Амлодипин при гипертонической болезни.

   Как и все АК, амлодипин обладает высокой антигипертензивной активностью, обусловленной вазодилатирующим действием. Препарат вызывает значительное и равномерное снижение АД за счет уменьшения общего периферического сосудистого сопротивления; при этом сердечный ритм или ударный объем практически не изменяются. Отсутствие клинически значимого кардиодепрессивного действия отличает амлодипин от верапамила и дилтиазема, а отсутствие рефлекторной тахикардии — от нифедипина, исрадипина, никардипина, нитрендипина и фелодипина [32, 37, 49].

Несомненным преимуществом амлодипина перед многими другими антигипертензивными препаратами является его длительное действие. Поэтому из числа АК именно амлодипин наиболее подходит для длительной терапии больных с АГ, которые не хотят или забывают принимать необходимые лекарственные препараты более 1 раза в сутки. Амлодипин отличается от других АК постепенным нарастанием антигипертензивного действия. Максимальный антигипертензивный эффект препарата обнаруживается через 4–8 нед, поэтому начальную дозу амлодипина (5 мг 1 раз в сутки) не следует повышать ранее чем через 2 нед после начала лечения [19, 32, 37, 49].

Исследование ALLHAT (2000 г.), в котором сравнивали возможности нескольких направлений антигипертензивной терапии (тиазидоподобного диуретика — хлорталидона, ингибитора АПФ — лизиноприла и АК — амлодипина), показало, что ни один из этих видов терапии не обладает преимуществами. При этом по количеству случаев возникновения побочных эффектов, отмены препарата и, что особенно важно, по возникновению новых случаев сахарного диабета (СД) амлодипин выгодно отличался от хлорталидона [53].

В исследовании VALUE (2004 г.) у пациентов с АГ и высоким риском развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) оценивали динамику артериального давления (АД) и сравнивали исходы заболевания при назначении амлодипина или валсартана [29]. Результаты лечения обоими препаратами через 5 лет оказались абсолютно одинаковыми, хотя в течение первого и частично второго года исследования частота сердечно-сосудистых осложнений на фоне контроля АД была ниже в группе амлодипина, чем в группе валсартана. По частоте развития инфаркта миокарда (ИМ) и инсульта доказанное преимущество так же оказалось на стороне амлодипина. Кроме того, в группе амлодипина реже, чем в группе сравнения, назначали третий препарат в дополнение к базисной терапии, а процент больных, достигших целевого уровня АД, оказался выше.

Благодаря исследованию VALUE, мы смогли получить ответ еще на один вопрос: с чем комбинировать АК и, в частности, амлодипин? Если раньше считалось, что комбинация этого класса препаратов с диуретиками возможна, то теперь, исходя из результатов исследования, в этом нет никаких сомнений.

Определенный интерес также представляет исследование CAMELOT (1999 г.), в котором было отмечено достоверное снижение АД в обеих группах антигипертензивной терапии (амлодипин или эналаприл), но в группе амлодипина за 2 года наблюдения риск сердечно-сосудистых событий снизился на 31%, тогда как в группе эналаприла — на 15% [6].

В исследовании ASCOT (2005 г.) сравнивали две стратегии лечения с использованием комбинаций новых и традиционных антигипертензивных средств у пациентов с АГ и наличием дополнительных факторов риска развития ИБС и ее осложнений: классическую схему — атенолол и тиазидный диуретик сравнивали с амлодипином в сочетании с периндоприлом [9]. В группе пациентов, которым назначали амлодипин и ингибитор АПФ, на 15% снизилась общая смертность, на 25% — сердечно-сосудистая смертность, на 23% было меньше случаев возникновения инсульта и на 32% — новых случаев развития СД.

Частота побочных эффектов амлодипина зависит от дозы препарата. Она несколько выше у женщин (по сравнению с мужчинами) и ниже у больных, которые одновременно получают ингибиторы АПФ (по сравнению с больными, находящимися на монотерапии) [31].

Результаты сравнительных исследований показали, что в целом амлодипин так же хорошо переносится, как и гидрохлоротиазид, атенолол, каптоприл, эналаприл, верапамил, дилтиазем, лозартан, а также ретардная форма нифедипина [25, 26, 44]. По данным 4-летнего исследования TOMHS установлено, что переносимость монотерапии амлодипином была несколько выше, чем переносимость ацебутолола, доксазозина, хлорталидона и эналаприла [25].

