Пришедший ему на смену в 1964 г. пропранолол обладал антиангинальной, антиаритмической, антиишемической активностью и показал прекрасные результаты у пациентов с ИБС, однако провоцировал развитие бронхоспазма у лиц с хроническими обструктивными заболеваниями легких, приводил к нарушению липидного и углеводного обмена и потому вызвал много споров относительно безопасности и целесообразности его назначения.

Выраженные побочные эффекты, связанные с приемом первых представителей класса β-адреноблокаторов, привели к тому, что препараты были запрещены при сердечной недостаточности. Оспаривалась целесообразность их применения при гипертонической болезни, было много противников применения β-адреноблокаторов и при стенокардии высокого функционального класса [12]. Однако группа «выстояла» и за 50 лет существования отвоевала почти все потерянные позиции, причем их роль в лечении сердечно-сосудистых заболеваний оказалась столь значительной, что в 1988 г. ученые, принимавшие участие в создании β-адреноблокаторов, были награждены Нобелевской премией [11].

Значительный прогресс в продвижении β-адреноблокаторов был связан с созданием принципиально новых препаратов, значительно различающихся по фармакодинамическим и фармакокинетическим характеристикам. Несмотря на общую для всех β-адреноблокаторов способность блокировать β-адренорецепторы, эти препараты различаются по степени избирательности действия на разные их подвиды, а также по наличию дополнительных свойств. Как известно, существуют два основных типа β-адренорецепторов — β1- и β2-адренорецепторы. Одни β-адреноблокаторы (пропранолол, надолол и др.) действуют в одинаковой степени на оба типа β-адренорецепторов и называются неселективными, другие (метопролол, атенолол, бисопролол и др.) в большей степени влияют на β1-адренорецепторы, расположенные преимущественно в сердце, и называются селективными.

Наибольшей селективностью из доступных на рынке β-адреноблокаторов обладают бисопролол и небиволол. Наличие селективности расширяет возможности использования β-адреноблокаторов при сопутствующих заболеваниях и снижает риск развития ряда побочных эффектов. Так, селективные β-адреноблокаторы с меньшей вероятностью могут вызывать бронхоспазм, поскольку β2-адренорецепторы расположены в основном в бронхах (их блокада повышает тонус бронхов). Селективные β-адреноблокаторы в меньшей степени, чем неселективные, повышают периферическое сосудистое сопротивление, поэтому их можно шире использовать у больных с нарушениями периферического кровообращения (например, с перемежающейся хромотой). Однако следует помнить, что селективность дозозависима, и повышение дозы препарата приводит к снижению его избирательности.

Некоторые β-адреноблокаторы (ацебутолол, пиндолол, талинолол) обладают также так называемой внутренней (или собственной) симпатомиметической активностью, т.е. совмещают в себе свойства антагониста и агониста. Прежде это свойство рассматривалось как преимущество, поскольку считалось, что оно позволит уменьшить нежелательное влияние β-адреноблокаторов на сердечно-сосудистую систему (менее выраженное снижение ЧСС). Однако впоследствии было установлено, что именно отрицательное хронотропное действие лежит в основе большинства благоприятных эффектов β-адреноблокаторов, в частности именно в их способности снижать сердечно-сосудистую смертность [9, 20]. Результаты клинических исследований подтвердили, что β-адреноблокаторы с внутренней симпатомиметической активностью оказывают значительно менее благоприятное влияние на прогноз жизни, чем β-адреноблокаторы, не обладающие таким свойством [12].

Некоторые представители класса β-адреноблокаторов оказывают вазодилатирующее действие. Оно обусловлено α1-адреноблокирующей активностью (карведилол) либо стимуляцией синтеза оксида азота в эндотелии сосудов (небиволол). Эти свойства расширяют перспективы применения упомянутых β-адреноблокаторов, поскольку нивелируют характерное для их предшественников отрицательное влияние на сократительную функцию миокарда, углеводный и липидный обмен и в то же время наделяют данные препараты способностью улучшать перфузию тканей, позитивно влиять на показатели гемостаза и уровень оксидантных процессов в организме.

β-Адреноблокаторы в лечении ИБС

Результаты большого числа многоцентровых исследований показали, что β-адреноблокаторы, ингибируя влияние на миокард циркулирующих катехоламинов, снижают ЧСС и потребление миокардом кислорода, в связи с чем оказывают выраженный антиишемический эффект. Примечательно, что антиишемическая активность β-адреноблокаторов соизмерима с тковой антагонистов кальция и нитропрепаратов, но в отличие от них β-адреноблокаторы не только улучшают качество, но и увеличивают продолжительность жизни пациентов с ИБС. Согласно результатам метаанализа 27 многоцентровых исследований, в которых приняло участие более 27 тыс. человек, селективные β-адреноблокаторы без внутренней симпатомиметической активности снижают риск развития повторного инфаркта миокарда и смертность от него на 20% у больных с острым коронарным синдромом в анамнезе [6, 7, 10]. Также получены данные о снижении риска развития инсульта и смертности вследствие сердечно-сосудистой патологии на фоне приема селективных β1-адреноблокаторов у больных с сопутствующей артериальной гипертензией [5, 11].

