Универсальность ингибиторов АПФ обусловлена их кардиопротекторными, вазопротекторными, антиатерогенными, антитромботическими и нейрогуморальными эффектами, с одной стороны, и общностью патогенеза основных сердечно-сосудистых заболеваний и синдромов (АГ, ИБС и ХСН) — с другой [1, 5].

Общность патогенеза этих заболеваний нашла свое отображение в концепции единого сердечно-сосудистого континуума [2], который объединил современные представления о развитии основных сердечно-сосудистых заболеваний, предлагая теорию непрерывного развития патологического процесса от факторов риска (АГ, дислипидемии и сахарный диабет) к различным вариантам ИБС, ХСН и, в конечном счете, — к гибели больного.

Для успешного лечения больного с ХСН, являющейся конечным этапом континуума, целесообразно воздействовать на ранние его звенья. Это возможно при применении ингибиторов АПФ, способных восстанавливать нормальный баланс нейрогормонов, участвующих в патогенезе всех заболеваний, которые приводят к этому синдрому.

В норме существует баланс нейрогормонов, противоположных по действию на тонус сосудов, пролиферацию клеток и ремоделирование сердца и сосудов. К вазоконстрикторным, антидиуретическим факторам, способным вызывать пролиферацию клеток и ремоделирование сердца и сосудов, относят ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС), симпатоадреналовую систему, эндотелин, вазопрессин и др. Противостоят им вазодилатирующие, диуретические и антипролиферативные, защищающие органы-мишени от ремоделирования, нейрогормоны: эндотелиальный релаксирующий фактор, натрийуретические пептиды, брадикинин и простациклин. При большинстве сердечно-сосудистых заболеваний отмечается дисбаланс с усилением влияния неблагоприятных по действию нейрогормонов [2].

Ингибиторы АПФ способны влиять на РААС и тем самым уменьшать ее неблагоприятное влияние, блокируя образование ангиотензина II и деградацию брадикинина, улучшая эндотелиальную функцию и модулируя процессы воспаления. Препараты этой группы оказывают органопротекторное действие и замедляют прогрессирование ХСН [9].

Основными физиологическими механизмами действия ингибиторов АПФ являются [1]:

1) непосредственный антигипертензивный эффект, реализующийся через снижение содержания циркулирующего ангиотензина II;

2) длительное моделирующее влияние на локальную РААС в сосудистой стенке, приводящее к уменьшению гипертрофии мышечного слоя сосудистой стенки и улучшению эндотелиальной функции;

3) симпатолитический эффект через пресинаптическое торможение выброса норадреналина из нервных окончаний;

4) снижение содержания сосудистого эндотелина;

5) повышение уровня вазодилатирующих медиаторов — брадикинина и простагландинов;

6) снижение уровня альдостерона;

7) положительное влияние на метаболизм глюкозы (при метаболическом синдроме).

Уникальность фармакологического профиля ингибиторов АПФ обещала препаратам этой группы безоблачное будущее. Однако результаты многоцентровых исследований свидетельствуют о том, что по влиянию на частоту сердечно-сосудистых событий различные препараты этой группы существенно различаются, в связи с чем возникли сомнения относительно существования «эффекта класса» у этих препаратов. Так, например, в известном исследовании EURОPA периндоприл доказал свою способность повышать выживаемость пацинтов с ИБС. В то же время трандолаприл в аналогичной популяции больных по влиянию на этот показатель не отличался от плацебо (исследование PEACE).

В последнее время получены данные о том, что, несмотря на наличие несомненного антигипертензивного эффекта за счет влияния на плазменный АПФ, ингибиторы АПФ могут существенно различаться по влиянию на тканевый АПФ. Это свойство связывают с липофильностью препаратов, от которой зависит их способность проникать в ткани. Однако только этим объяснить протекторные свойства различных ингибиторов АПФ сложно. Например, единственный водорастворимый ингибитор АПФ лизиноприл, несмотря не теоретически меньшие возможности влияния на локальную РААС, доказал свои протекторные свойства у больных с инфарктом миокарда (исследование GISSI), в то время как исследование CONSENSUS II c липофильным ингибитором АПФ эналаприлом было досрочно приостановлено в связи с 10% повышением риска смерти таких пациентов.

