Специалистов общественного здоровья больше интересует зависимость заболеваемости (вероятности развития заболеваний) среди населения страны или среди работников газовой промышленности.

   Любого человека может интересовать не только перспектива развития заболевания, которым он или его родственник страдает, но и перспектива возникновения нового заболевания (Доктор, а это правда, что если принимать противозачаточные таблетки, то будет инсульт?).

   Не всегда пациент может решиться задать вопрос о прогнозе, если он боится его услышать, и не всегда врачу легко говорить больному о плохом прогнозе. Поэтому врачи могут в отдельных случаях не сообщать больному о прогнозе, уважая его право на отказ от информации. Но это не значит, что врачи имеют право не знать прогноза! Прогноз — важнейшая часть знания о заболевании, которым должен владеть врач. Вопрос о сообщении прогноза надо различать от вопроса о знании, уточнении прогноза. Доказательная медицина позволяет решать проблемы прогноза на надежной, методически строгой основе.

В старых учебниках для описания прогноза использовались расплывчатые выражения типа «прогноз неблагоприятен» или «прогноз жизни благоприятен». Это отражало ограниченные знания о прогнозе, существующие в совсем недавнем прошлом. Применительно к прогнозу все знания вероятностны. Это значит, что невозможно с точностью оценить прогноз для отдельного пациента. По результатам исследований возможно лишь установить прогноз для подобных пациентов, но зачастую он очень неточен. Возможности уточнить его за счет использования дополнительных признаков (пол, возраст пациента) очень ограничены, поскольку ограничены доброкачественные исследования прогноза.

Откуда берутся знания прогноза

Вопрос пациента о прогнозе требует от врача найти доказательную информацию об исходах заболевания, критически оценить ее и предоставить пациенту в понятной форме.

Даже не обладающему профессиональными медицинскими познаниями человеку понятно, что для того, чтобы описать течение болезни, изучить вероятные ее исходы, нужно наблюдать за развитием болезни. Если болезнь носит острый, скоротечный характер, ее просто наблюдать. Так, прогноз простуды (ныне — «гриппоподобного заболевания») не является тайной не только для врача, но и для обывателя. Именно поэтому в прогнозе острых заболеваний значительный прогресс был достигнут еще в XIX в. Хронические болезни развиваются медленнее, и простому наблюдению почти недоступны. Достаточное количество случаев болезни может просто не укладываться в период активной работы врача. Поэтому сведения о течении хронических болезней стали накапливаться только во второй половине XX в., по мере проведения продольных эпидемиологических исследований. В это же время были начаты исследования «факторов риска», т.е. признаков здоровых людей, которые связаны с повышенной вероятностью возникновения заболеваний. Эти исследования способствовали не только пониманию течения болезней, но и разработке методов профилактики, прогнозирования развития болезней и их лечения.

Первое место в исследовании болезни, ее происхождения и течения занимает трудный этап ее освоения медицинской профессией. В ходе первоначальных исследований путем наблюдений и осмысления увиденного, сопоставления похожих непонятных случаев болезней врачи учатся распознавать болезнь как особенную, отличную от других форму страдания, создают диагностические критерии, обнаруживают биохимические и морфологические маркеры (признаки) болезни. Для быстротечных болезней с яркой симптоматикой это сделать проще. В наше время процесс распознавания новой болезни может быть очень быстрым. Так, в течение считанных месяцев синдром приобретенного иммунодефицита был описан как специфическое страдание. Еще быстрее было выделено новое инфекционное заболевание — тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС или SARS). Вслед за распознаванием заболевания становятся возможными исследования этиологии. Они обычно проходят через этап формирования весьма причудливых гипотез, пока одна из них не утверждается в качестве основной.

Для страданий «размытых», не сопровождающихся опасными и специфическими проявлениями, период описания и классификации затягивается на десятилетия. Так, в течение столетия изменяются диагностика и классификация неврастении, нейроциркуляторной дистонии, панического расстройства; не утихают дискуссии вокруг «синдрома участников войны в Заливе». Исследования неясных страданий являются описательными и нацелены на выявление общих проявлений, характерной смены симптомов. По мере того как создаются практически пригодные диагностические критерии, становится возможным проведение эффективных исследований течения болезни. Обычно в таких исследованиях не просто уточняется представление о ее течении, может обнаруживаться, что некоторые больные имеют особый, отличный от прочих больных прогноз. Такая находка может приводить к выделению нового варианта болезни и даже новой болезни.

