ГУС является полиэтиологичным синдромом, объединяющим гетерогенную группу сходных патологических состояний, которые характеризуются единообразием клинических проявлений и патогенетических механизмов, но отличающихся прогнозом и степенью тяжести (от классической саморазрешающейся формы у детей грудного возраста до часто фатальной тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуры, или болезни Мошковича, у взрослых).

ГУС наиболее часто встречается у детей грудного и младшего возраста (6,1 случаев на 100 000 населения) и является у них одной из наиболее частых причин острой почечной недостаточности. У взрослых пациентов этот синдром встречается реже (в среднем 2,1 случаев на 100 000 населения), главным образом — у женщин в послеродовой период, протекает более тяжело, в большинстве случаев носит хронический или рецидивирующий характер [1, 5, 9]. Более чем у половины больных, перенесших ГУС, развивается хроническая почечная недостаточность или возникают необратимые изменения ЦНС, а летальность при ГУС достигает 25% [9].

Центральную роль в патогенезе ГУС играет повреждение эндотелиальных клеток (преимущественно мембран капилляров), механизм которого в настоящее время до конца не ясен. Предполагают участие токсинов, вырабатываемым бактериями Григорьева-Шига, нейраминидазы (при вариантах, обусловленных Streptococcus pneumoniae), истинного цитотоксина (веротоксина), продуцируемого некоторыми штаммами кишечной палочки, а также эстрогенсодержащих контрацептивов. Выделяют инфекционные и неинфекционные причины развития ГУС [2, 3] (см. табл. 1).

Типичной формой, встречающейся в основном у детей, является ГУС, ассоциированный с шигаподобным токсином или диареей (ГУС- D+), развитие которого связывают с Е. coli и Schigella dysenteriae [5].

ГУС, не связанный с диареей (ГУС-D-, спорадический, или атипичный), чаще развивается после инфекции респираторного тракта у детей старшего возраста и взрослых [9]. Этот вариант ГУС часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и судорогами, характеризуется рецидивирующим течением с исходом в большинстве случаев в терминальную хроническую почечную недостаточность [4].

У взрослых пациентов к развитию ГУС могут приводить беременность, злокачественная артериальная гипертензия, ВИЧ-инфекция, системные и злокачественные заболевания, терапия противоопухолевыми препаратами, а также наследственная предрасположенность [6].

ГУС, ассоциированный с беременностью и развившийся на фоне преэклампсии или эклампсии, часто полностью излечивается после родоразрешения. Послеродовой ГУС, обусловленный осложнениями в родах или в послеродовой период (отслойка плаценты, эмболия околоплодными водами, послеродовой сепсис), обычно протекает с тяжелым поражением почек, артериальной гипертензией и характеризуется плохим прогнозом [5].

Исход ГУС, ассоциированного с ВИЧ-инфекцией, опухолями и терапией противоопухолевыми препаратами, зависит от течения основного заболевания [3].

Описаны наследственные формы ГУС, связанные с врожденным дефектом системы комплемента, коллагеновой гломерулопатией, дефектом антитромбина III, нарушением обмена простациклина и аномалией метаболизма витамина В12 с метилмалоновой ацидурией и гомоцистинурией [3].

Представляем случай ГУС, развившегося вследствие беременности, осложненной преждевременной отслойкой плаценты и гибелью плода.

Больная Ц., 32 лет, поступила в гематологическое отделение Главного военного клинического госпиталя МО Украины (ГВКГ) 25 января 2007 г. При поступлении предъявляла жалобы на выраженную общую слабость, головокружение и одышку при обычной физической нагрузке.

Заболела остро 8 января, когда на 35-й неделе беременности без видимой причины появились приступообразная боль в эпигастральной области, неоднократная рвота, жидкий стул, а затем –– боль в низу живота и кровянистые выделения из влагалища. По поводу этих жалоб была доставлена в один из киевских городских родильных домов.

