Therapia

Дигидропиридиновые антогонисты кальция — опять первые?

Л.Л. Сидорова, канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии с курсом последипломного обучения по кардиологии и ревматологии Национальногомедицинского университета им. А.А. Богомольца

   Блокаторы кальциевых каналов (БКК) применяются в клинической практике уже в течение 40 лет. Первые представители этой группы (нифедипин и верапамил) зарекомендовали себя как эффективные антигипертензивные средства, в связи с чем в начале 90-х годов прошлого столетия они стали одними из самых широко используемых препаратов при лечении пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и АГ [6].

   Однако в 1995 г. были опубликованы результаты метаанализа 16 контролируемых исследований [16, 17], в котором было показано дозозависимое влияние дигидропиридиновых БКК короткого действия на общую смертность пациентов с инфарктом миокарда, нестабильной стенокардией и стенокардией напряжения. Согласно данным этого метаанализа, прием короткодействующей формы нифедипина в дозе 30–50 мг/сут повышает смертность на 6%, в дозе 60 мг/сут — на 18% и в дозе 80 мг/сут — в 2,8 раза. Эти данные вызвали настороженное отношение клиницистов не только в нифедипину, но и ко всем дигидропиридиновым БКК. Ситуацию усугубили появившиеся в 1995 и 1996 гг. сообщения о том, что использование короткодействующих дигидропиридинов, особенно нифедипина, повышает риск развития злокачественных опухолей [16–18, 30, 34].

   В настоящее время появились разнообразные лекарственные формы дигидропиридиновых БКК средней и значительной продолжительности действия; опубликованы данные контролируемых исследований, подтвердивших их эффективность и безопасность. Сегодня препараты этой группы вновь выходят на первые позиции в лечении пациентов c сердечно-сосудистыми заболеваниями. Согласно данным Международного комитета медицинской статистики (INS MIDAS), доля БКК в структуре антигипертензивных средств составляет 36%, что практически равно частоте использования ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ — 34%) и существенно выше частоты применения β-адреноблокаторов (13%), диуретиков (7%) и антагонистов рецепторов ангиотензина (2%) [6].

Возобновление интереса к производным дигидропиридина связано с тем, что у препаратов этой группы отсутствуют нежелательные эффекты, характерные для других антигипертензивных средств первого ряда. Они не приводят к развитию метаболических нарушений, свойственных диуретикам и β-адреноблокаторам, при их назначении не возникает кашель, ограничивающий возможность назначения ингибиторов АПФ. Дигидропиридиновые БКК не влияют на атриовентрикулярную проводимость, обмен липидов, углеводный обмен и чувствительность тканей к инсулину, не изменяют электролитный баланс.

Сегодня БКК представляют собой гетерогенную группу препаратов, различающихся фармакологическими свойствами (табл. 1). Основным механизмом их действия является блокада проникновения ионов кальция внутрь клеток гладких мышц через специальные каналы, за счет чего достигается периферический вазодилатирующий эффект и ассоциированное с ним антигипертензивное действие. Однако мощный вазодилатирующий эффект дигидропиридиновых БКК, особенного представителей І поколения, является причиной ряда побочных эффектов препаратов этой группы, которые развиваются вследствие рефлекторного повышения тонуса симпатической нервной системы (тахикардия, гиперемия кожных покровов). Описано парадоксальное проишемическое действие дигидропиридинов, проявляющееся провокацией приступа стенокардии вследствие увеличения потребности миокарда в кислороде в связи с тахикардией либо в результате ухудшения перфузии коронарных артерий при избыточном снижении артериального давления (АД).

Производные бензотиазепина (дилтиазем) и фенилалкиламина (верапамил), снижающие частоту сердечных сокращений, заняли свое место в современных рекомендациях по лечению больных с АГ, острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией [1–3]. Короткодействующие производные дигидропиридина в настоящее время разрешено использовать только для купирования гипертензивных кризов [4], что связано с неустойчивостью их биодоступности, риском активации симпатической нервной системы и повышения частоты сердечно-сосудистых событий [14, 16,17].

Дигидропиридиновые производные пролонгированного действия (ІІ и ІІІ поколения) характеризуются длительным периодом полувыведения, что предотвращает развитие побочных эффектов, свойственных БКК І поколения [5]. Высокая эффективность и, главное, безопасность длительного лечения дигидропиридиновыми БКК доказана в ряде контролируемых исследований. В исследовании STONE установлено, что лечение пациентов пожилого возраста с АГ нифедипином с 12-часовым действием на протяжении 30 мес приводит к снижению риска мозгового инсульта в 2,3 раза и других сердечно-сосудистых событий в 2,4 раза [20]. В исследовании НОТ было продемонстрировано, что монотерапия фелодипином либо применение этого препарата в комбинации с ингибиторами АПФ или β-адреноблокаторами не только обеспечивает значительное снижение АД, но и способствует уменьшению частоты сердечно-сосудистых событий и увеличению продолжительности жизни больных [21]. В исследовании INSIGHT установлено, что специальная лекарственная форма нифедипина — GITS, обеспечивающая медленное высвобождение препарата, по влиянию на прогноз жизни больных с АГ не уступает диуретикам [10].