Исследования прогноза

Когда человек задается вопросом «Что будет?», то он в действительности обычно не хочет знать всего, что будет, а хочет знать, когда произойдет интересующее его событие и с какой вероятностью. Например, применительно к самому важному для заболевшего прогнозу — смерти — глупо отвечать непосредственно на вопрос: «Доктор, я умру?». Очевидно, что редкий больной сомневается в таком исходе. Человека волнует — когда это произойдет. Это относится ко всем возможным событиям. Они могут наступить, и наступление их более или менее вероятно. Например, у всех людей с возрастом увеличивается вероятность возникновения нарушения мозгового кровообращения, но ни у кого оно не возникает обязательно, как в предыдущем примере — смерть. Для того чтобы получить надежные данные о прогнозе, нужно обращаться к надежным исследованиям, результаты которых должны быть описаны правильными методами.

Когортные исследования

Чтобы изучить течение болезни, нужно выделить группу больных и наблюдать за ними. Такое исследование называют когортным. Группа должна быть достаточно большой и однородной, а наблюдение — достаточно продолжительным и правильным. Если группа мала, то по результатам наблюдения невозможно с необходимой точностью оценить вероятность событий и сроки их возникновения. Если группа больных неоднородна, например, включает больных с разными формами опухоли, то результаты наблюдения за ней нельзя будет применить к больным, у которых форма опухоли известна. Если при наблюдении за больными значительная их часть потерялась, то исходы болезни у оставшихся могут отражать не течение изучаемой болезни вообще, а течение ее только у тех, у кого было достаточно средств для ежегодного посещения медицинского центра.

В когортном исследовании можно получить сведения не только о развитии выявленной болезни, но и о возникновении заболеваний у здоровых ранее людей. Знаний об этом почти не существовало до второй половины ХХ в. Затем был проведен ряд когортных исследований здоровых людей, которых наблюдали в отношении возникновения у них новых заболеваний. В результате была получена информация, позволяющая сегодня прогнозировать развитие сердечно-сосудистых заболеваний у здоровых людей в зависимости от их возраста, курения, массы тела и некоторых других признаков [1, 2].

Среди когортных исследований выделяют исследования естественного течения заболевания (natural history of diseases, англ.). В чистом виде они встречаются относительно редко. Обычно речь идет об исследовании типичного развития заболевания при использовании обычных (наиболее распространенных) профилактических, диагностических, лечебных и восстановительных вмешательств.

Основные вопросы для оценки исследования течения болезни, которыми следует руководствоваться при изучении литературных источников:

1. Хорошо ли сформирована исходная группа пациентов?

2. Детально ли описан способ подбора пациентов?

3. Полным ли было отслеживание?

4. Объективны ли критерии исхода?

5. Оценивался ли исход «вслепую»?

6. Учитывались ли посторонние влияния?

7. Насколько велика вероятность прогнозируемых событий?

8. Какова точность оценки этой вероятности?

При отрицательном ответе на первые два вопроса исследование следует считать недоброкачественным и не использовать его результаты в работе, статью можно отбрасывать, не читая далее.

Пациенты

Исходная группа пациентов (inception cohort, англ.) должна быть исчерпывающим образом определена. В нее необходимо включать пациентов в детально описанной и одинаковой фазе болезни. Если не учтена фаза болезни, то нельзя правильно использовать результаты исследования. Например, если исходы инсульта изучают по данным о пациентах, поступивших в стационар, то судить об исходах лечения вообще по этой группе будет неверно. В действительности смертность при инсульте значительно выше: часть больных погибает, так и не поступив в больницу. Исследование корректно, но его результаты имеют ограниченное приложение. Впрочем, если вы рассматриваете прогноз для пациента, находящегося в больнице, то найденное исследование будет подходящим.