Однако не только селективные β1-адреноблокаторы позитивно влияют на характер течения и прогноз ИБС. Неселективный β-адреноблокатор карведилол также продемонстрировал высокую эффективность у больных со стабильной стенокардией, что обусловлено наличием у него дополнительной α1-блокирующей активности, способствующей дилатации коронарных сосудов и коллатералей постстенотической области с улучшением перфузии миокарда.

Перспективным видится назначение пациентам с ИБС небиволола — β-адреноблокатора с NO-синтезирующей активностью. Изучение эффективности этого препарата у данного контингента больных в масштабных многоцентровых исследованиях не проводилось, но его способность стимулировать синтез мощного эндогенного вазодилататора NO проявляется клинически значимым антиишемическим эффектом.

Следует отметить, что β-адреноблокаторы являются препаратами выбора не только у больных со стабильным течением ИБС, но и у пациентов с острым коронарным синдромом.

В соответствии с Рекомендациями Европейского кардиологического общества по оказанию медицинской помощи больным с сердечным приступом на догоспитальном этапе при остром коронарном синдроме применение β-адреноблокаторов в сочетании с тромболизисом является безопасным. Назначение этих препаратов может быть желательным при тахиаритмиях и высокомАД, а также в качестве вспомогательной терапии для купирования ангинозного приступа. Однако с учетом того, что, во-первых, благоприятное воздействие ранней (до поступления в стационар) терапии внутривенными β-адреноблокаторами на выживаемость больных с стрым коронарным синдромом, по сравнению с их отсроченным назначением, до настоящего времени не доказано и, во-вторых, принимая во внимание существование определенного риска развития побочных эффектов (в первую очередь брадикардии и артериальной гипотензии), Рабочая группа Европейского кардиологического общества признала неоправданным рутинное применение на догоспитальном этапе внутривенных β-адреноблокаторов у пациентов с острым коронарным синдромом, получающих лечение фибринолитиками и/или нитратами [11].

β-Адреноблокаторы в лечении артериальной гипертензии

Ведущая роль нейрогуморальной дисрегуляции в патогенезе артериальной гипертензии на сегодняшний день не вызывает сомнений. Оба основных патогенетических механизма гипертензии — увеличение сердечного выброса и повышение периферического сосудистого сопротивления — контролируются активацией симпатической нервной системы. Поэтому совместное применение β-адреноблокаторов и диуретиков в течение длительного времени было стандартом антигипертензивной терапии.

В рекомендациях JNC-VI (Объединенного Национального Комитета по предупреждению, распознаванию, оценке и лечению повышенного артериального давления /США/) β-адреноблокаторы рассматривались в качестве препаратов первого ряда при лечении пациентов с неосложненнными формами гипертонической болезни, так как в контролируемых клинических исследованиях только в отношении β-адреноблокаторов и диуретиков была доказана способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность [5, 19]. С появлением новых представителей этой группы была в значительной степени нивелирована опасность их применения у больных с нарушением проводимости сердца, сахарным диабетом, почечной патологией и нарушениями липидного обмена.

Появление на фармацевтическом рынке новых групп антигипертензивных препаратов (антагонистов кальция, ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов к ангиотензину II) также не обошлось без β-адреноблокаторов: атенолол и некоторые другие представители II поколения блокаторов β-адренорецепторов служили стандартом эффективности и безопасности препаратов группы сравнения. Безусловно, с появлением новых лекарственных средств традиционно используемые препараты отошли на второй план. Результаты повторного метаанализа проведенных ранее многоцентровых исследований показали, что β-адреноблокаторы не оправдали ожиданий в отношении эффективности снижения риска развития инсульта, отрицательные метаболические эффекты и особенности влияния на гемодинамику не позволили им занять ведущее место в процессе уменьшения ремоделирования миокарда и сосудов [13].

Однако следует отметить, что включенные в метаанализ исследования касались только представителей II поколения β-адреноблокаторов — атенолола, метопролола, и не затрагивали новых представителей группы — карведилола и небиволола.

Вместе с тем, применение именно этих препаратов внушает наибольший оптимизм в отношении дальнейших перспектив применения β-адреноблокаторов при артериальной гипертензии.

