Рекомендації з раціонального харчування стосуються всіх пацієнтів з дисліпідемією. Дотримання дієти є ефективним чинником у профілактиці розвитку ускладнень ІХС. Основу раціонального харчування таких хворих складає так звана середземноморська дієта, яка передбачає споживання достатньої кількості свіжих овочів, фруктів, зернових продуктів з великим вмістом клітковини, а також морської риби та обмежене вживання тваринного жиру. Кількість жиру в раціоні має становити не більше 30% добового калоражу, при цьому частка насичених жирів не повинна перевищувати третину від загального споживання жиру. Вміст холестерину в їжі повинен бути нижчим за 300 мг на добу. В низькокалорійній дієті насичений жир рекомендовано частково замінити складними вуглеводами, а також моно- і поліненасиченими жирами, що містяться в рослинній їжі та морепродуктах. Риб’ячий жир містить велику кількість омега-3-поліненасичених жирних кислот, і є корисним для усунення порушень ліпідного обміну. Нормалізація маси тіла і регулярні фізичні навантаження також позитивно впливають на показники ліпідного обміну [5, 11].

Медикаментозні препарати призначають додатково до дієти та заходів з модифікації стилю життя у випадку, якщо останні не сприяють цільовому зниженню рівня ліпідів у крові.

Цільові рівні загального ХС і ХС ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) для профілактики серцево-судинних ускладнень

Першочерговим завданням гіполіпідемічної терапії є зменшення підвищеного рівня загального ХС і його фракції — ХС ЛПНЩ, оскільки для зазначених показників існують переконливі докази щодо тісної кореляції з розвитком та прогресуванням атеросклерозу і його ускладнень [4, 5, 13]. На сьогодні нормальними на популяційному рівні вважають значення загального ХС <5,0 ммоль/л (190 мг/дл) і ХС ЛПНЩ <3,0 ммоль/л (115 мг/дл). Для пацієнтів з наявними серцево-судинними захворюваннями, в першу чергу ІХС, іншими проявами атеросклерозу та цукровим діабетом (ЦД) визначено цільові рівні показників загального ХС і ЛПНЩ, досягнення яких у процесі лікування достовірно супроводжується зниженням серцево-судинних ускладнень і покращенням прогнозу. Для таких хворих ці показники становлять <4,5 ммоль/л (175 мг/дл) — для загального ХС і <2,5 ммоль/л (100 мг/дл) — для ХС ЛПНЩ. Тобто ці рівні повинні бути нижчими за популяційні показники. Згідно з європейськими рекомендаціями з профілактики серцево-судинних захворювань аналогічні значення ХС і ХС ЛПНЩ доцільно підтримувати і пацієнтам з високим багатофакторним ризиком серцево-судинних ускладнень — >5% протягом 10 років. Варто додати, що вказані показники знову переглядаються з урахуванням результатів нових клінічних досліджень (PROVE IT, REVERSAL, TNT) у напрямку ще більшого їх зниження [13, 19]. Гіпотеза щодо рівня ХС «що нижче — то краще» отримала підтвердження і аргументована результатами масштабних рандомізованих досліджень, проведених протягом останніх років (TNT, 2005; IDEAL, 2005). Стосовно прогностичного та антисклеротичного впливу статинів у зазначених дослідженнях мав значення не стільки ефект конкретного препарату, скільки вираженість зниження рівня ХС ЛПНЩ (MARS, 1993; 1994; MAAS, 1994; A-PLUS, 2004; REVERSAL, 2004; ASTEROID, 2006). Звичайно, поняття «зниження рівня ХС ЛПНЩ» має свою розумну фізіологічну межу і складає близько 50–70 мг/дл. Це знайшло відображення в міжнародних рекомендаціях з вторинної профілактики ІХС та атеросклерозу іншої локалізації — чим вищий ризик розвитку серцево-судинних ускладнень, тим нижчим повинен бути рівень ХС ЛПНЩ: <100 мг/дл і навіть <70 мг/дл [5]. Цікаво, що рівень ХС ЛПНЩ близько 60–70 мг/дл властивий представникам деяких африканських племен збирачів і мисливців, а також особам, що дотримуються суворої вегетаріанської дієти. У цих людей практично немає серцево-судинних захворювань, обумовлених атеросклерозом. Браун і Гольдштейн, лауреати Нобелівської премії, встановили (1983), що оптимальне зв’язування ЛПНЩ з відповідними клітинними рецепторами відбувається в діапазоні значень ЛПНЩ від 25 до 50 мг/дл. На практиці такі рівні ЛПНЩ характерні для новонародженої людини і деяких видів травоїдних тварин, у яких практично неможливо спричинити розвиток експериментального атеросклерозу.

На сьогодні основними фармакологічними засобами для усунення дисліпідемій є статини (інгібітори 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А редуктази). Вони не тільки знижують рівень загального ХС і ХС ЛПНЩ, але й сприятливо впливають на субфракції ЛПНЩ, зменшуючи частку найбільш атерогенних з них — маленьких за розміром, щільних частинок, а також на рівень ХС ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) і тригліцеридів (ТГ) [13]. Слід зазначити, що гіпертригліцеридемія та низький рівень ХС ЛПВЩ також належать до факторів ризику розвитку атеросклерозу та ІХС і це слід враховувати під час вибору терапії, але цільові рівні для цих показників ще з’ясовуються. Проте відомо, що серцево-судинний ризик зростає у разі підвищення рівня ТГ >1,7 ммоль/л (150 мг/дл) і зниженні рівня ХС ЛПНЩ <1,0 ммоль/л (30 мг/дл) у чоловіків та <1,2 ммоль/л (46 мг/дл) у жінок.