В доброкачественном исследовании должны быть указаны коды международной классификации болезней (МКБ) [3] для изучаемых состояний, заболеваний, травм, причин смерти. Это не формальность, а необходимость, поскольку читатель должен иметь представление о том, соответствуют ли изученные состояния как общей, так и его практике. Оценка стадии, тяжести и прочих особенностей течения изученных состояний должна быть точно описана. Желательно использовать апробированные (испытанные) методы оценки этих особенностей. В случае, если применяется нестандартный или видоизмененный метод диагностики, необходимо настолько детальное его описание, чтобы его можно было применить, и приведены сведения, позволяющие оценить качество метода.

Источник подбора пациентов в исследование очень важен. Этим определяется, насколько результаты исследования можно переносить на условия, в которых работает врач, и в которых находится его пациент. Группа пациентов, включаемая в исследование, никогда не может представлять всех возможных и любых пациентов. Поэтому важно, чтобы было ясно, каким пациентам соответствует изученная группа. Надо оценить, не могло ли в ходе исследования возникнуть важное смещение1. Рассмотрим еще несколько смещений подбора (sampling bias, англ.) [4].

А. Центростремительное смещение (centripetal bias, англ.). При оказании квалифицированной помощи, особенно при хронических и тяжелых состояниях, существует практика концентрации пациентов в специализированных центрах. В них, с одной стороны, собирают самых сложных больных, а с другой — там существуют максимальные возможности диагностики и лечения. Поэтому полученные в таком центре результаты не соответствуют общей практике.

Б. Смещение популярности (popularity bias, англ.). В специализированные центры из-за их популярности и по другим причинам поступает ряд непрофильных пациентов. Им уделяется меньше внимания, в их лечении у специалистов центра меньше опыта, применяются нетипичные средства лечения. Поэтому результаты лечения могут быть особенными.

В. Смещения фильтрации (referral filter bias, англ.). По мере продвижения пациентов от звена первой врачебной помощи к региональным больницам, большим центрам, имеющим специализированные отделения, и к национальным центрам, специализирующимся на отдельных заболеваниях, происходит «фильтрация» — отбор пациентов с рядом особенностей, к которым относятся не только свойства течения заболевания, но и социальные (в том числе семейные), географические, финансовые особенности и нюансы ранее проведенного лечения. Поэтому пациенты более «высоких» уровней оказания медицинской помощи отличаются от таких же пациентов, которые лечатся на «низких» уровнях.

Г. Смещение доступности диагностики (diagnostic access bias, англ.) — вариант смещения фильтрации. У людей, проживающих в глубинке, малообеспеченных пациентов не только меньше доступ к медицинской помощи вообще, но и в случае выявления заболевания у них меньше шансов на получение доступа к специальной диагностической и лечебной технологии. Вследствие низкой доступности эффективных средств диагностики и лечения у таких пациентов возможно худшее течение заболеваний, более редкое их выявление.

В любом случае у пациентов врачей первичной практики тяжесть болезни меньше. При меньшей тяжести болезни они менее склонны соглашаться на травмирующее лечение и хуже выполняют предписания врачей (ниже — комплайенс). С другой стороны, у более «легких» больных труднее получить заметный эффект лечения. Соответственно расчеты обоснованности вмешательства, справедливые для специализированного центра или отделения неотложной помощи, могут быть неподходящими для общей амбулаторной практики. Самый известный пример такого противоречия — ожидаемый эффект профилактического применения статинов. Снижение сердечно-сосудистой и даже общей смертности при приеме статинов у людей, перенесших инфаркт миокарда или по иной причине имеющих высокий риск сердечно-сосудистой смерти, имеет заметные размеры и многократно показано в исследованиях [5]. У людей относительно здоровых зрелого и среднего возраста полезный эффект статинов трудно обнаружить даже в хорошо организованных исследованиях [6].

Одновременно у пациентов врача общей практики существует более низкая вероятность болезни. Это означает, что при обращении к врачу они нередко или даже чаще всего не имеют определенного заболевания (например, их страдания носят немедицинский характер). Применять по отношению к ним то же агрессивное лечение, которое хорошо себя зарекомендовало в испытаниях, проведенных в больничных условиях, будет неверно.