Выписка из медицинской карты:

«Больная Ц., доставлена в отделение каретой «скорой помощи» 8 января 2007 г в 2ч 55 мин.

При поступлении состояние больной средней степени тяжести. Пульс 90 в 1 мин, АД 130/90 мм рт. ст. Кожные покровы бледные, желтушные, пастозность голеней. Матка в тонусе, болезненная при пальпации. Головное предлежание плода. Сердцебиение плода не выслушивается.

Диагноз:«Беременность 35 нед. Головное предлежание. Преэклампсия тяжелой степени. HELLP-синдром. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Антенатальная гибель плода. Вирусный гепатит?».

В ургентном порядке проведено кесарево сечение в нижнем маточном сегменте, дренирована брюшная полость. Извлечен мертвый мальчик (масса тела 2300 г, рост 44 см). Кровопотеря составила 900 мл. Во время операции перелито 960 мл свежезамороженной плазмы и 560 мл эритроцитарной массы. Диурез — 200 мл.

В общем анализе крови: гемоглобин 70 г/л, эритроциты 1,6·1012/л, гематокрит 18%, тромбоциты 100·109/л.

В крови: билирубин 42 мкмоль/л, аланиновая трансаминаза (АЛТ) 239,1 Ед/л, аспарагиновая трансаминаза (АСТ) 222,5 Ед/л, мочевина 20 ммоль/л, креатинин 193,1 мкмоль/л, фибриноген 5772 мг/л, активированное частичное тромбопластиновое время 31 с.

В моче: белок 1,65 г/л, гиалиновые цилиндры 18–20 в поле зрения, зернистые цилиндры 3–5 в поле зрения, лейкоциты 10–12 в поле зрения, эритроциты 10–15 в поле зрения.

В послеоперационный период проведена антибактериальная терапия (цефтриаксон по 1 г 2 раза и метронидазол — по 0,5 г 3 раза в день в/в в течение 3 дней, затем моксифлоксацин — 0,4 г в/в 1 раз в день в течение 4 дней), окситоцин по 1 мл 3 раза в день, Сорбифер по 1 таблетке 3 раза в день, инфузионная терапия (Реосорбилакт, свежезамороженная плазма).

На фоне лечения АД стабильно удерживалось на уровне 130/80 мм рт. cт., исчезли отеки на нижних конечностях, нормализовались биохимические показатели, отражающие функциональное состояние печени и почек (билирубин, мочевина, креатинин), однако сохранялось небольшое повышение уровня АСТ и АЛТ (до 90 Ед/л), в моче — протеинурия до 2 г/л, эритроциты 30–35 в поле зрения. Обращало внимание наличие анемии, которая не поддавалась традиционным методам лечения. Уровень гемоглобина крови постепенно снизился до 58 г/л, количество эритроцитов уменьшилось до 1,5·1012/л. Содержание ретикулоцитов в периферической крови достигало 87‰. Тромбоциты 28·109/л, лейкоциты 10,1·109/л, (миелоциты 3%, ю. 2%, п. 3%, с. 74%, л. 18%). На коже живота в местах инъекций, на нижних конечностях и предплечьях появилась геморрагическая сыпь.

Учитывая наличие анемии тяжелой степени, 17 января было проведено переливание эритроцитарной массы, после которого отмечена реакция в виде повышения температуры тела до 39 °С, озноба, боли в мышцах, поясничной области и правом подреберье, сопровождающихся ухудшением биохимических показателей крови (повышением уровня мочевины до 10,1 ммоль/л, креатинина до 187 мкмоль/л) и повышением уровня белка в моче (до 0,4 г/л).

Больная была осмотрена гематологом. Диагноз: «Анемия тяжелой степени смешанного генеза. Лейкемоидная реакция». Рекомендовано переливание отмытых эритроцитов на фоне глюкокортикоидной терапии.