Механізм дії статинів — інгібіторів 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А (HMG-CoA) редуктази

Ліпідознижувальний механізм дії статинів пов’язаний з оборотною блокадою ферменту HMG-CoA-редуктази, що забезпечує внутрішньоклітинний синтез холестерину. Основним місцем дії інгібіторів HMG-CoA-редуктази є печінка. Уповільнення синтезу і відповідно зменшення внутрішньоклітинних запасів ХС у гепатоцитах призводить до відновлення/активації функції клітинних рецепторів до ЛПНШ, внаслідок чого збільшуються катаболізм і печінковий кліренс останніх. У плазмі крові знижується рівень загального ХС і його фракцій, зокрема ЛПНЩ, у середньому на 25–40%, а також ліпопротеїнів з високим вмістом ТГ. Метаболічна блокада ферменту HMG-CoA-редуктази гальмує процес синтезу ХС на початкових стадіях, що має важливе значення, оскільки не супроводжується накопиченням в організмі токсичних стероїдних дериватів. Терапія статинами характеризується помірним підвищенням рівня ХС ЛПВП (на 5–15%) і зниженням рівня ТГ (на 15–50%). Підвищення рівня ЛПВЩ під впливом статинів відбувається кількома шляхами. Вважають, що статини чинять вплив на нуклеарні a-рецептори, що активуються проліфератором пероксисом (РРАR), завдяки чому збільшується синтез апо-А I і ІІ подібно до ефекту фібратів. Крім того, підвищення рівня ХС ЛПВЩ може бути пов’язане з уповільненням їхнього катаболізму внаслідок зниження вмісту протеїну, який транспортує ефіри ХС (CETP).

Досвід клінічного застосування статинів. Позитивні щодо прогнозу можливості терапії були продемонстровані у широкому спектрі клінічних досліджень з первинної (AFCAPS/TexCAPS, ASCOT-LLA) і вторинної (4S, LIPID, CARE, HPS) профілактики атеросклерозу та його ускладнень у хворих з високим, середнім і низьким серцево-судинним ризиком, з різними рівнями ХС, у пацієнтів різної статі і віку, з ЦД та іншими еквівалентами ІХС. Статини знижують ризик атеросклеротичних серцево-судинних ускладнень у середньому на 30% [9, 12, 13]. Скандинавське дослідження 4S [23] було першим масштабним дослідженням, яке радикально змінило ставлення клініцистів до терапії дисліпідемій. У ньому взяли участь 4444 пацієнтів з ІХС та гіперхолестеринемією. Пацієнти були рандомізовані в 2 групи: плацебо та симвастатину. Початкова доза препарату становила 20 мг на добу, під контролем показників ліпідного обміну у частини хворих її підвищували до 40 мг. Спостереження за хворими тривало в середньому до 5,4 року. Основним результатом дослідження стало зниження під впливом терапії симвастатином показника загальної смертності на 30% і серцево-судинної — на 42%.

Через 10 років після завершення Скандинавського дослідження його автори [1, 20] представили віддалені результати спостереження за хворими, що брали участь у 4S. Додатковий період спостереження після завершення основного дослідження склав у середньому 2 роки. Виявилось, що 82,2% хворих, які почали прийом симвастатину під час 4S, в подальшому його продовжили. Важливим виявився також той факт, що понад 70% пацієнтів з групи плацебо після завершення основного дослідження почали приймати симвастатин. Разом з тим показник смертності в основній групі за період після завершення дослідження виявився достовірно нижчим, ніж у контрольній: 3,6% проти 4,9% відповідно.

Беззаперчним досягненням у вивченні терапевтичних властивостей статинів стало дослідження НРS (Heart Protection Study) [14]. Його результати, окрім розширення доказової бази для використання статинів взагалі і симвастатину зокрема та масштабності самого дослідження (в ньому взяли участь 20 536 осіб) дали підстави для перегляду сучасних стандартів лікування пацієнтів з високим ризиком розвитку ускладнень атеросклерозу. Суттєва особливість НРS полягала в тому, що дослідження було викононо під керівництвом Ради медичних наукових досліджень Великої Британії (MCR) і Британського кардіологічного фонду (BHF) і мало незалежні джерела фінансування. До дослідження залучали хворих у віці 40–80 років з високим ризиком ускладнень ІХС, зокрема осіб, які перенесли інфаркт міокарда (ІМ), пацієнтів з іншими проявами ІХС чи ознаками атеросклеротичного ураження некоронарних артерій, з ЦД 2-го типу і артеріальною гіпертензією (АГ). Основним показанням до призначення симвастатину в НРS був високий ризик серцево-судинних ускладнень, а не високий рівень ХС, як у більшості інших таких досліджень. У результаті серед учасників НРS виявилось достатньо пацієнтів з відносно низьким рівнем ХС (до 33% пацієнтів з ІХС), жінок, осіб старших вікових груп (>70 років), хворих на ЦД і атеросклероз некоронарної локалізації.