В отличие от тиазидных диуретиков и β-адреноблокаторов амлодипин, как и другие АК, не оказывает существенного влияния на метаболизм глюкозы, липидов и пуриновых оснований, поэтому он безопасен при лечении гипертонической болезни у пациентов с СД, атерогенной дислипидемией и подагрой. В отличие от ингибиторов АПФ и блокаторов АТ1-ангиотензиновых рецепторов амлодипин не вызывает задержки калия, поэтому он более безопасен у больных с почечной недостаточностью или получающих НПВП.

Амлодипин оказывает благоприятное влияние на органы-мишени при гипертонической болезни. В ряде контролируемых исследований с использованием слепого метода было утсановлено, что длительная монотерапия амлодипином (5–10 мг/сут) вызывает значительное уменьшение массы миокарда левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью, причем по способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка амлодипин не уступает ингибитору АПФ эналаприлу [25, 44, 45].

Амлодипин улучшает внутрипочечную гемодинамику у пациентов с гипертонической болезнью, уменьшает почечное сосудистое сопротивление, увеличивает почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации (в среднем на 10–15%). При длительной терапии амлодипином значительно уменьшается микроальбуминурия, которая, по некоторым наблюдениям, является фактором риска возникновения сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с гипертонической болезнью [42, 48]. У больных с инсулиннезависимым СД и АГ микроальбуминурия считается предвестником развития диабетической нефропатии. При непродолжительной терапии амлодипин не оказывает существенного влияния на экскрецию альбуминов с мочой у больных с инсулиннезависимым СД. Однако в случае проведения терапии длительностью не менее 6 мес амлодипин столь же эффективно уменьшает микроальбуминурию, как и ингибитор АПФ эналаприл [15, 57].

Таким образом, существуют убедительные доказательства наличия у амлодипина не только способности вызывать обратное развитие гипертрофии левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью, но и нефропротекторных свойств, которые до недавнего времени считались присущими лишь ингибиторам АПФ.

Амлодипин при ИБС.

Получение клинических доказательств благоприятного влияния АК и, в частности, амлодипина, на течение и прогноз у больных со стабильной стенокардией, безусловно, является одним из наиболее существенных этапов развития современной кардиологии.

Сегодня АК являются весьма ценным классом препаратов для лечения пациентов с ИБС. Наряду с выраженными антиангинальными (антиишемическими) свойствами они могут дополнительно оказывать прямое антиатерогенное действие. Эти характеристики позволили АК занять более выгодные позиции в лечении больных со стабильной стенокардией. В соответствии с рекомендациями Европейского общества кардиологов (1997 г.) и Американского колледжа кардиологов (1999 г.) АК являются обязательным компонентом антиангинальной терапии стабильной стенокардии в виде как монотерапии (при наличии противопоказаний к применению β-адреноблокаторов), так и комбинированной терапии в сочетании с β-адреноблокаторами и нитратами. Наиболее рациональны комбинации производных дигидропиридина (амлодипин, пролонгированные формы нифедипина) с β-адреноблокаторами. В одной из последних работ, посвященных оценке возможностей сочетанного применения этих препаратов, было показано, что присоединение амлодипина к терапии β-адреноблокаторами у больных с исходно низкой толерантностью к физической нагрузке приводило к ее достоверному повышению [7]. АК особенно показаны больным с вазоспастической стенокардией и эпизодами безболевой ишемии. В контролируемом исследовании доказана эффективность амлодипина у пациентов с ИБС и ангиоспастической стенокардией [7]. По сравнению с плацебо терапия амлодипином у больных с ангиоспастической стенокардией способствовала снижению частоты приступов на 70%.

Таким образом, амлодипин является эффективным антиангинальным (антиишемическим) препаратом, который можно использовать при лечении пациентов как со стабильной стенокардией напряжения, так и с ангиоспастической стенокардией. Антиангинальная эффективность амлодипина значительно возрастает при его комбинировании с β-адреноблокаторами.

Амлодипин при ХСН.

При анализе эффективности амлодипина в зависимости от этиологии ХСН не обнаружено существенных различий в смертности и частоте серьезных сердечно-сосудистых осложнений между группой пациентов с ИБС, которым проводили лечение амлодипином, и контрольной группой. В то же время у больных с дилатационной кардиомиопатией при применении амлодипина смертность снизилась в среднем на 46%.