На фоне такой терапии содержание гемоглобина сохранялось на уровне 85 г/л, тромбоцитов — 70–90·109/л. Отмечено повышение АД до 150–170/100–110 мм рт. ст., в связи с чем была проведена антигипертензивная терапия (метилдопа до 750 мг/сут, клонидин по 1мл 0,01% раствора в/м), однако АД снизить не удавалось.

Для дальнейшего лечения 24 января больная была переведена в специализированное гематологическое отделение с диагнозом: «Первые преждевременные роды при сроке беременности 35 нед в головном предлежании. Преэклампсия тяжелой степени. HELLP-синдром. Преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты. Антенатальная смерть плода. Анемия тяжелой степени, смешанного генеза. Гломерулонефрит?».

Из анамнеза известно, что пациентка ранее не обследовалась и не лечилась. Полтора года назад имело место самопроизвольное прерывание беременности на 3-м месяце гестации, причина которого осталась невыясненной в связи с недостаточно серьезным отношением пациентки к этой проблеме. На протяжении последнего года периодически возникали отеки на лице и боль в поясничной области, по поводу которых к врачу не обращалась. Со 2-го месяца беременности периодически отмечала отеки на лице и нижних конечностях, однако регулярно не наблюдалась, хотя во время обследования выявляли белок в моче (до 0,99 г/л) и повышение АД (до 140/90 мм рт. ст.).

Туберкулез, вирусный гепатит, сахарный диабет, венерические заболевания отрицала. У матери больной было хроническое заболевание почек. До настоящего заболевания считала себя практически здоровой. Вредных привычек не имела.

При поступлении в ГВКГ состояние больной тяжелое.

Правильного телосложения, удовлетворительного питания (рост 164 см, масса тела 70 кг, индекс массы тела 26 кг/м2).

Температура тела — 37,1 °С. АД 110/60 мм рт. ст., пульс 90 в 1 мин, ритмичный, частота дыхательных движений 18 в 1 мин.

При объективном обследовании: кожные покровы бледные с лимонным оттенком, подкожные кровоизлияния и экхимозы в местах инъекций и нижних отделах живота. Склеры желтушные.

Периферические лимфатические узлы пальпаторно не изменены.

Границы относительной сердечной тупости не расширены. Сердечная деятельность ритмичная, тоны глухие, І тон над верхушкой сердца и в точке Боткина ослабленный, патологические шумы не выслушиваются.

Перкуторно над легкими определяется ясный легочный тон, при аускультации над обоими легкими — везикулярное дыхание.

Язык влажный, незначительно обложен серовато-белым налетом у корня.

На передней брюшной стенке — послеоперационный рубец без признаков воспаления. Живот при пальпации мягкий, безболезненный. Отделы толстого кишечника без пальпаторных особенностей. Край печени мягкоэластических свойств, пальпируется на 1 см ниже правой реберной дуги по правой срединно-ключичной линии. Селезенка перкуторно 10 см, нижний полюс пальпации не доступен.

Периферические отеки отсутствовали.

Осмотрена гинекологом (диагноз: «Состояние после кесарева сечения по поводу отслойки плаценты. Анемия»).

В общем анализе крови: гемоглобин 65 г/л, эритроциты 1,86·1012/л, ретикулоциты 110‰, тромбоциты 90·109/л, лейкоциты 7,0·109/л (промиелоциты 1%, миелоциты 3%, ю. 1%, п. 4%, с. 58%, л. 19%, м. 14%), СОЭ 58 мм/ч.

В крови: билирубин общий 16 мкмоль/л, АЛТ 30 Ед/л, АСТ 24 Ед/л, креатинфосфокиназа 74 Ед/л, лактатдегидрогеназа (ЛДГ) 512 Ед/л, общий белок 63 г/л, креатинин 82 мкмоль/л, глюкоза 4,3 ммоль/л, общий холестерин 7,7 ммоль/л, триглицериды 3,7 ммоль/л, железо 29,8 ммоль/л, калий 4,4 ммоль/л, натрий 139 ммоль/л, фибрин 6 г/л, фибриноген 2,6 г/л, этаноловый тест отрицательный.

