные формы. Исходя из этого, производителям препаратов предписано внести соответствующие предупреждения в инструкции для пациентов, а также предложено использовать НПВП в минимально эффективных дозах и в течение минимально необходимого срока. Пациенты с сопутствующими кардиоваскулярными заболеваниями могут сочетать прием селективных ингибиторов ЦОГ-2 с приемом ацетилсалициловой кислоты в низких дозах, хотя это может оказать отрицательное влияние на слизистую оболочку ПТ.

В отношении мелоксикама в последние годы появилось достаточно доказательств, свидетельствующих о целесообразности его назначения как достаточно безопасного лекарственного средства, которое по клинической эффективности не уступает диклофенаку, пироксикаму, напроксену, а по гастроинтестинальной переносимости и безопасности он сравним с целекоксибом и парекоксибом. Приведенный анализ дает все основания полагать, что мелоксикам занимает прочные позиции среди селективных ингибиторов ЦОГ-2 и всей группы НПВП в целом как по своим фармакологическим параметрам, так и по данным накопленного к настоящему времени клинического опыта, в частности — позитивного влияния на качество жизни пациентов.

Литература

1. Дзяк Г.В , Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. − К.: Морион, 1999. − 122 с.

2. Зупанець І.А., Коваленко В.М., Дзяк Г.В. та ін. Раціональне застосування нестероїдних протизапальних препаратів при лікуванні захворювань суглобів: Метод. рекомендації. − Київ —Харків, 2002. − С. 23.

3. Кашуба О. Оцінка побічної дії окремих протизапальних засобів // Ліки України. − 2005. − № 12. − С. 101−105.

4. Коваленко В., Іваницька Л., Шуба Н. та ін. Вплив тривалого застосування деяких нестероїдних протизапальних препаратів на розвиток та загострення гастропатій у ревматологічних хворих // Ліки України. − 2004. − № 1. − С. 87−88.

5. Коваленко В. Н., Шолохова Л. Б. Эффективность селективных ингибиторов ЦОГ-2 при лечении больных с остеоартрозом // Укр. ревматол. журн. − 2000. – № 1. − С. 37−40.

6. Насонов Е. Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения // РМЖ. − 2001. − Т.9., № 7−8. − С. 265−270.

7. Насонова В.А. Значение циклооксигеназы-2 в развитии боли // Терапевт. арх. — 2001. — № 53. — С. 56−57.

8. Чичасова Н. В. Нестероидные противовоспалительные препараты в лечении остеоартроза // Здоров’я України.− 2006. − № 13−14. — С.146−147.

9. Colberg K, Hettich M, Sigmund R, Degner FL. The efficacy and tolerability of an 8-day administration of intravenous and oral meloxicam: a comparison with intramuscular and oral diclofenac in patients with acute lumbago. German Meloxicam Ampoule Study Group; Curr Med Res Opin. 1996;13(7):363—77.

10. First i.m., now oral. COX-2 inhibitor in acute lumbago; MMW Fortschr Med. 2002 Nov 21;144(47):66.

11. Schoenfeld P. Gastrointestinal safety profile of meloxicam: a metaanalysis and systemic review of randomized controlled trial. Am. J. Med., 1999;107:48S—54S.

12. Raul Altman Hector L. Luciardi, Juan Muntaner, Fatima Del Rio, Sofia G. Berman, Ruben Lopez, and Claudio Gonzalez. Efficacy Assessment of Meloxicam, a Preferential Cyclooxygenase-2 Inhibitor, in Acute Coronary Syndromes Without ST-Segment Elevation. The Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs in Unstable Angina Treatment-2 (NUT-2) Pilot Study; Circulation 2002;106:191.

13. Hawkey C, Kahan A, et al. (1998 Sep.) Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients. International MELISSA Study Group. Meloxicam Large-scale International Study Safety Assessment. Br. J. Rheumatol., 37(9): 937—945.