Симвастатин призначали в дозі 40 мг на добу. Пацієнти контрольної групи отримували плацебо. Тривалість терапії склала в середньому 5,5 року. Дослідження продемонструвало ефективність симвастатину щодо попередження основних судинних ускладнень (ІМ, інсульт, потреба в проведенні реваскуляризації). Інтегральний показник щодо частоти розвитку серцево-судинних ускладнень знизився на 24%. Причому позитивні результати спостерігались у різних підгрупах: у чоловіків і жінок; пацієнтів різного віку; а також, що є надзвичайно важливим, незалежно від початкових показників ХС і ХС ЛПНЩ. Знайшла також підтвердження гіпотеза щодо позитивного прогностичного впливу симвастатину у хворих з еквівалентами ІХС, включаючи ЦД і захворювання некоронарних судин. Особливо показовими були результати лікування хворих на ЦД, у яких на момент залучення до дослідження не було ознак ІХС. У цій підгрупі ризик розвитку перших проявів серцево-судинних ускладнень під впливом терапії зменшувався на третину. На фоні прийому симвастатину ризик розвитку ішемічних подій знизився на 27% [12].Статистично вірогідна динаміка під впливом лікування спостерігалась для показників ліпідного обміну: рівень ХС знизився в середньому на 1,2 ммоль/л, ЛПНЩ — на 1,0 ммоль/л. Разом з тим з’ясувалось, що сумарний показник зниження ризику серцево-судинних ускладнень не залежав ні від початкових показників ХС і ЛПНЩ, ні навіть від чутливості показників до терапії статином. Різниця в частоті розвитку ускладнень стала статистично значущою вже протягом 2-го року і збільшувалась упродовж усього періоду дослідження.

Важливим результатом клінічного вивчення статинів, включаючи ловастатин, симвастатин, аторвастатин, є їхній вплив на прогресування атеросклерозу [6, 7, 10, 13]. Причому, за даними метааналізу досліджень різних статинів, попередження прогресування атеросклерозу потребує суттєвого зниження рівня ХС ЛПНЩ (не менше ніж на 45% від початкового). Для прикладу: агресивна гіполіпідемічна терапія з використанням аторвастатину в максимальній добовій дозі (80 мг) виявилась більш ефективною для попередження прогресування атеросклеротичних змін коронарних судин у порівнянні з «м’яким» зниженням рівня ліпідів за допомогою правастатину (40 мг/добу) [13, 19]. Збільшення об’єму атеросклеротичних бляшок було призупинено у хворих, які приймали аторвастатин (–0,4%), на відміну від групи правастатину, в якій спостерігався їх приріст (+2,7%; р=0,02). Позитивний вплив на перебіг захворювання і переваги високих доз аторвастатину у порівнянні зі стандартними — правастатину спостерігались і у пацієнтів з гострим коронарним синдромом (ГКС) у дослідженні PROVE IT [13]. У цьому, одному з найбільших порівняльних досліджень статинів, взяли участь 4162 хворих, госпіталізованих з приводу ГКС, з ознаками гострого ІМ чи з нестабільною стенокардією впродовж попередніх 10 днів. За час стаціонарного спостереження середній рівень ХС ЛПНЩ знизився переважно в групі аторвастатину до 1,60 ммоль/л (для порівняння: в групі правастатину — до 2,46 ммоль/л; р<0,001). Виходячи з динаміки показника С-реактивного протеїну (СРП), високі дози аторвастатину виявляли більш виражену протизапальну дію. Так, під впливом аторвастатину цей показник знизився з 12,3 мг/л до 1,3 мг/л, тоді як при застосуванні правастатину — до 2,1 мг/л. Важливим результатом цього дослідження вважають і більш суттєвий вплив аторвастатину на сумарний показник смертності від ІХС, частоту розвитку нефатального ІМ і потреби в реваскуляризації. Аналіз складових цього загального показника виявив значні переваги аторвастатину щодо частоти повторного розвитку нестабільної стенокардії і потреби в реваскуляризації. Таким чином, у хворих з високим ризиком серцево-судинних ускладнень, зокрема після ГКС, режим агресивної гіполіпідемічної терапії має вірогідні переваги щодо впливу на прогноз.