Доказана способность дигидропиридиновых БКК уменьшать площадь атеросклеротического поражения, проявлять антиагрегантные, антиоксидантные и ангиопротекторные свойства, усиливать эффект статинов [40]. Об этом свидетельствуют, например, результаты исследования INTACT, в котором было показано, что прием нифедипина в дозах 60–100 мг в сутки на протяжении 6 лет приводит к уменьшению вероятности образования новых стенозов в коронарных артериях на 30% [24].

Эти данные дали основание рекомендовать для лечения пациентов с АГ дигидропиридиновые БКК длительного и ультрадлительного действия в качестве препаратов первого ряда, а также больных со стабильной стенокардией (особенно вазоспастической), в том числе при компенсированной хронической сердечной недостаточности и остром коронарном синдроме на фоне сопутствующей терапии β-адреноблокаторами и нитратами [3].

В настоящее время наиболее изучен представитель ІІІ поколения дигидропиридиновых БКК амлодипин (табл. 2).

Амлодипин, как и все представители группы производных дигидропиридина, оказывает сосудорасширяющее действие благодаря блокированию медленных кальциевых каналов L-типа, препятствуя развитию внутриклеточной гиперкальциемии и сокращению клеток гладких мышц. Оказывая выраженный антигипертензивный эффект, сопоставимый с таким других антигипертензивных препаратов первого ряда [7, 9], амлодипин не влияет на частоту сердечных сокращений.

Результаты контролируемых исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии амлодипина на выживаемость больных со стабильной стенокардией, что обусловлено его антиангинальными [11, 19, 27], антиатерогенными свойствами [27, 32], коронаролитическим эффектом [14, 31–33], способностью вызывать обратное ремоделирование левого желудочка сердца [37] и отсутствием активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем [25, 35, 36]. Эти свойства обеспечили препарату способность благоприятно влиять на выживаемость больных с хроническими формами ИБС, что дало основание включить препарат в рекомендации по лечению больных со стабильной стенокардией в виде монотерапии (при непереносимости β-адреноблокаторов) или в комбинации с β-адреноблокаторами и нитратами при недостаточной эффективности последних [3].

Препарат хорошо переносится и оказывает незначительное количество побочных эффектов. Наиболее частыми нежелательными эффектами препарата являются не связанные с задержкой натрия и воды периферические отеки, развивающиеся вследствие нарушения соразмерности прекапиллярного (артериального) и посткапиллярного (венозного) отделов сосудистого русла, а также повышения фильтрационного давления в капиллярах [2], что обусловлено эффектами преимущественно R-энантиомеров амлодипина. В настоящее время изучаются возможности устранения этого нежелательного эффекта амлодипина путем назначения его в комбинации с ингибиторами АПФ, а также применения форм препарата, содержащих только его активный S-энантиомер [2].

Биотрансформация амлодипина до неактивных метаболитов происходит в печени. Период полувыведения составляет 35–50 ч, что позволяет независимо от времени приема препарата (утром или вечером) эффективно контролировать АД на протяжении суток, в том числе раннее утреннее его повышение [15, 23, 28].

Эффективная доза препарата при лечении больных с АГ и стабильной стенокардией составляет 5 мг/сут, максимальная — 10 мг/сут. Стабильная концентрация амлодипина достигается через 7–8 дней от начала приема препарата, в связи с чем в течение первой недели коррекцию его дозы проводить не следует.

Таким образом, в настоящее время наблюдается возобновление интереса к дигидропиридиновым БКК, что связано с отсутствием у представителей ІІ и особенно ІІІ поколения побочных эффектов, характерных как для представителей группы производных дигидропридина І поколения (избыточной вазодилатации и активации симпатоадреналовой системы), так и для других антигипертензивных препаратов первого ряда (способности усугублять метаболические нарушения, снижать чувствительность тканей к инсулину, вызывать кашель, ухудшать атриовентрикулярную проводимость и сократимость миокарда левого желудочка и др.).

Одним из наиболее изученных представителей ІІІ поколения дигидропиридиновых БКК является амлодипин, обладающий ультрадлительным действием, нивелирующим резкие гемодинамические сдвиги, характерные для короткодействующих производных дигидропиридина. Результаты многочисленных контролируемых исследований подтвердили влияние препарата на показатели выживаемости больных с АГ и стабильной стенокардией (в том числе вазоспастической) и при наличии компенсированной хронической сердечной недостаточности. Доказаны антигипертензивный, антиангинальный, антиатеросклеротический, церебропротекторный и нефропротекторный эффекты препарата, его влияние на ремоделирование сердца и сосудов при отсутствии нежелательной активации симпатоадреналовой и ренин-ангиотензиновой систем. Амлодипин эффективен в моно- и комбинированной терапии больных с АГ, хроническими формами ИБС сердца при выраженном коронароспазме, в том числе на фоне компенсированной сердечной недостаточности.

Список литературы находится в редакции