Примерно половина больных с ХСН умирает внезапно, вероятно, вследствие желудочковых тахиаритмий. Анализ результатов исследования PRAISE показал, что амлодипин не оказывал существенного влияния на частоту случаев внезапной сердечной смерти у больных с ХСН, обусловленной ИБС. В то же время у больных с дилатационной кардиомиопатией длительная терапия амлодипином привела к достоверному снижению риска внезапной смерти (на 44%), а также общего числа случаев внезапной смерти и опасных для жизни желудочковой тахикардии и фибрилляции желудочков (на 51%) [46].

Таким образом, в исследовании PRAISE получены бесспорные доказательства пользы включения амлодипина в комплексную терапию больных с ХСН III–IV функционального класса неишемической этиологии. Установлено, что по фармакокинетическим и фармакодинамическим характеристикам амлодипин является наиболее оптимальным лекарственным препаратом для монотерапии при АГ, стабильной стенокардии напряжения и ангиоспастической стенокардии.

Прием препарата 1 раз в день не только удобен и комфортен для пациента (что способствует соблюдению предписанного режима лечения), но и позволяет эффективно контролировать уровень АД в течение суток, в том числе и в утренние часы, когда особенно высок риск развития различных сосудистых катастроф. Его эффективность не уступает таковой других широко применяемых гипотензивных средств — β-адреноблокаторов, диуретиков, ингибиторов АПФ. При длительном приеме развития толерантности к амлодипину не отмечено, однако наблюдается регресс гипертрофии левого желудочка — маркера неблагоприятного прогноза в отношении ССЗ. Особенно перспективным представляется применение амлодипина у больных с атеросклеротическим поражением артерий разной локализации.

Следует также отметить, что амлодипин по праву занимает одно из ведущих мест в мире по назначаемости и эффективности, а также по-прежнему находится на первой позиции в классе АК по критериям доказательной медицины. Единственный недостаток амлодипина заключается в возникновении периферических отеков. В литературе есть сообщения, что амлодипин может вызывать этот побочный эффект почти у 22% пациентов [13]. Около 9,3% пациентов прекращают прием амлодипина в результате появления периферических отеков [43]. Возникновение отеков настолько тяжело переносится пациентами, что это приводит к снижению дозы препарата, а в некоторых случаях — и к прекращению антигипертензивного лечения. Отмена терапии может неблагоприятно сказаться на заболеваемости и смертности пациентов с ССЗ.

Возникновение отеков при применении АК.

Баланс интерстициальной жидкости, регуляция объема плазмы крови и развитие клинически значимых отеков управляются известным принципом Старлинга обмена жидкостью на уровне микрососудов. Данный закон основан на том, что трансэндотелиальная фильтрация управляется гидростатическим давлением в капиллярах и онкотическим (коллоидным) давлением интерстициальных белков, в то время как противодействующие силы реабсорбции вызываются коллоидно-осмотическим давлением крови (рис. 1).

В норме при переходе из горизонтального в вертикальное положение артериальное и венозное давление в нижних конечностях повышается прямо пропорционально изменению высоты столба крови между сердцем и нижними конечностями. Подобное повышение капиллярного давления быстро бы приводило к развитию интерстициального отека при отсутствии компенсаторного повышения прекапиллярного и посткапиллярного сопротивления. Другой важной детерминантой капиллярной фильтрации является онкотическое давление плазмы крови, которое прогрессивно возрастает в нижних конечностях и задерживает дальнейшую фильтрацию жидкости. Подобное повышение онкотического (коллоидного) давления может произойти, только если микрососудистый ток крови не является интенсивным благодаря эффективному прекапиллярному вазоконстрикторному рефлексу.

В итоге постуральная прекапиллярная вазоконстрикция, ограничивая повышение капиллярного давления и снижая интенсивность кровотока в микрососудах, повышает онкотическое давление в них и, таким образом, оказывается центральным механизмом предотвращения интерстициального отека в нижних конечностях [27].