У дослідженні AVERT [16] вивчали вплив аторвастатину на прогноз у 341 хворого зі стабільною стенокардією і гіперхолестеринемією. У всіх учасників дослідження, за даними коронарографії, виявлено стеноз не менш ніж однієї коронарної артерії (>50%), при цьому клінічні прояви захворювання (напади стенокардії) були помірні чи навіть відсутні. Половині хворих призначали аторвастатин у дозі 80 мг на добу протягом 18 міс. У паралельній групі пацієнтам було проведено ангіопластику з подальшим призначенням звичайного лікування. Результати AVERT виявили переваги активної гіполіпідемічної терапії у зазначеної категорії хворих і чітку тенденцію до зменшення кількості серцево-судинних ускладнень у групі аторвастатину. Так, сумарна кількість таких ускладнень як кардіальна смерть, нефатальний ІМ, цереброваскулярні ускладнення, потреба в повторній реваскуляризації, были зареєстровані у 13% пацієнтів, які приймали аторвастатин, і у 21% — в групі звичайної терапії. В Англо-Скандинавському дослідженні (ASCOT-LLA) [21] вивчали результати первинної профілактики ІХС у пацієнтів з АГ і помірним підвищенням рівня ХС (до 6,5 ммоль/л). У дослідження було залучено більше 10 тис. хворих. Окрім АГ в учасників дослідження виявлено додаткові фактори серцево-судинного ризику, причому не менше 3, таких як гіпертрофія лівого шлуночка, зміни на ЕКГ, ЦД 2-го типу, інсульт чи транзиторна ішемічна атака (ТІА) в анамнезі, мікроальбумінурія, протеїнурія, тютюнопаління. Пацієнти отримували адекватну антигіпертензивну терапію і додатково — аторвастатин у дозі 10 мг на добу чи плацебо. За результатами дослідження встановлено, що відносний ризик усіх коронарних ускладнень знизився на фоні призначення аторвастатину на 36%. Загальний показник серцево-судинних ускладнень і потреба у реваскуляризації міокарда протягом першого року дослідження становили 7,5% у групі аторрвастатину і 9,5% — у групі плацебо, різниця склала 21%. З етичних міркувань Наглядовий Комітет ASCOT-LLA прийняв рішення про дострокове припинення дослідження вже через 1 рік після його початку, враховуючи його беззаперечні переваги і вважаючи неприпустимим відмову від активного лікування хворих.

Плейотропні ефекти статинів

Існують розрахунки [13], за якими ризик розвитку ускладнень (смерть та кількість випадків нефатального ІМ) зменшується на 7% за умови зниження загального рівня ХС на кожні 0,6 ммоль/л протягом перших 2 років терапії статинами і ще на 22% — упродовж наступних 3–5 років. Водночас результати практично всіх великих клінічних досліджень (4S, WOSCOPS, CARE, HPS) свідчать, що існують значні розбіжності між власне гіполіпідемічною складовою дії статинів та їхнім впливом на прогноз. Наприклад, у дослідженні 4S зменшення кількості серцево-судинних ускладнень спостерігалось раніше, ніж на це можна було б розраховувати за результатами тільки гіполіпідемічної дії симвастатину. В дослідженні MAAS (за участю 381 пацієнта, яким призначали симвастатин у дозі 20 мг/добу) відзначено не тільки вірогідне зниження рівня ХС і ХС ЛПНЩ, але й суттєвий вплив препарату на процес прогресування атеросклерозу за даними ангіографії. Так, якщо у пацієнтів з групи плацебо до кінця 4-річного періоду спостереження відзначено збільшення оклюзії коронарних артерій, то за умови терапії симвастатином спостерігалась стабілізація атеросклеротичного процесу. Практично в усіх великих клінічних дослідженнях статинів доведено їхню властивість попереджати розвиток ішемічного інсульту, що також не має безпосереднього зв’язку з показниками ХС [14, 21, 23]. Переконливим доказом додаткових неліпідних механізмів дії статинів є їхня ефективність у хворих з ГКС, коли позитивну дію статинів, зокрема аторвастатину, спостерігали вже через кілька тижнів лікування, що недостатньо для максимальної реалізації гіполіпідемічного ефекту (PROVE IT).

Таким чином, сучасні уявлення щодо клінічної ефективності статинів передбачають наявність у них неліпідних механізмів дії. Важливим підтвердженням цього є позитивні результати HPS у всіх без виключення пацієнтів з високим ризиком ускладнень атеросклерозу, незалежно від показників ліпідного обміну, навіть у хворих з практично нормальними показниками ліпідограми.

Додаткові неліпідні механізми дії статинів отримали назву плейотропних [6, 13, 15]. Вони пов’язані з нормалізацією функції ендотелію, гальмуванням проліферації гладком’язових клітин судин, впливом на апоптоз, наявністю протизапальної, антитромботичної і антиоксидантної активності, стабілізацією атероматозних бляшок. Існування плейотропних ефектів пояснюють загальним механізмом блокади 3-гідрокси-3-метилглютарил коензим А редуктази. Біохімічним субстратом для них є відмінні від ХС продукти метаболізму мевалонату, які отримали назву ізопреноїдів. Вважають, що вони залучаються до регуляторних процесів проліферації, диференціації, міграції, функціонування (експресія ендотеліальної NO-синтетази) і апоптозу клітин крові та судинної стінки. Використання статинів у клінічних і експериментальних дослідженнях супроводжувалось зниженням рівня СРП, прозапальних цитокінів; попередженням окислювальної модифікації ліпопротеїнів і підвищенням концентрації нативних антиоксидантів. Існують дані щодо протидії статинів ефектам ангіотензину II. Під впливом статинів спостерігали зниження концентрацій фібриногену та інгібітора активатора плазміногена-1, зменшення в’язкості крові. Антиагрегантні властивості статинів частково пов’язані зі зниженням вмісту ХС у фосфоліпідах мембран тромбоцитів. В експериментах спостерігали медіаторну активність статинів у процесах васкулогенезу, в першу чергу коронарного. Серед додаткових ефектів статинів варто відзначити також підвищення чутливості тканин до інсуліну, що має важливе значення для пацієнтів з ЦД [3, 17]. Результати клінічних досліджень, проведених протягом останніх років, підтвердили, що окрім динаміки ліпідних показників терапія статинами супроводжується зниженням концентрації СРП, що має достовірний вплив на прогноз у хворих. Ці факти дають підстави вважати, що зниження рівня загального ХС, ХС ЛПНП і СРП є взаємодоповнюючими маркерами ефективності лікування. Крім того, вони підтверджують гіпотезу щодо клінічного значення неліпідних механізмів дії статинів. Отже, визначення тільки показників ліпідограми не повністю відображає спектр дії статинів. Тому їх призначення повинно ґрунтуватись на загальній оцінці серцево-судинного ризику, навіть за умови нормального рівня ХС.