В моче: удельная плотность 1012, белок 1,65 г/л, лейкоциты 2–4, эритроциты 3–5 в поле зрения.

На ЭКГ: ЧСС 70 в 1 мин, электрическая ось не отклонена, признаки гипертрофии левого желудочка сердца.

Данные ультразвукового исследования: структурные изменения печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и селезенки отсутствовали. Правая почка 10×4 см, левая — 10×3,5 см, паренхима обеих почек до 13 мм, чашечно-лоханочная система обеих почек не расширена. Матка 5 см в диаметре. Структура четкая, контур ровный, четкий. В околоматочном пространстве свободная жидкость (полоска жидкости до 10 мм).

При поступлении установлен диагноз:

«Анемия тяжелой степени, неуточненного генеза. Состояние после патологических родов (8.01.07 — кесарево сечение) на фоне преэклампсии тяжелой степени, HELLP-синдрома, преждевременной отслойки плаценты и антенатальной гибели плода. Хронический гломерулонефрит?».

Была начата симптоматическая терапия, включающая преднизолон внутрь 80 мг, надропарин кальция п/к по 0,3 мл 3 раза и викалин по 1 табл.3 раза в сутки.

Диагностический поиск был направлен на определение генеза анемии и тромбоцитопении, имеющихся у больной. Сочетание анемии с высоким ретикулоцитозом и гипербилирубинемией за счет непрямого билирубина дало основание подозревать развитие у больной гемолитической анемии.

26 января был проведен консилиум врачей ГВКГ. На основании изменений в общем анализе крови (анемии с высоким ретикулоцитозом, тромбоцитопении), биохимических показателей крови (нарастание уровня креатинина до 150 мкмоль/л) было высказано предположение о развитии у больной тромботической микроангиопатии, ассоциированной с беременностью (болезни Гассера) с формированием хронического гломерулонефрита и почечной недостаточности.

С учетом установленного диагноза было рекомендовано продолжить применение низкомолекулярного гепарина и глюкокортикоидов. Учитывая незначительное повышение уровня креатинина и нормальный уровень калия в крови, гемодиализ или плазмаферез на данном этапе не рекомендовали, однако было предложено проводить мониторинг этих показателей для своевременного начала терапии, направленной на замещение функции почек. От трансфузии эритроцитарной массы до исключения аутоиммунного генеза гемолиза было рекомендовано воздержаться.

Несмотря на то, что диагноз ГУС в связи с наличием характерной для него триады (гемолитической анемии, тромбоцитопении и почечной недостаточности) сомнений не вызывал, было решено продолжить диагностический поиск для исключения иммунного генеза анемии и тромбоцитопении, антифосфолипидного синдрома и заболеваний крови.

Определяли:

1. Маркеры вирусного гепатита (результат отрицательный).

2. Антитела к эритроцитам (прямая и непрямая реакции Кумбса, результат отрицательный).

3. Антитела к двухцепочечной ДНК, кардиолипину, фосфолипидам (результаты отрицательные).

4. Реакцию с волчаночным антикоагулянтом (результат отрицательный).

5. Антитела к ВИЧ (результат отрицательный).

6. Антитромбин (109% при нормальных значениях 75,6–122,4%).

7. Международное нормализационное отношение (1,15 Ед при нормальных значениях 0,9–1,4 Ед).

8. Активированное частичное тромбопластиновое время (25,9 с при нормальных значениях 24,3–36,5 с).

9. Тромбиновое время (25,5 с при нормальных значениях 16–26,10 с).

10. Растворимый фибрин-мономерный комплекс (0,055 г/л при нормальных значениях 0,030–0,040 г/л).