Повышение или снижение капиллярного давления либо осмотического давления интерстициальных белков будет приводить к аккумуляции жидкости в интерстициальном пространстве и, как результат, к отекам. Дигидропиридиновые АК вызывают значительную дилатацию артериол либо прекапиллярное расширение без соразмерного расширения венозного или посткапиллярного отдела сосудов [20]. Блокаторы кальциевых каналов (БКК) изменяют постуральную прекапиллярную вазоконстрикцию, что влияет на механизм Старлинга, а это в дальнейшем приводит к повышенной фильтрации жидкости из внутрисосудистого к внесосудистому пространству. В этих условиях транскапиллярный обмен жидкости превышает вместимость лимфатической системы, в результате чего возникают клинически значимые отеки. Следует отметить, что развитие отеков у пациентов происходит несмотря на то, что БКК усиливают натрийурез, повышая почечный кровоток за счет селективной дилатации афферентных артериол [1, 2]. Таким образом, патофизиология отеков при назначении БКК не связана с задержкой натрия и воды.

На возникновение периферических отеков при назначении БКК могут влиять несколько факторов: класс и используемая доза АК, длительное вертикальное положение, пожилой возраст и окружающая температура. Кроме того, индивидуальные особенности препаратов в значительной степени оказывают влияние на возникновение отеков. Так, дигидропиридиновые АК, оказывая более мощное вазодилатирующее влияние на артериолы, чем недигидропиридиновые БКК, чаще ассоциируются с возникновением периферических отеков [13].

Эффективная суточная доза амлодипина составляет 5–10 мг. В дозе 5 мг амлодипин не оказывает влияния на постуральное сужение сосудов, которое обычно предотвращает предкапиллярное расширение артериол. Однако эта доза препарата не всегда приводит к адекватному снижению АД до необходимого уровня. Повышение же дозы свыше 5 мг провоцирует возникновение периферических отеков, что заставляет больных отказываться от проводимой эффективной терапии. В этой ситуации предотвратить развитие отеков могут ингибиторы АПФ, которые повышают уровень вазодилатирующих брадикининов, простагландинов и снижают α-адренергический эффект. Однако при включении второго препарата уменьшается приверженность пациентов к проводимой терапии за счет увеличения количества таблеток и возникновения возможных неблагоприятных побочных эффектов второго препарата.

Следовательно, наиболее оптимальным способом борьбы с периферическими отеками является изменение структуры амлодипина, которая бы сохранила все положительные качества и свойства препарата без развития неблагоприятного побочного эффекта.

Используемые в настоящее время амлодипины — это рацемические смеси, т. е. состоящие из двух изомеров (энантиомеров): S и R в равных соотношениях (1:1). Кальцийблокирующими свойствами обладает только S-амлодипин, т. к. активный S-изомер действующего вещества имеет большее сродство к дигидропиридиновым рецепторам.

R-амлодипин, несмотря на отсутствие кальцийблокирующих свойств, снижает активность постурального вазоконстрикторного рефлекса, вследствие чего повышается давление в капиллярах, но не увеличивается онкотическое давление. В результате активизируется выход жидкости в окружающие ткани (рис. 3).

Развитию отеков способствует NO, который синтезируется в периферической крови сосудов при участии NO-синтетазы. R-изомер амлодипина отвечает за зависимый от концентрации кинин-медиаторный механизм высвобождения NO и приводит к отекам при применении в составе рацемической смеси.

Напротив, S-амлодипин не способствует чрезмерному высвобождению NO [22] и, поэтому, не влияет на постуральный вазоконстрикторный рефлекс (рис. 4).

В исследованиях SESA и SESA-II (2005 г.) было показано, что S-энантиомер амлодипина в 1000 раз более активен, чем R-энантиомер, тогда как все благоприятные фармакодинамические свойства зависят именно от S-амлодипина [51]. В этих же исследованиях было установлено, что возникновение отеков связано именно с R-энантиомером. В исследовании SESA продемонстрировано, что после перевода с приема рацемического амлодипина на S-амлодипин периферические отеки исчезли у 98,7% пациентов.

Поэтому для повышения качества лечения оптимальным является использование S-амлодипина — единственного активного энантиомера амлодипина. Использование S-амлодипина столь же эффективно, но сопровождается значительно меньшим риском развития периферических отеков. Кроме того, применение S-амлодипина создает меньшую метаболическую нагрузку на печень, поскольку отсутствует необходимость метаболизировать R-изомер. Было показано, что S-амлодипин обладает высокой клинической эффективностью в половинной дозе в сравнении с рацемической формой амлодипина [20].

Список литературы находится в редакции.