Эти данные свидетельствуют о том, что выбор конкретного ингибитора АПФ в каждом случае требует от врача понимания принципов доказательной медицины и знания результатов контролируемых исследований. Существенную помощь в практической работе оказывают рекомендации по лечению пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы ЕАК и УАК, в которых, как правило, четко указаны конкретные препараты различных групп, и которые по результатам контролируемых исследований могут быть использованы для лечения того или иного заболевания.

Согласно результатам контролируемых исследований (таблица) доказана эффективность и безопасность при лечении больных:

• с АГ — каптоприла, лизиноприла, периндоприла и эналаприла, при сопутствующем сахарном диабете — каптоприла и лизиноприла, а у лиц, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку, — периндоприла;

• с хроническими формами ИБС — периндоприла и рамиприла;

• с инфарктом миокарда — каптоприла, лизиноприла, рамиприла и трандолаприла, а для предотвращения постинфарктного ремоделирования левого желудочка — каптоприла, периндоприла и рамиприла;

• с ХСН — каптоприла, лизиноприла, рамиприла, трандолаприла и эналаприла, а при бессимптомной дифункции левого желудочка — эналаприла.

Еще одним показанием к применению ингибиторов АПФ является их назначение с целью нефропротекции при диабетической и недиабетической нефропатии. Проблема нефропротекции имеет два аспекта:

– защиту почек у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, особенно с АГ, которая обеспечивает до 30% всех случаев поражения почек;

– нефропротекцию и профилактику сердечно-сосудистых заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью (ХПН) различного генеза.

Успехи в лечении больных с ХПН вследствие хронических заболеваний почек в настоящее время не только способствовали улучшению качества жизни таких пациентов и увеличению ее продолжительности, но и изменили структуру смертности. В настоящее время до 60% лиц, страдающих тяжелым хроническим заболеванием почек, погибают не от самой почечной недостаточности, а от сердечно-сосудистых событий. Частота и вероятность развития инфаркта миокарда, нарушения мозгового кровообращения, ХСН у пациентов в любой стадии хронического заболевания почек выше, чем в популяции. При этом частота АГ у пациентов с хроническими заболеваниям почек составляет 50–75% и является независимым фактором риска прогрессирования как нефропатии, так и кардиоваскулярной патологии. АГ может быть и причиной, и следствием почечной патологии [3]. В связи с этим профилактика заболеваний сердечно-сосудистой системы и лечение ХСН у больных с ХПН становится актуальной проблемой, изучение которой требует участия и кардиологов, и нефрологов [7, 8].

Поражение почек развивается при различной патологии, наиболее частыми причинами являются сахарный диабет (в 33% случаев) и АГ (в 30% случаев). В обоих случаях это связано с гиперактивацией локальной РААС и мощным вазоконстрикторным пептидом — ангиотензином II. При сахарном диабете гиперактивация РААС обусловлена хроническим воздействием гипергликемии [10].

В физиологических условиях активность локальной почечной РААС определяет состояние внутриклубочковой фильтрации и обеспечивает функционирование почечных клубочков. При патологии активация почечного ангиотензина II и его соединение с рецепторами АТ II 1-го типа приводит к активации ядерного фактора каппа В (NF-kB), который стимулирует продукцию фактора роста и пролиферацию клеток, что в совокупности способствует развитию гломерулосклероза, тубулоинтерстициального фиброза и почечной недостаточности [10].

Нефропротекторные эффекты ингибиторов АПФ связывают с их способностью [6]:

1) снижать системное и клубочковое давление;

2) подавлять гипертрофические (гиперпластические) процессы в клубочках почек;

3) уменьшать проницаемость клубочковых капилляров для белков;

4) тормозить накопление внеклеточного матрикса в клубочках почек;

5) уменьшать воспалительную реакцию и снижать фибропластическую активность в тубулоинтерстициальной ткани.

Таким образом, в связи с участием в патогенезе диабетической и недиабетической нефропатии гиперактивации РААС и физиологическими эффектами ингибиторов АПФ, назначение их таким пациентам патогенетически обосновано. Известно также, что препараты этой группы могут ухудшать функциональное состояние почек, что связывают с уменьшением постгломерулярной вазоконстрикции и снижением фильтрационного давления в клубочке почки. Однако следует иметь в виду, что уменьшение скорости клубочковой фильтрации вследствие снижения фильтрационного давления в клубочке при применении этих препаратов отчасти компенсирует увеличение почечного кровотока, обусловленное уменьшением почечного сосудистого сопротивления. Чем больше увеличивается почечный кровоток, тем меньше снижается скорость клубочковой фильтрации [7].