В Україні зареєстровано різні лікарські засоби групи статинів (ловастатин, флювастатин, аторвастатин, розувастатин). Проте серед статинів, що на сьогодні найчастіше використовують в практичній кардіології, залишаються препарати симвастатину і аторвастатину, що пояснюється значним міжнародним і вітчизняним досвідом їхнього клінічного використання, високою ефективністю та достатньою безпекою.

Показання, вибір препарату і дози

Згідно з міжнародними рекомендаціями щодо лікування пацієнтів з ІХС корекція порушень ліпідного обміну (дієта, зміна стилю життя, препарати) необхідна всім хворим з підвищеним рівнем загального ХС (>4,5 ммоль/л — 130 мг/дл) та ЛПНЩ (>2,5 ммоль/л — 100 мг/дл). Такий достатньо жорсткий підхід до корекції порушень ліпідного обміну у пацієнтів з ІХС зумовлений високим рівнем доказів щодо його прогностичного впливу на перебіг захворювання та ризик серцево-судинних ускладнень (pівень доказовості А, клас І) [9]. Зважаючи на результати масштабних досліджень, включаючи НРS, призначення статинів на сьогодні рекомендовано для вторинної профілактики всім пацієнтам із встановленим діагнозом ІХС і високим ризиком серцево-судинних ускладнень незалежно від віку, статі і початкового рівня ХС. Залишаються актуальними класичні показання до застосування статинів, що включають первинну гіперхолестеринемію, в першу чергу типу ІІА і ІІБ за класификацією D. Fredrickson. Необхідно зазначити, що вказані дисліпідемії є найбільш поширеними і добре коригуються за допомогою статинів. Так, досягти суттєвого зниження рівня ХС ЛПНЩ (не менше ніж на 20%), за даними літератури, можливо у близько 70% хворих з гіперхолестеринемією ІІА типу. Максимальна тривалість терапії статинами, зокрема симвастатином, на сьогодні становить до 10 років [1, 20]. За даними авторів дослідження, впродовж цього тривалого часу зберігався стабільний гіполіпідемічний ефект препарату. Аналіз результатів гіполіпідемічної дії статинів свідчить про можливість зниження під впливом терапії рівня загального ХС на 23–27% і ХС ЛПНЩ — на 27–48%. Вираженість змін показників ліпідного обміну має дозозалежний характер. Проте слід зауважити, що кожне подвоєння дози статинів, починаючи з початкової, дозволяє додатково знизити рівень ХС ЛПНЩ усього на 6–7%. Основним критерієм у процесі титрування дози статинів для профілактики атеросклерозу та його ускладнень має бути цільовий рівень ХС і ХС ЛПНЩ. Орієнтовні дози статинів, що рекомендовані для лікування пацієнтів з ІХС, вибрані на підставі результатів клінічних досліджень, в яких було доведено ефективність препаратів щодо зниження смертності і нефатальних ускладнень. Такими є добові дози: для симвастатину 20–40 мг, для правастатину — 40 мг, для аторвастатину —10–20 мг [9].

Слід зазначити, що у пацієнтів з ІХС відзначено певні переваги високих доз аторвастатину (80 мг/добу) перед низькими (10 мг/добу) і симвастатином (20 мг/добу) стосовно зниження ризику серцево-судинних ускладнень. Підвищення дози аторвастатину до максимальної (80 мг/добу) не супроводжувалось суттєвим збільшенням кількості випадків міопатії/міалгії. Разом з тим, використання високих доз аторвастатину супроводжувалось 6-кратним збільшенням кількості випадків гепатотоксичності з підвищенням рівня печінкових трансаміназ (від 0,2% до 1,2%; р<0,001). Тому застосування високих доз аторвастатину є доцільним у пацієнтів високого ризику, а також за умови значного підвищення рівня ХС, головним чином при тяжких спадкових формах дисліпідемії. Вплив статинів на концентрацію ТГ визначається їхнім початковим рівнем і зростає у разі значної гіпертригліцеридемії. Регулярний прийом ліків супроводжувався зниженням рівня ТГ на 10–40%. Статини стимулюють помірне підвищення рівня ХС ЛПВЩ — на 5–15%. Є відомості про зниження під впливом терапії статинами концентрації апо-В и апо-Е. Дані епідеміологічних досліджень свідчать про зв’язок між концентрацією останніх і ризиком розвитку ІХС та її ускладнень. Аторвастатин має перевагу перед симвастатином під час лікування пацієнтів із сімейною гіперхолестеринемією. Найбільш ефективно знижує рівень ХС розувастатин. За даними нещодавно проведених досліджень встановлено, що серед сучасних статинів він більшою мірою підвищує фракцію ХС ЛПВЩ (ASTEROID) [18].