В миелограмме (26 января): костный мозг богат клеточными элементами. Резко выраженная зрелоклеточная эритроидная гиперплазия. Остальные ростки подавлены.

Морфологически:

– в крови — анемия. Данные лейкограммы соответствовали приведенным в выписке из истории болезни. Определяли 42 нормобласта на 100 лейкоцитов.

– в костном мозге — гиперплазия за счет незрелых и зрелых ядросодержащих клеток эритробластического ряда. Содержание клеток типа проэритро- и эритробластов существенно не увеличено.

Согласно заключению консультантов Института экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии им. Р.Е. Кавецкого НАН Украины, оснований для установления диагноза острого эритролейкоза нет. Изменения в костном мозге характерны для анемии, природа которой может быть уточнена с учетом данных клинико-лабораторного обследования больной.

Проведенные исследования позволили исключить другие причины состояния, развившегося у больной, а также подтвердили неиммунный характер гемолиза эритроцитов, что характерно для ГУС.

На протяжении недели состояние больной расценивали как тяжелое (табл. 2). Продолжали беспокоить резкая общая слабость, одышка в покое. Лечение было направлено на предотвращение внутрисосудистой коагуляции (низкомолекулярный гепарин), поддержание гематокрита и устранение гематологических нарушений (переливание эритроцитарной массы), объема циркулирующей крови (переливание свежезамороженной плазмы), а также нормализацию АД (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента) [7, 8].

27 января у больной развился абдоминальный синдром с болью в животе, тошнотой, позывами к рвоте. На консультацию был приглашен дежурный хирург, исключивший острую хирургическую патологию.

29 января в связи со снижением уровня гемоглобина до 52 г/л и наличием информации о неиммунном генезе гемолиза эритроцитов (отрицательные результаты пробы Кумбса) было проведено переливание одной дозы эритроцитарной массы (245 мл).

30 января проведена замена в/в введения преднизолона на метилпреднизолон в дозе 80 мг/сут.

В анализах крови от 31 января и 1 февраля отмечено нарастание содержания ретикулоцитов до 78‰ и снижение — гематокрита до 16,8%, что было расценено как возобновление гемолиза, в связи с чем вновь начато в/в введение преднизолона в суточной дозе 240 мг.

2 февраля в связи со снижением уровня гемоглобина до 57 г/л было перелито 250 мл эритроцитарной массы, после чего количество эритроцитов в периферической крови увеличилось до 2,4·1012/л, уровень гемоглобина возрос до 85 г/л.

С 4 февраля больная отмечала постепенное улучшение состояния, уменьшение выраженности слабости, сердцебиения и одышки. Количество ретикулоцитов в периферической крови значительно уменьшилось, гематокрит повысился до 23,3–23,5%, что свидетельствовало о прекращении гемолиза эритроцитов. Больная продолжала получать надропарин кальция по 0,3 мл 2 раза, метилпреднизолон внутрь в дозе 80 мг, преднизолон в/в — 240 мг и лизиноприл — 10 мг в сутки. 5 февраля во время переливания свежезамороженной плазмы (всего перелито 80 мл) на коже появилась зудящая сыпь по типу крапивницы, в связи с чем введение плазмы было прекращено.

При осмотре консилиумом врачей клиники гематологии ГВКГ 8 февраля было отмечено улучшение общего состояний больной, стабилизация показателей гемограммы, биохимических показателей и уровня белка в моче. Принято решение о постепенном снижении дозы глюкокортикоидных гормонов за счет преднизолона, вводимого в/в. Сохранение небольшого количества тромбоцитов было объяснено наличием коагулопатии потребления, терапию надропарином кальция рекомендовано продолжить.

Был установлен клинический диагноз:

«Тромботическая микроангиопатическая гемолитическая анемия (гемолитико-уремический синдром), ассоциированная с беременностью, тяжелое течение. Остаточные явления позднего гестоза (преэклампсии). Симптоматическая артериальная гипертензия».

