Отрицательный инотропный эффект β-адреноблокаторов долгое время ограничивал их применение при ХСН, однако способность большинства препаратов этой группы уменьшать эффекты активации симпатической нервной системы (СНС) создавала теоретические предпосылки к их использованию в патогенетической терапии больных с этим синдромом.

   Роль СНС при ХСН неоднозначна. На ранних этапах ее формирования активация СНС играет важную роль в поддержании сердечного выброса путем повышения частоты сердечных сокращений (ЧСС), сократительной активности миокарда и венозного возврата. На этом этапе увеличение общего периферического сосудистого сопротивления и даже повышение артериального давления (АД), также являющееся следствием активации СНС, «выгодны» организму, поскольку обеспечивают возрастание перфузионного давления на периферии и улучшение перфузии жизненно важных органов [9]. 

В дальнейшем, по мере прогрессирования поражения миокарда и усиления выраженности симптомов ХСН, увеличение преднагрузки вследствие симпатической стимуляции не приводит к приросту сократимости левого желудочка (ЛЖ) сердца [9]. Кроме того, длительная гиперсимпатикотония оказывает прямое токсическое воздействие на миокард, активирует ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), стимулируя через почечные β1-адренорецепторы продукцию ренина и приводя к повышению в крови уровня ангиотензина ІІ. Дисбаланс нейрогормонов, в том числе активация СНС с повышением уровня катехоламинов, особенно норадреналина, приводит к прогрессированию ХСН, повышению риска развития опасных аритмий и значительному увеличению смертности.

Использование β-адреноблокаторов в лечении больных с ХСН теоретически является более обоснованным, чем назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Это связано с тем, что системная активация СНС возникает уже на начальных этапах развития ХСН, а активация РААС развивается обычно позднее. При этом β-адреноблокаторы способны снижать активность РААС в значительно большей степени, чем ингибиторы АПФ способны влиять на активность СНС [1].

β-Адреноблокаторы оказывают также ряд других благоприятных эффектов на сердечно-сосудистую систему [2]:

Антигипертензивный, обусловленный угнетением высвобождения ренина, образования ангиотензина ІІ и альдостерона вследствие блокирования β1-адренорецепторов в юкстагломерулярных клетках почек, блокадой пресинаптических α-адренорецепторов и уменьшением центральной вазомоторной активности.

Антиишемический, обусловленный уменьшением потребности миокарда в кислороде вследствие снижения ЧСС, сократимости миокарда и систолического АД. Обсуждается также вопрос о возможности улучшения перфузии миокарда вследствие увеличения продолжительности диастолы, ассоциированного со снижением ЧСС.

Улучшают структурное и функциональное состояние ЛЖ сердца с уменьшением его размеров и увеличением фракции выброса (ФВ).

Антиаритмический — вследствие уменьшения спонтанной импульсации эктопических водителей ритма, замедления проведения и повышения рефрактерного периода атриовентрикулярного узла.

Другие механизмы: способность ограничивать апоптоз кардиомиоцитов, угнетать агрегацию тромбоцитов, уменьшать механическую нагрузку на бляшку, восстанавливать чувствительность β-адренорецепторов, снижать экспрессию миокардиальных генов, проявлять антиоксидантные свойства и угнетать пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов.

Согласно Рекомендациям по диагностике, лечению и профилактике ХСН Европейского общества кардиологов (2006) и Украинской ассоциации кардиологов (2006) β-адреноблокаторы необходимо назначать всем пациентам с клиническими признаками ХСН II–IV ФК NYHA и систолической дисфункцией ЛЖ вследствие ишемической болезни сердца (ИБС) или дилатационной кардиомиопатии (ДКМП), которые уже получают ингибитор АПФ и диуретик и не имеют противопоказаний. В соответствии с принципами доказательной медицины для лечения таких пациентов рекомендованы бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат CR/XR, а с 2006 г. — и небиволол. Доказательная база этих препаратов представлена в табл. 1.

Рекомендованные для лечения больных с ХСН β-адреноблокаторы различаются свойствами, селективностью, временем и путями выведения из организма. В связи с отсутствием контролируемых исследований по сравнительной оценке этих β-адреноблокаторов при выборе оптимального препарата в каждом конкретном случае целесообразно учитывать результаты имеющихся многоцентровых исследований в специальных группах пациентов (табл. 2).

Анализ влияния β-адреноблокаторов на выживаемость больных с ХСН в зависимости от пола, возраста, тяжести течения синдрома и наличия сопутствующих заболеваний показал, что три препарата этой группы, разрешенные к применению для лечения больных с ХСН еще в 2001 г. (бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат), различаются незначительно. Их назначение независимо от пола способствует снижению на 31–39% риска смерти больных с высоким ФК ХСН (в большей степени при назначении метопролола сукцината) и лиц пожилого возраста (в среднем на 31%). Анализ результатов контролируемых исследований в специальных группах показал влияние этих препаратов на выживаемость больных с сопутствующими заболеваниями: артериальной гипертензией (исследование MERIT HF с метопролола сукцинатом), сахарным диабетом и с патологией почек (исследование CIBIS II с бисопрололом), а также инфарктом миокарда в анамнезе (исследование CAPRICORN с карведилолом) [5–9].