Кроме того, у пациентов врача общей практики нередко выявляют «размытые», несформированные, вероятно множественные страдания. В дальнейшем, в процессе развития болезни, их страдание «кристаллизуется», но в приемной у врача общей практики неясных пациентов очень много. К ним можно применять только те сведения, которые им соответствуют.

Как следует из приведенного списка смещений, практика в специализированных центрах отличается от «общей» практики. Не означает ли это, что исследованиями, исходящими из специализированных центров, следует пренебрегать? Ни в коем случае! Точно так же, как не следует пренебрегать сообщениями из зарубежных центров, где диагностика и лечение могут принципиально отличаться от практики в Вашей больнице. Нужно оценивать в первую очередь методическое совершенство исследования. Отличия надо отмечать, делать на них по мере сил поправку. Именно из специализированных центров исходит большинство доброкачественных исследований. Для того чтобы организовать хорошее исследование на «низовом» уровне здравоохранения, где многие болезни встречаются редко, нужны слишком большие средства. Поэтому доброкачественных исследований, исходящих из «низовой» диагностики и лечения, мало. В отдельных случаях исследователи стремятся сделать свои работы более полными, например, регистрируя все случаи выявления заболевания в регионе (так называемые регистры) или создавая специальную методику подбора всех заболевших, но это тоже очень дорогие мероприятия.

Методология исследования

Полнота отслеживания принципиально важна для результата исследования. Результат можно считать вполне соответствующим избранной вначале группе, только если большинство пациентов отслежено в течение необходимого срока. Потеря более 20% пациентов — основание для того, чтобы сомневаться в результатах. Каждый человек, «потерянный» в ходе исследования, должен быть известен и должны быть известны причины потери. Даже вполне невинная причина (вроде смены места жительства) может быть связана с лечением или исходом болезни. В статье обязательно должны быть приведены для сравнения полные исходные характеристики потерянных и отслеженных пациентов. Если потерянные отличаются от отслеженных, значит, искажения результата неизбежны. Если у нас, потребителей медицинской информации, нет других данных о прогнозе, то нам придется использовать имеющиеся, основанные на неполном отслеживании судьбы больных. Правильно использовать эти данные можно, проведя несложный анализ на чувствительность к смещениям2. Максимальную и минимальную границы, в которых лежит истинная частота исходов, можно получить, рассчитав вероятности по оптимистическому и пессимистическому сценарию. Итак, если из 100 пациентов 20 потеряно, а среди отслеженных умерло 4, то летальность среди отслеженных составляет 4/80, или 5%. В пессимистической оценке умирают все потерянные пациенты, и летальность составляет (4+20)/100, или 24%. В оптимистическом сценарии потерянные пациенты живы и летальность составляет 4/100, или 4%. Точность нашей оценки зависит от точности самого исследования, в том числе от числа отслеженных пациентов. Чем больше потеряно пациентов, тем шире диапазон, в котором возможна истинная оценка. Этот диапазон возможных колебаний не заменяет оценки точности основной (точечной) оценки, которая в данном примере составляет 5%, ее стандартной ошибки (m, в данном примере = 2,4%) и доверительного интервала (95%, от 2,3 до 10,7%, обозначается как ДИ, confidence interval (CI), англ.)3.

Объективность критериев исхода является непременным условием понимания того, о чем идет речь. Следует выяснять, что и как оценивалось в качестве каждого исхода. Делать это надо столь же строго, как в отношении критериев включения в исследование. Пожалуй, лишь смертельный исход, если он документирован, является очевидным. Все остальные исходы требуют формулировки точных критериев. в том числе — любая избранная причина смерти. Одно дело, если ее устанавливают в клинике, другое — если по весьма приблизительному свидетельству о смерти. К сожалению, исследователи зачастую вынуждены измерять не то, что нужно бы знать, а то, что легче измеряется. Поэтому, изучая руководство, в котором освещается прогноз болезни, надо обратить внимание на то, что исследователи, например, называли «хорошим функциональным исходом». Возможно, это не совсем то, на что надеется наш пациент.