Таким чином, вибір статину у пацієнтів з ІХС визначається показниками ліпідограми, можливістю досягнення цільового рівня ХС і ЛПНЩ, а також сумарним ризиком серцево-судинних ускладнень. Якщо початковий рівень ХС і ХС ЛПНЩ значно підвищений, треба надати перевагу аторвастатину чи розувастатину, більш потужним препаратам, призначення яких знижує вміст ХС і ЛПНЩ у середньому на 40–50% і забезпечує досягнення цільового рівня ХС і ЛПНЩ у більшого відсотка пацієнтів порівняно з ловастатином, симвастатином і правастатином. Беручи до уваги плейотропні ефекти статинів, на успіх лікування теоретично можна розраховувати і без досягнення цільового рівня ХС (застосування низьких доз), але треба пам’ятати, що неліпідна дія статинів є також дозозалежною. Позитивна динаміка, наприклад, щодо СРП, була значно більшою у разі призначення статинів у високих дозах. Особливу увагу нині приділяють питанню призначення статинів для корекції гіперліпідемії у пацієнтів з ЦД 2-го типу, зважаючи на позитивні результати клінічних досліджень (4S, НРS, САRD, ASCOT). Згідно з рекомендаціями Американської діабетологічної асоціації цільовий рівень ХС ЛПНЩ у пацієнтів з ЦД складає 2,5–2,6 ммоль/л (100 мг/дл). Якщо рівень ХС ЛПНЩ є вищим, то терапія статинами рекомендована навіть за відсутності ознак атеросклеротичного ураження артеріального русла [5]. Варто підкреслити, що перші найсуттєвіші докази ефективності статинів у пацієнтів з ЦД було отримано за використання симвастатину. За наявності змішаної дисліпідемії (гіперхолестеринемія і гіпертригліцеридемія) слід віддати перевагу аторвастатину чи розувастатину, оскільки вони більшою мірою здатні знизити рівень ТГ.

Актуальним залишається питання, наскільки статини ефективні щодо попередження розвитку ішемічного інсульту [8, 13, 14, 23]. Атеросклероз є не єдиним чинником ішемічного інсульту. Етіологічний зв’язок між цими двома патологічними станами має підтвердження тільки у третини хворих. Більше того, до недавнього часу існували дані про відсутність кореляції між рівнем ХС ЛПНЩ і частотою розвитку ішемічного інсульту. Проте на сьогодні ці уявлення докорінно змінюються. Дані двох метааналізів, проведених нещодавно, показали, що такий зв’язок існує і зниження рівня ХС ЛПНЩ на 1 ммоль/л під впливом статинів сприяє зменшенню частоти мозкового інсульту на 10–17%. Дані одного з останніх метааналізів 12 клінічних досліджень, в яких вивчали ефективність статинів щодо профілактики інсульту, довели зниження ризику цереброваскулярних ускладнень у групах активного лікування на 21%. Проте детальний аналіз результатів виявив, що наприклад, у дослідженні 4S частота порушень мозкового кровообігу під впливом терапії знижувалась на 30% (р<0,05), але це відбувалось в основному за рахунок ТІА. У найбільш репрезентативному дослідженні НРS спостерігалось зниження частоти усіх цереброваскулярних ускладнень на 27%. Проте за беззаперечної ефективності первинної профілактики ішемічного інсульту за допомогою терапії симвастатином (40 мг/добу) препарат практично не впливав на частоту рецидивів ішемічного інсульту. В дослідженні ASCOT відзначено зниження ризику розвитку гострого ішемічного інсульту на 40% за рахунок контролю АТ (<140/90 мм рт. ст.) і додаткове — на 27% за рахунок прийому аторвастатину, що пов’язують з позитивним впливом препарату щодо попередження розвитку мозкових ішемічних подій. Тільки в одному наявному дослідженні PROSPER, яке планувалось для вивчення впливу правастатину (40 мг/добу) на перебіг ІХС і частоту інсультів у пацієнтів похилого віку, терапія статинами щодо ризику розвитку інсульту не дала позитивних результатів. При цьому ризик смерті внаслідок ІХС знизився на 34%. У дослідженні PROSPER [22] виникло також питання про вплив статинів на захворюваність і смертність від некардіологічних причин, а також численних спекуляцій про зв’язок низького рівня ХС і онкопатології, оскільки в учасників зазначеного дослідження спостерігали високу частоту супутніх онкологічних захворювань (р=0,02), проте без зростання показника смертності. Слід також підкреслити, що в інших дослідженнях статинів підвищення частоти захворюваності і смертності від онкозахворювань не зареєстровано. Використання статинів з метою вторинної профілактики інсульту вивчали в дослідженні SPARCL, до якого увійшов 4731 пацієнт з інсультом чи ТІА в анамнезі. Спеціально були відібрані хворі з низьким/помірно підвищеним рівнем ЛПНЩ (2,6–4,5 ммоль/л) та без ІХС. Первинними кінцевими точками вважали нефатальний і фатальний інсульт. Завдяки призначенню аторвастатину (80 мг/добу) кількість інсультів та серцево-судинних подій суттєво зменшилась. Тобто ліпідознижувальна терапія, зокрема із застосуванням аторвастатину, має доведену ефективність для вторинної профілактики розвитку ішемічного інсульту.