Небиволол, включенный в европейские и украинские рекомендации по лечению больных с ХСН в 2006 г., существенно отличается от этих β-адреноблокаторов по влиянию на выживаемость пациентов. Об этом свидетельствуют результаты контролируемого исследования SENIORS, проведенного в 11 странах Европы. Выводы этого исследования базируются на наблюдении за 2135 больными в возрасте 70 лет и старше с документированной в предшествующие 6 мес ФВ ЛЖ сердца ≤35% или госпитализацией в связи с декомпенсацией ХСН в предшествующие 12 мес. Результатом этого исследования явилось снижение на 14% риска суммы случаев смерти и госпитализации вследствие сердечно-сосудистых заболеваний (первичная конечная точка), наблюдаемое через 6 мес после начала терапии небивололом. Влияние препарата на основную вторичную конечную точку (общая смертность) не выявлено. Анализ результатов исследования в специальных группах показал, что достоверное снижение риска смерти или госпитализации отмечено только у женщин и пациентов в возрасте 70–75 лет [3, 4].

Согласно действующим на сегодня рекомендациям β-адреноблокаторы следует назначать больным, которые не имеют противопоказаний и уже получают ингибитор АПФ и диуретик, что связывают с риском временного ухудшения функционального состояния сердца и декомпенсации ХСН. Однако закончившееся недавно исследование CIBIS III доказало, что терапия больных с ХСН может быть начата и β-адреноблокатором [10]. В этом исследовании было показано, что частота госпитализации больных, терапия которых была начата бисопрололом или эналаприлом, статистически не различается. Однако смертность в группе больных, которым проводили монотерапию бисопрололом, была на 28% ниже, чем в группе пациентов, получающих монотерапию эналаприлом.

Однако по результатам исследования CIBIS III нет четких рекомендаций, в каких случаях терапию больных с ХСН следует начинать с назначения ингибитора АПФ, а в каких — β-адреноблокатора, так как выживаемость больных в специальных группах была одинаковой. Исключение составил только показатель ФВ ЛЖ: при его величине <28% эффективнее оказалась монотерапия бисопрололом, при ≥28% — монотерапия эналаприлом.

Как уже указывалось выше, контролируемые исследования, посвященные сравнительному анализу показателей выживаемости больных с ХСН в зависимости от получаемого β-адреноблокатора, отсутствуют*. Существуют косвенные доказательства более высокой эффективности включения в комплексную терапию таких больных бисопролола, карведилола и метопролола сукцината по сравнению с назначением небиволола [4]. Об этом свидетельствуют результаты исследований CIBIS II, COPERNICUS и MERIT-HF, в которых было обнаружено сопоставимое между собой и более выраженное влияние этих препаратов, по сравнению с таковыми в исследовании SENIORS, на конечную точку «общая смертность и госпитализации в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями». Анализ результатов этих исследований в специальных группах доказал возможность снижения риска общей смертности при назначении карведилола больным старше 65 лет (COPERNICUS), метопролола сукцината пациентам старше 69 лет (MERIT-HF) и бисопролола (CIBIS II) пациентам старше 71 года, в то время как снижение риска смерти при назначении небиволола пациентам старше 70 лет в исследовании SENIORS оказалось недостоверным, а влияние на риск суммы случаев смерти и госпитализации вследствие сердечно-сосудистых заболеваний оказался достоверным только в двух специальных группах (см. выше).

Таким образом, бисопролол, карведилол и метопролола сукцинат, согласно данным ряда крупных контролируемых исследований, доказали свое влияние на показатели выживаемости больных с ХСН вследствие ИБС и ДКМП независимо от пола, возраста, степени выраженности синдрома и наличия сопутствующих заболеваний. На основании анализа результатов контролируемых исследований применение этих трех β-адреноблокаторов, проверенных временем, представляется более обоснованным, принимая во внимание результаты исследования SENIORS и, в частности, отсутствие влияния небиволола на вторичную конечную точку (общую смертность).

Литература

1. Бобров В.О., Волченко Г.В. Застосування блокаторів ß-адренорецепторів у хворих із хронічною серцевою недостатністю: стан проблеми та нез’ясовані питання // Укр. мед. часопис. – 2001. – № 1. – С. 28–40.

2. Консенсус щодо застосування блокаторів β-адренергичних рецепторів. Робоча група Європейського товариства кардіологів // Укр. кардіол. журн. – 2005. – Додаток 1. – С.4–20.

3. Явелов И.С. Небиволол при сердечной недостаточности к пожилых: успех или разочарование? Результаты исследования SENIORS // Кардиология. – 2005. – № 1. – С. 80–82.

4. Hugnes S. SENIORS: Nebivolol benefits elderly hert-failre patients. www.theHeart.org

5. MERIT-HF Study Group. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomized Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF) // Lancet. – 1999. – V. 353. – P. 2001–2007.

6. Packer M., Bristow M.R., Cohn J.N. et al. Carvedilol Heart Failure Group. The effect of carvedilol on morbidity and mortality im patients with chronic heart failure // n. Eng. J. Med. – 1996. – V. 334. – P. 1349–1355.

7. Packer M., Coats A.J.S., Fowler M.B. et al. for the Carvedilol Prospectinve Randomized Cumulative Survival Study Group. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure // n. Eng. J. Med. – 2001. – V. 344. – P. 1651–1658.

8. Packer M., Fowler M.B., Roecker E.B. et al. for the Carvedilol randomized cumulative survival (COPERNICUS) study group. Effect of carvedilol on the morbidity and mortality im patients with severe chronic heart failure: result of the carvedilol randomized cumulative survival (COPERNICUS) study // circulation. – 2002. – V.102. – P. 2194–2199.

9. Prystowsky E.N., Benson D.W., Fuster V. Significance of diastolic dysfunction of the heart // Circulation. – 1996. – V. 93. – P.1262–1277.

10. Willenheimer R., Silke B. Значение исследования для клинической практики // Therapia. – 2007. – № 4. – C. 18–25.