Оценка исходов вслепую необходима для того, чтобы эта оценка не зависела от других особенностей пациента и его лечения. Врач может более внимательно («подозрительно») относиться к оценке состояния пациента, если ему известны какие-либо факторы риска болезни в анамнезе пациента. В результате возникает смещение оценки (смещение подозрения, suspicion bias, англ.). Врач-лаборант или патологоанатом, зная клиническую картину пациента, его анамнез могут находиться под сильным влиянием знаний о прошлых событиях и прижизненном диагнозе. В результате возникает смещение ожидания (expectation bias, англ.).

Чтобы избежать ее, в некоторых центрах за рубежом при проведении исследований принята двухэтапная оценка материалов. Сначала, на первом этапе, специалист рассматривает материалы (ЭКГ, рентгенограмму, гистологический препарат) вслепую. Лишь затем, в случае необходимости, он проводит оценку с учетом дополнительных данных. В исследовании естественного развития заболевания и прогноза тесты должны проводиться и оцениваться специалистами, не знающими, к какой группе наблюдения относится пациент, каков его диагноз.

Представление прогностической информации

Применять простые дескриптивные методы для описания развития событий (обострений, осложнений, метастазирования, смерти) сложно и непродуктивно. Например, среднюю продолжительность жизни неправильно вычислять, если не все наблюдавшиеся пациенты умерли. Продолжительность жизни имеет резко асимметричное распределение, и некоторые пациенты живут значительно дольше большинства. Судьба части пациентов обычно неизвестна [7]. Для того чтобы полно использовать имеющиеся данные и получить более точные оценки вероятности дожития до установленных сроков, разработаны специальные методы — анализ выживания (survival analysis, англ.; иногда называется «анализ дожития»). Сущность метода заключаются в том, что вероятность смерти в ближайший короткий период оценивается по данным обо всех пациентах, обследованных исходно, в следующий период такой же длительности — только по данным о тех, кто наблюдался в этот период (за исключением «потерянных»), так же в третий период и т. д. В зависимости от организации исследования периоды вычислений могут быть разными — от минут до нескольких лет.

До конца ХХ в. этот способ анализа данных использовался относительно редко, чаще в онкологии (12–21% всех случаев анализа [8]). Ныне он стал стандартом представления информации о течении болезни и его изменении в результате лечения. Этот метод в последние годы используется все шире и в других областях, где нужно точно описать в группе лиц процесс возникновения со временем некоторых событий, например, вступления в брак, возникновения осложнений болезни или смерти. Все шире анализ выживания используется и в описании результатов клинических испытаний. Поэтому накапливается информация, которую действительно удобно использовать, и которую легко представить пациенту. Например, пациенту со стабильной стенокардией легко показать, насколько хирургическое вмешательство опасно в краткосрочной перспективе и каковы его преимущества в отдаленный период (рис. 1). Та же информация о выживании может быть представлена не в виде сокращения доли живых пациентов, но и в виде увеличения доли умерших. На рис. 2 хорошо видно, как при длительном применении целекоксиба повышается суммарная вероятность сердечно-сосудистых событий.

Результаты анализа дожития должны быть представлены в таблице или графике с указанием численности пациентов в каждый период анализа. Естественно, чем больше срок, тем меньше пациентов оказываются отслеженными до этого срока. Соответственно, точность оценки пропорции доживших (не имевших осложнений) становится малой. В клинических исследованиях число пациентов может быть малым, и тогда точность оценки выживания слишком мала, и возможно возникновение самых причудливых ошибок [11].

Применение прогностической информации в клинике

В случае, если исследованный признак связан с развитием событий в последующий период времени, это соответствие может использоваться для предсказания (прогнозирования) будущих событий. В медицине наибольшей предсказательной силой обладает диагноз. Именно характер болезни лучше всего позволяют предсказать дальнейшие события. Наиболее важной целью прогнозирования является выживание. Этот показатель подходит только для острых болезней и травм. Применительно к хроническим болезням традиционно оперируют 5-летней выживаемостью, но у этого показателя нет преимуществ перед другими сроками, например, 1 год или 10 лет. Использование анализа выживания позволяет оценить летальность во всем доступном временном интервале.