Больная была выписана из отделения 23 февраля со значительным улучшением общего состояния. Жалоб не предъявляла.

В периферической крови: эритроциты 3,0·1012/л, гемоглобин 106 г/л, тромбоциты 76·109/л. Признаки нарушения азотвыделительной функции почек отсутствовали (креатинин сыворотки крови 82 мкмоль/л). Однако количество ретикулоцитов было несколько увеличенным (27‰).

Рекомендовано:

– наблюдение гематологом и нефрологом по месту жительства;

– продолжение приема метилпреднизолона в суточной дозе 80 мг с постепенным снижением на 8 мг каждые 3 дня под контролем гемограммы не реже 1 раза в неделю;

– продолжение введения надропарина кальция по 0,3 мл 2 раза в день п/к на протяжении 1 нед с последующим решением вопроса об отмене препарата в зависимости от показателей периферической крови;

– продолжение приема лизиноприла в дозе 10 мг под контролем АД.

Приведенный случай свидетельствует о необходимости настороженности врачей в отношении возможности развития ГУС. Особенностью лечения неиммунной гемолитической анемии при этом синдроме являются осторожное отношение к переливанию эритроцитарной массы и тромбоцитов. Показанием к переливанию эритроцитарной массы считается снижение гематокрита менее 20%, а переливание тромбоцитов следует производить при уменьшении их количества в периферической крови менее 20·109/л или при появлении клинических признаков кровотечения. В настоящее время основным в лечении взрослых больных с ГУС являются мероприятия, направленные на ликвидацию острой почечной недостаточности, и предотвращение внутрисосудистой коагуляции.

С учетом минимальных нарушений функционального состояния почек, не требовавших проведения гемодиализа, небольшого уменьшения количества тромбоцитов (до 40–95 Г/л) и отсутствия признаков поражения ЦНС можно, по-видимому, надеяться на относительно хороший прогноз в данном случае. Однако повторная беременность или иные факторы (см. табл. 1) могут вызвать рецидив заболевания, что для этого варианта ГУС сделает прогноз более серьезным.

Литература

1. Fitzpatrick M. Haemolytic uraemic syndrome and E. coli 0157 // BMJ. — 1999. — Vol. 318. — P. 684–685.

2. Matsumae T., Takebayashi S., Naito S. The clinico-pathological characteristics and outcome in hemolytic-uremic syndrome of adults // Clin. Nephrol. — 1996. — Vol. 45. — P. 153–162.

3. Neild G. H. Hemolytic uremic syndrome/ Thrombotic thrombocytopenic purpura: Pathophisiology and treatment // Kidney Int. — 1998. — Vol. 53, Suppl. 64. — P. 45–49.

4. Neuhaus Th. J., Calonder S., Leumann E. P. Heterogeneity of atypical haemolytic uremic syndromes // Arch. Dis. Child. — 1997. — Vol. 76. — P. 518–521.

5. Remuzzi G., Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome // Kidney Int. — 1998. — Vol. 53, Suppl. 66. — P. 54–57.

6. Remuzzi G., Ruggenenti P. The hemolytic uremic syndrome // Kidney Int. — 1995. — Vol. 47. — P. 2–19.

7. Ruggenenti P., Remuzzi G. Pathophysiology and management of thrombotic microangiopathies // J.of Nephrology. — 1998. — V. 11. No. 6. — Р. 300–310.

8. Schieppati A., Ruggenenti R., Plata Cornejo R. et al. For the Italian Registry of Haemolytic Uraemic Syndrome: Renal function of hospital admission as a prognostic factor in adult hemolytic uremic syndrome // J. Am. Soc. Nephrol. — 1992. — Vol. 2. — P. 1640–1644.

9. Su C., Brandt L. G. Escherichia coli 0157:H7 infection in humans // Ann. Intern Med. — 1995. — Vol. 123. — P. 698–714.