Так, индуцируемая небивололом выработка NO в эндотелиальных клетках приводит к физиологической вено- и артериодилатации, мягкому снижению пред- и постнагрузки, снижению конечно-диастолического давления левого желудочка, устранению диастолической дисфункции сердца, увеличению коронарного кровотока, уменьшению реактивности коронарных сосудов, увеличению периферического кровотока, коррекции дисфункции эндотелия, антиатеросклеротическому и антитромбоцитарному эффекту [9].

α-Блокирующий и антиоксидантный эффекты карведилола, обеспечивающие периферическую и коронарную вазодилатацию, способствуют не только влиянию препарата на параметры центральной и периферической гемодинамики, но и обусловливают улучшение почечного кровотока и кровотока в нижних конечностях. Доказано позитивное влияние препарата на фракцию выброса и ударный объем левого желудочка, что особенно важно для больных с ишемической и неишемической сердечной недостаточностью [1].

Кроме того, метаболическая нейтральность обоих препаратов допускает их широкое применение у больных с артериальной гипертензией с сопутствующим сахарным диабетом и ИБС, что особенно важно у лиц пожилого возраста [2].

Таким образом, точка в использовании β-адреноблокаторов у больных с артериальной гипертензией не поставлена. Создание новых оригинальных представителей данного класса открыло новые перспективы и возможности их использования не только у больных с неосложенной артериальной гипертензией, но и при сопутствующем сахарном диабете, сердечной и почечной недостаточности.

β-Адреноблокаторы в лечении сердечной недостаточности

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из наиболее неблагоприятных патологических состояний, существенно ухудшающих продолжительность и качество жизни больных. По данным ВОЗ, 5-летняя выживаемость больных с ХСН не превышает 30–50%. В группе перенесших инфаркт миокарда до 50% пациентов умирает в течение первого года после развития недостаточности кровообращения, связанной с коронарным событием. Поэтому наиболее важной задачей оптимизации терапии больных с ХСН является поиск препаратов, увеличивающих продолжительность их жизни. Одним из наиболее перспективных классов препаратов, эффективных как для профилактики, так и для лечения ХСН, признаны β-адреноблокаторы [14, 21]. И это очевидно, поскольку активация симпатоадреналовой системы является одним из ведущих патогенетических механизмов развития сердечной недостаточности. Компенсаторная на начальных этапах заболевания гиперсимпатикотония в дальнейшем становится основной причиной ремоделирования миокарда, возрастания триггерной активности кардиомиоцитов, повышения периферического сосудистого сопротивления и нарушения перфузии органов-мишеней. Поэтому во второй половине 90-х годов прошлого столетия результаты крупнейших многоцентровых исследований CIBIS-II, MERIT-HF, US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS подтвердили, что β-адреноблокаторы являются препаратами первого ряда для лечения ХСН [4, 14, 22]. Метаанализ результатов основных исследований по изучению эффективности β-адреноблокаторов у больных с ХСН показал, что дополнительное назначение к ингибиторам АПФ β-адреноблокаторов, наряду с улучшением гемодинамических показателей и самочувствия пациентов, снижает риск смертности пациентов на 37% и госпитализации на 41% [8]. Согласно Европейским рекомендациям 2005 г. применение β-адреноблокаторов рекомендовано для пациентов с ХСН всех функциональных классов в дополнение к терапии ингибиторами АПФ и симптоматической терапии [18].

Вместе с тем, данные рекомендации не относятся ко всему классу β-адреноблокаторов. На сегодня для лечения больных с ХСН признаны эффективными бисопролол (CIBIS-II), метопролол (MERIT-HF), небиволол (SENIORS) и карведилол (US Carvedilol Heart Failure Trials Program, COPERNICUS) [22]. Причем карведилол в результатах мультицентрового исследования COMET (первое прямое сравнительное испытание влияния карведилола и селективного β1-адреноблокатора II поколения метопролола на выживаемость в дозах, обеспечивающих эквивалентный антиадренергический эффект при среднем сроке наблюдения 58 мес) на 17% эффективнее метопролола снижал риск смерти пациентов, что обусловило средний «выигрыш» в расчетной продолжительности жизни на 1,4 года в группе карведилола при максимальной продолжительности наблюдения пациентов до 7 лет [8, 16, 17].

Представленные в настоящей статье данные дают только общее представление об уникальном классе препаратов — β-адреноблокаторах и, безусловно, не охватывают всех аспектов их применения при патологии сердечно-сосудистой системы, но, по мнению авторов всех приведенных в обзоре исследований, к которому присоединяется автор настоящей работы, данная группа препаратов — одна из самых важных в Фармакопее средств для лечения патологии сердечно-сосудистой системы, которая за историю своего существования спасала, спасает и еще спасет не одну сотню тысяч жизней кардиологических больных.