Результаты контролируемых исследований подтвердили целесообразность применения ингибиторов АПФ как при АГ, протекающей на фоне сахарного диабета, так и при АГ на фоне нефропатий различного генеза. Эффективность препаратов этой группы при недиабетической нефропатии доказана в исследованиях AIPRI c беназеприлом и REIN с использованием рамиприла (см. таблицу).

Ингибиторы АПФ в настоящее время являются приоритетной группой антигипертензивных средств у пациентов с метаболическим синдромом, сахарным диабетом, особенно 1-го типа.

Снижение сердечно-сосудистого риска и нефропротекторный эффект ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом связывают с их способностью снижать инсулинорезистентность, уменьшать протеинурию и риск развития новых случаев заболевания [4].

Высокая эффективность ингибиторов АПФ у больных Аг и сахарным диабетом, способность препаратов этой группы снижать риск сердечно-сосудистых осложнений и летальности таких пациентов подтверждена результатами крупных контролируемых исследований (САРРР с каптоприлом, BRILLIANT с лизиноприлом, MICRO-HOPE с рамиприлом, ABCD с эналаприлом и FACET с фозиноприлом).

Еще один аспект действия ингибиторов АПФ продемонстрировало закончившееся недавно исследование EUCLID, проведенное у 530 больных с сахарным диабетом 1-го типа без АГ. Это исследование показало, что терапия лизиноприлом на протяжении 24 мес приводит к выраженному снижению скорости экскреции с мочой альбуминов по сравнению с плацебо. Способность оказывать существенное влияние на уровень альбуминурии у больных сахарным диабетом 2-го типа этот препарат продемонстрировал также в исследовании BRILLIANT.

Таким образом, анализ результатов контролируемых исследований с участием ингибиторов АПФ показал, что с позиций доказательной медицины ингибиторы АПФ эффективны при лечении больных с АГ, различными вариантами ИБС, ХСН, в профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Препараты этой группы оказывают нефропротекторный эффект при диабетической и недиабетической нефропатии у больных с АГ и без АГ. Вследствие различных фармакологических свойств ингибиторы АПФ не обладают «эффектом класса», в связи с чем, при назначении препаратов этой группы в каждом конкретном случае необходимо учитывать результаты контролируемых исследований и рекомендации ЕОК и УАК по лечению соответствующих заболеваний.

Литература

1. Агеев Ф.Т., Арбалишвили Г.Н. Применение ингибиторов АПФ для профилактики сердечной недостаточности у больных с артериальной гипертензией (теоретические предпосылки и клинические данные)//Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2003. — № 3. — С. 105–109.

2. Беленков Ю.Н., Марев В.Ю. Сердечно-сосудистый континуум//Сердечная недостаточность. — 2002. — № 1. — С. 7–11.

3. Кобалава Ж.Д., Ефремовцева М.А. Комбинированная антигипертензивная терапия у пациентов с АГ и хронической нефропатией//Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2005. — № 3. — С.138–140.

4. Конради А.О. Комбинированная антигипертензивная терапия у больных с сахарным диабетом//Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2005.— № 3. — С.128–131.

5. Лутай М.И. Могут ли ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента изменить прогноз ишемической болезни сердца? Вклад исследования EUROPA//Серце і судини. — 2003. — № 4. — С. 8–14.

6. Подзолков В.И. Антигипертензивная терапия и концепция нефропротекции//Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2003. — № 3. — С.128–131.

7. Сторжаков Г.И., Томилина Н.А, Шило В.Ю. и др. Сердечная недостаточность у больных с хронической почечной недостаточностью//Сердечная недостаточность. — 2005. — № 3. — С. 100–104.

8. Терещенко С.Н., Демидова И.В. Почечная функция при хронической сердечной недостаточности у больных пожилого и старческого возраста//Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2002. — № 5. — С.251–258.

9. Ханина Н.Ю., Белоусов Ю.Б. Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента лизиноприл в лечении хронической сердечной недостаточности//Мед. газета «Здоров’я України». — 2006. — № 15–16. — С. 40–41.

10. Шестакова М.В. Современные возможности нефропротекции при артериальной гипертензии и сахарином диабете//Сердце: журнал для практикующих врачей. — 2004. — № 1. — С. 23–25.