Возможность различения пациентов с разным прогнозом — самый важный критерий эффективности диагностического исследования. В свою очередь возможность различения пациентов с разным прогнозом — основное направление выделения вариантов болезни и новых самостоятельных болезней. Например, от того, какими клетками представлена ткань злокачественной опухоли, зависят темп ее роста и быстрота метастазирования, реакция на применение цитотоксических препаратов и облучение. В случае, если у болезни нет вариантов с различным прогнозом, прогноз может основываться на выявлении стадий болезни. Этот подход менее надежен, поскольку обычно большее значение имеет не стадия болезни в настоящий момент, а скорость перехода к следующим стадиям.

В терапии острых состояний одним из самых надежных методов прогнозирования исхода болезни или травмы является прогнозирование на основании выраженности изменений в состоянии организма. При тяжелых изменениях метаболизма и состояния нервной системы вероятность смерти резко повышается. Наиболее известным является индекс тяжести APACHE.

Прогноз для пациентов, получающих лечение, является одновременно показателем эффективности этого лечения. Если установлено, что прогноз для больных раком желудка, оперированных в 2000 г., лучше, чем для оперированных в 1970 г., то можно предполагать, что причиной является улучшение лечения. При этом надо, однако, иметь в виду возможность ошибки. Во-первых, болезни с течением времени могут трансформироваться. Эта трансформация может включать в себя истинное изменение течения болезни. Во-вторых, трансформация проявлений болезни может быть следствием изменения диагностических технологий. Например, в эпоху до появления ультразвуковых диагностических аппаратов средством выявления пороков сердца была аускультация, и надежным критерием формирования приобретенного порока была кардиомегалия. С появлением ультразвуковых методов результаты диагностики стали принципиально иными. Появилась возможность ранней и уверенной диагностики пороков. Соответственно, со многими пороками теперь не связаны представления о неблагоприятном прогнозе.

Литература

1. Fried LP, Kronmal RA, Newman AB, Bild DE, Mittelmark MB, Polak JF, Robbins JA, Gardin JM. Risk factors for the 5-year mortality in older adults: The cardiovascular health study. JAMA 1998;279:585–592.

2. Ware JH. The Limitations of Risk Factors as Prognostic Tools. N Engl J Med 2006;355(25):2615–2617.

3. Междунаpодная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (десятый пересмотр). ВОЗ/Медицина: Женева, 1992.

4. Tugwell P, Sackett DL, Trout KS, Haynes RB. How to read clinical journals: 3. To learn the clinical course and prognosis of disease. Can Med Ass J 1981;124:869–872.

5. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-Dose Atorvastatin after Stroke or Transient Ischemic Attack. N Engl J Med 2006;355(6):549–559.

6. Thavendiranathan P, Bagai A, Brookhart MA, Choudhry NK. Primary Prevention of Cardiovascular Diseases With Statin Therapy: A Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. Arch Int Med 2006;166(21):2307–2313.

7.Власов ВВ. Время наступления эффекта как критерий силы воздействия. Медицина труда пpом экол 1997;(11):38–40.

8.Hokanson JA, Ladoulis CT, Quinn FB, Bienkowski AC. Statistical techniques reported in pathology journals during 1983–1985. Arch Pathol Lab Med 1987;111(2):202–207.

9. Hueb W, Lopes NH, Gersh BJ, Soares P, Machado LAC, Jatene FB, Oliveira SA, Ramires JAF. Five-Year Follow-Up of the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II): A Randomized Controlled Clinical Trial of 3 Therapeutic Strategies for Multivessel Coronary Artery Disease. Circulation 2007;115(9):1082–1089.

10.Solomon SD, McMurray JJ, Pfeffer MA, Wittes J, Fowler R, Finn P, Anderson WF, Zauber A, Hawk E, Bertagnolli M. Cardiovascular risk associated with celecoxib in a clinical trial for colorectal adenoma prevention. N Engl J Med 2005;352(11):1071-1080.

11. Власов ВВ. Могут ли обострения хронического заболевания возникать после смерти? 2007. http://www.biometrica.tomsk.ru/vlasov_kanaev.htm