Терапевтичний каскад дії статинів

Фармакологічна дія статинів є динамічним, багатоступінчастим процесом, що дає підстави говорити про своєрідний терапевтичний каскад ефектів [2]. Початок дії цих препаратів реалізується протягом перших тижнів/місяців і проявляється стабілізацією атероматозних бляшок за рахунок відновлення функції ендотелію, зменшення вираженості судинного запалення (зниження рівня СРП). Результати зазначеного етапу дії статинів супроводжуються стабілізацією клінічного стану пацієнтів, зменшенням вираженості проявів ішемії. Важливою характеристикою початкового етапу дії статинів є також їхній позитивний прогностичний вплив, який реалізується після першого року лікування, зокрема щодо показника виживання.

Наступний етап каскаду дії статинів стосується можливості впливу на прогресування атеросклерозу після 2–4 років постійної терапії. Прикладом антиатеросклеротичної дії статинів можуть бути результати досліджень, в яких активна терапія характеризувалась не тільки відсутністю прогресування оклюзії уражених сегментів коронарних артерій (MARS, 1993; CCAIT, 1994; MAAS, 1994; A-PLUS, 2004 ), але й регресом існуючих атером (REVERSAL, 2004; ASTEROID, 2006).

Третій етап дії статинів відмічається після тривалого (>4 років) лікування. Це етап досягнення основної стратегічної мети терапії: зниження кардіальної та загальної смертності, попередження серцево-судинних ускладнень.

Нині існують відомості про сприятливий вплив статинів щодо некардіологічної патології. Так, під час лікування пацієнтів з ЦД відзначено вплив симвастатину не тільки на розвиток серцево-судинних ускладнень, але й на перебіг основного захворювання. Серед хворих, які приймають статини, зареєстровано зниження частоти розвитку нових випадків ЦД. Перспективною виглядає інформація про застосування статинів для лікування і профілактики хвороби Альцгеймера і судинної деменції. У пацієнтів літнього віку використання статинів сприяло зменшенню вираженості остеопорозу і зниженню частоти переломів кісток. Є спроби використання імуносупресорного ефекту статинів у трасплантології. Описано позитивні результати застосування симвастатину у хворих з біліарним цирозом печінки, а також для розчинення холестеринових каменів у жовчному міхурі.

Побічна дія

Терапія статинами в цілому характеризується достатньо високою безпекою і доброю переносимістю. Найчастішими побічними ефектами внаслідок прийому статинів були диспепсичні розлади (метеоризм, дискомфорт і біль у шлунку, нудота, закреп, діарея). Як правило, перелічені явища посилювались у разі підвищення дози лікарського засобу. У випадках, коли адекватний контроль ліпідних показників неможливий через непереносимість високих доз статинів, як перспективну розглядають можливість комбінації статинів з езетимібом. Останній є новаційним препаратом, що блокує всмоктування ХС у кишечнику. Проте вплив такої комбінації на смертність і перебіг захворювання до кінця не визначено. Рідкими (0,01–0,03%), але найбільш серйозними побічними ефектами, пов’язаними з дією статинів, є міопатії, що проявляються м’язовим болем, слабкістю, судомами, підвищенням рівня креатинкінази. Рідко реєстрували лихоманку, дуже рідко — рабдоміоліз, міоглобінемію і ниркову недостатність. Тяжкі травми і оперативні втручання, виражена АГ, тяжкі інфекційні хвороби і метаболічні розлади, неконтрольовані судоми та існуюча ниркова недостатність належать до чинників, що підвищують ймовірність розвитку міопатій при використанні статинів. Ризик міопатій зростає також за умови призначення статинів разом з деякими іншими лікарськими засобами. Серед них найбільше значення мають фібрати, зокрема гемфіброзил, препарати нікотинової кислоти, антибіотики-макроліди (еритроміцин), антивірусні засоби — інгібітори протеаз (нефазодон), імунодепресанти, циклоспорин.