Литература

1. Armanious S, Wong DT, Etchells E et al. Successful implementation of perioperative beta-blockade utilizing a multidisciplinary approach // Can J Anesth. – 2003. – Vol.50. – P. 131–6.

2. Auerbach AD, Goldman L. b-blockers and reduction of cardiac events in noncardiac surgery: scientific review // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 1435–44.

3. Barker KN, Flynn EA, Pepper GA et al. Medication errors observed in 36 health care facilities // Arch Intern Med. – 2002. – Vol. 162. – P. 1897–903.

4. COPERNICUS investigators resource. – F. Hoffman-La Roche Ltd, Basel, Switzerland, 2000.

5. Dahlof B., Lindholm L., Hansson L. et al. Morbility and mortality in the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension (STOP-hypertension) // Lanset. – 1991. –Vol. 338. – P.1281–1285.

6. Devereaux PJ, Scott Beattie W, Choi PTL et al. How strong is the evidence for the use of perioperative b-blockers in non-cardiac surgery? Systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials // BMJ. – 2005. – Vol. 331. – P. 313–21.

7. Does R., Eberhardt R., Derr I. et al. Treatment of hronic stable angina with carvedilol in comparison with nifedipine // Eur. Heart. J. – 1991. – Vol. 12. – P.60–64.

8. Does R., Hauf-Zachariou U., Praff E. et al. Comparison of safety andefficacy of carvedilol and metoprolol in stable angina pectoris // Am. J. Cardiol. – 1999. – Vol. 83. – P. 643–649.

9. Eagle KA, Berger PB, Calkins H, Chaitman BR, Ewy GA, Fleischmann KE, et al. ACC/AHA guideline update for perioperative cardiovascular evaluation for noncardiac surgery-executive summary // J Am Coll Cardiol. – 2002. – Vol. 39. – P. 542–53.

10. Hauf-Zachariou U., Blackwood R., Gunawardena K. et al. Carvedilol versus verapamil in chronic stable angina: a multicentre trial // Eur. J. Clin. Pharmacol. – 1997. – Vol. 52. – P.95 –100.

11. Houston MC, Hodge R. Beta-adrenergic blocker withdrawal syndromes in hypertension and other cardiovascular diseases // Am Heart J. – 1988. – Vol. 116. – P. 515–23.

12. Hypersensitivity to adrenergic stimulation after propranolol withdrawal in normal subjects // Ann Intern Med. – 1977. – Vol. 87. – P. 433–6.

13. Lindholm L., Carlsberg B., Samuelsson O. Shoud β-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis // Lancet. – 2005. – Vol. 366. – P.1545–1553.

14. Maggioni A. Review of the new ESC quidelines for the pharmacological management of chronic heart failure // Eur. Heart J. — 2005. – Vol.7. – J15 –J21.

15. Miller RR, Olson HG, Amsterdam EA, Mason DT. Propranolol withdrawal rebound phenomenon: exacerbations of coronary events after abrupt cessation of antianginal therapy // N Engl J Med. – 1975. – Vol. 293. – P. 416–8.

16. Packer M, Bristow MR, Cohn JN et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group // N Engl J Med. – 1996. – Vol. 334. – P.1349–1350.

17. Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JG et al. Comparison of carvedilol and metoprolol on clinical outcomes in patients with chronic heart failure in the Carvedilol Or Metoprolol European Trial (COMET) // Lancet. – 2003. – Jul 5. – 362(9377). – P. 7–13.

18. Randomized, pacebo-controlled trial of carvedilol in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Australia/New Zealand Heart Failure Research CollaborativeGroup // Lancet. – 1997. – Vol. 349. – P.375–80.

19. Rangno RE, Langlois S, Lutterodt A. Metoprolol withdrawal phenomena: mechanism and prevention // Clin Pharmacol Ther. – 1982. – Vol. 31. – P. 8–15.

20. Reeves RA, Boer WH, DeLeve L, Leenen FH. Beta-blockade disappearance rate predicts beta-adrenergic hypersensitivity // Clin Pharmacol Ther. – 1989. – Vol. 46. – P. 279–90.

21. Tendera M. Epidemiology, treatment and quidelines for thhe treatment of heart failure in Europe // Eur. Heart J. – 2005. – Vol. 7. – P. J5 –J10.

22. The International Steering Commitee on behalt of the MERIT-HF Studi Group // Am J Cardiol. – 1997. – Vol. 80 (Suppl. 9B). – P. 54J –8J.