Статини метаболізуються за допомогою системи печінкових цитохромів Р-450. У зв’язку з цим лікарські засоби (аміодарон, верапаміл, лідокаїн, тарфенадин, лоратадин, діазепам, барбітурати, циметидин, ріфампіцин тощо) і навіть деякі харчові продукти (грейпфрутовий сік), що чинять вплив на активність печінкових цитохромів, зокрема СУР 3А4 і СУР 2С9, можуть значною мірою модифікувати властивості статинів, зокрема біодоступність і тривалість дії. Це необхідно брати до уваги, призначаючи комбіновану, здебільшого багатокомпонентну терапію. Гепатотоксичність — стан, що супроводжується підвищенням рівня печінкових трансаміназ, часто безсимптомним, іноді з появою відповідної клінічної симптоматики, реєстрували в різних клінічних дослідженнях статинів з частотою 1–2%. Порушення функції печінки найчастіше спостерігали протягом перших місяців лікування у разі підвищення дози препарату за наявної хронічної патології печінки. Для запобігання можливим реакціям гепатотоксичності статини протипоказані пацієнтам з активними захворюваннями печінки, особам, що зловживають алкоголем, та при стійкому безсимптомному підвищенні рівня печінкових трансаміназ. Перед початком та впродовж терапії рекомендовано контролювати лабораторні показники, зокрема рівень печінкових ферментів та креатинкінази. Підвищення рівня печінкових ферментів більше ніж утричі, а креатинкінази — більше ніж у 10 разів порівняно з верхньою межею норми, потребує негайного припинення терапії статинами, відповідних медичних заходів за показаннями та контролю лабораторних показників до їхньої нормалізації. Серед інших побічних ефектів при застосуванні статинів реєстрували порушення сну, запаморочення, головний біль, алергійні реакції.

Отже, сучасна концепція гіполіпідемічної терапії розглядає препарати з фармакологічної групи статинів як засоби першого ряду для вторинної профілактики серцево-судинних ускладнень атеросклерозу.

Результати багатоцентрових клінічних досліджень свідчать, що статини не тільки усувають порушення ліпідного обміну, але й чинять суттєвий вплив на виживання, частоту розвитку серцево-судинних ускладнень, а також на прогресування атеросклерозу.

Враховуючи сприятливий прогностичний вплив, терапія статинами може бути рекомендована для вторинної профілактики всім пацієнтам з підтвердженим діагнозом ІХС за відсутності протипоказань, незалежно від показників ліпідів крові.

Література

1. Аронов Д.М. Каковы результаты лечения симвастатином при длительном (более 10 лет) применении? Возникает ли толерантность к симвастатину? Каковы плеотропные эффекты статинов? Лечащий врач, 2001, 1: 05–06.

2. Аронов Д.М. Каскад терапевтических эффектов статинов. Кардиология, 2004, 10: с. 85–94.

3. Затейщиков Д.А. Сахарный диабет — новое показание для применения статинов. Кто на очереди? Фарматека, 2003, 2: с. 1–5.

4. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. – М.: Бином, 2002. – 619 с.

5. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for Patients With Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease: 2006 Update. JACC, 2006, 47: 2130–2139.

6. Bellosta S, Ferri N, Paoletti R, Corsini A. Non-lipid-related effects of statins. Ann Med 2000, 32: 164–176.

7. Blankenhorn DH and MARS Research Droup: Coronary angiographic changes with lovastatin therapy: The Monitored Atherosclerosis Study (MARS). Ann Intern Med, 1993, 119: 969–976.

8. Di Napoli P, Taccardi A, Oliver M, et al. Statins and stroke: evidence for cholesterol-independent effects. Eur Heart J, 2002, 23:1908–1921.

9. ESC Guidelines for the Management of Stable Angina Pectoris Eur Heart J, 2006, 27:1341–1381.

10. Effect of simvastatin on coronary atheroma: the Multicentre Anti-Atheroma Study (MAAS), Lancet, 1994, 344:633–8.

11. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J, 2003, 24: 1601–1610.

12. Expert panel on detection, evaluation, and treat ment of high blood cholesterol in adult. Executive summary of the third report of National cholesterol Education Program (NCEPT) expert panel on detection, evaluation, and treatment of high blood cholesterol in adult (Adult Treatment Panel III). JAMA, 2001, 285: 2486–2497.

13. Gotto A. M. Dyslipidemia and Coronary Heart Disease. 2003, 242 p.

14. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebocontrolled trial. Lancet, 2002; 360: 7–22.

15. Mason RP, Walter CA, Day CA et al. Межмолекулярные отличия ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил коэнзима А редуктазы обуславливают разность фармакологических и плейотропных эффектов. Медицина світу, 2005.

16. McCormic LS, Black D, Waters D, et al. Aggressive lipid lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary disease (AVERT). N Engl J Med. 1999, 341: 70–76.

17. McFariane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin resistance and cardiovascular disease // J Clin Endocrinol Metab. 2001. v.86. Р. 713–718.

18. Nissen SE, Nicholls SJ, Sipahi I, et al. Effect of very high-intensity statin therapy on regression of coronary atherosclerosis (ASTEROID). JAMA, 2006, 295:1556–65.

19. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis (REVERSAL) trial. JAMA, 2004, 211:1071–80.

20. Pedersen TR, Berg K. Safety and tolerability of cholesterol lowering with simvastatin during years in the Scandinavian simvastatin survival study. Arch. Int. Med. 2000, 176: 1976–1984.

21. Sever P, Dahlof B, Poulter N et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-then-average cholesterol concentration in the Anglo-Scandinavian cardiac outcomes trial — Lipid lowering arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361: 1149–1158.

22. Shepherd J, Blauw G, Murphy M, et al Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER) a randomized controlled trial. Lancet, 2002, 360:1623–1630.

23. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet, 1994, 344: 1383–1389.