— Марина Николаевна, насколько актуальна, на Ваш взгляд, проблема «резистентности» больных к назначенному лечению?

— В соответствии с данными анализа регистра NHANES III известно, что антигипертензивную терапию получают 58,4% пациентов с АГ, но достижение целевого уровня АД отмечается только у 31% из них. Актуальность проблемы заключается в недостаточной эффективности терапии АГ. Это означает, что у значительной части больных вероятность поражения органов-мишеней и развития осложнений, многие из которых могут оказаться фатальными, остается очень высокой и определяется тем обстоятельством, что распространенность данного заболевания в общей популяции продолжает неуклонно расти.

По данным K.Wolf-Maier и соавторов (2004), сопоставление частоты снижения АД в различных странах до величин, обозначенных в качестве целевых в рекомендациях последнего пересмотра, свидетельствует о том, что этот показатель, составляя 29% в США, снижается до 17% у жителей Канады и не превышает 10% у населения стран Западной Европы. Так, в Португалии, где эссенциальную АГ выявляют более чем у 40% взрослого населения, только 46,1% из страдающих этим заболеванием знают о его наличии, 39% получают постоянную антигипертензивную терапию, и лишь у 10% она приводит к контролю АД. В популяции пациентов пожилого возраста с эссенциальной АГ, проживающих в трех крупных городах Франции, АД превышает 140/90 мм рт. ст. у 69% из тех, кто постоянно принимает антигипертензивные препараты.

— Как решается проблема достижения целевого уровня АД в Украине?

— К сожалению, «правило половин» особенно характерно для украинскиих пациентов с АГ. Так, только половина больных, у которых было выявлено повышение АД, знает о своем заболевании, но из тех, кто знает о повышенном уровне АД, только половина принимает антигипертензивные препараты. В свою очередь, только у половины из них достигают необходимого органопротекторного целевого уровня АД. Например, по результатам эпидемиологических исследований, проведенных И.М. Горбась и И.П. Смирновой (2005), было установлено, что в Киеве эффективно лечатся 17,7% больных, а в сельском регионе Полтавской области достигают целевого уровня АД только у 6,4% больных.

В целом в мире число пациентов, у которых контроль АД все же соблюдается, в последнее десятилетие увеличилось, хотя у подавляющего большинства лиц с АГ эффективность антигипертензивной терапии далека от идеальной.

— Какие возможны ошибки в тактике врача при проведении антигипертензивной терапии?

— К сожалению, тактика антигипертензивной терапии, проводимой врачами, нередко отличается от рекомендаций экспертов не только в Украине, но и во всем мире. Так, в США 47,7% назначений антигипертензивных препаратов не соответствует рекомендациям JNC. Интересно, что в исследовании, прведенном S.L.Clause и R.A. Hamilton (2002), среди наиболее значимых детерминант неконтролируемой АГ в общей популяции, наряду с сахарным диабетом 2-го типа и пожилым возрастом пациента, оказался и пожилой возраст врача. По-видимому, данный фактор способствует тому, что при назначении антигипертензивных препаратов врач с большим стажем работы в большей степени ориентируется на собственный опыт, и его представления редко совпадают с современными рекомендациями, основанными на положениях доказательной медицины.

С. Cuspidi и соавторы (2002), проанализировав действия врачей общей практики в отношении пациентов, впервые обратившихся амбулаторно по поводу стойкого повышения АД, указывают, что уже на первом этапе их обследование нередко оказывается неполным. Так, только у 60% больных проводят полное физикальное обследование, ЭКГ выполняют лишь у 54%. Еще реже оценивают наличие ассоциированных факторов риска (сывороточный уровень общего холестерина был исследован только у 53%, гликемия — у 49%) и специально ищут признаки вовлечения органов-мишеней эссенциальной АГ (креатининемия была определена у 49%, общий анализ мочи был выполнен у 46%, скрининг-тест на микроальбуминурию — только у 3%, а эхокардиография — у 18% пациентов).

— Какова эффективность проведения антигипертензивной терапии в Украине?

— К сожалению, довольно часто терапия АГ характеризуется очень низким качеством лечения больных с повышенным АД. Так, в Киеве, по данным И.М. Горбась, распространенность АГ составляет 29,4% в популяции, а знают о повышенном АД 79% больных с АГ, но антигипертензивное лечение принимают только 50,5% из них. В итоге, как было сказано выше, целевого уровня АД достигают только у 17,7% всех больных.

В чем причины столь низкой эффективности лечения? Среди них на первом месте — неправильный выбор антигипертензивного препарата, основанный зачастую в большей степени на учете не объективных особенностей пациента, а на преувеличении риска отдельных нежелательных эффектов и переоценке значения стоимости препарата. Известно, что по частоте назначения по-прежнему уверенно лидируют средства, содержащие резерпин, применение которых, с точки зрения положительного влияния на прогноз у больного с АГ, не обосновано. В то же время препараты, эффективность которых многократно подтверждена, применяют редко.

— Как часто пациент самостоятельно прекращает амбулаторное антигипертензивное лечение?

— Наряду с тактическими просчетами врача в проведении антигипертензивной терапии недостаточное снижение АД, которое может стать основанием для формирования мнения о резистентной АГ, нередко бывает обусловлено неполной приверженностью пациента к лечению. J. Garg и соавторы (2005) констатировали отсутствие приверженности к лечению как причину 16% случаев АГ, расцененной как резистентная. Проанализировав базу данных 16 783 больных с эссенциальной АГ, L. Degli Esposti и соавторы (2002) установили, что в течение первого года антигипертензивной терапии 64,9% больных прекратили принимать назначенные препараты, 8,2% самостоятельно изменили лечение и только 26,9% строго соблюдали рекомендации врачей. Даже в специальных контролируемых исследованиях, проводимых с целью уточнения эффективности и безопасности антигипертензивных препаратов, участие в которых подразумевает обязательную процедуру получения информированного согласия, а наблюдение за включенными больными является очень строгим, 9–37% из них оказываются не приверженными к лечению.

— Недисциплинированный больной: кто он?

— Известно, что у больных, приверженных к лечению, величины систолического и диастолического АД оказываются достоверно ниже, чем у тех, кто не полностью придерживается указаний врача или не следует им вообще. Данные некоторых исследований свидетельствуют о том, что женщины значительно строже соблюдают рекомендации врача, чем мужчины, а группа больных со сниженной приверженностью к лечению состоит преимущественно из лиц молодого возраста, у которых повышение АД не сопровождается неприятными ощущениями, и в связи с этим их сложнее убедить в том, что высокие значения его представляют для них серьезную опасность.

Несмотря на то, что лица молодого возраста могут оказаться наименее дисциплинированными с точки зрения соблюдения врачебных предписаний, одной из самых трудных в отношении достижения приверженности к антигипертензивной терапии является группа пациентов пожилого возраста. Вероятность самостоятельной отмены препаратов или существенного изменения режима терапии, приводящего к снижению или утрате ее эффективности, у них не менее 2 раз выше, чем в группе лиц в возрасте моложе 60 лет. Приверженность к лечению минимальна у одиноких лиц пожилого возраста. Основными причинами снижения приверженности к антигипертензивной терапии у данной категории больных являются когнитивные расстройства, а также плохая переносимость лечения, в том числе нередко отмечаемые ими усугубление нарушений памяти, артериальная гипотензия при избыточном и/или очень резком снижении АД. Тем не менее у всех пациентов пожилого возраста с АГ необходимо настойчиво стремиться к нормализации АД, хотя добиваться этого, очевидно, следует постепенно, медленно подбирая дозу препаратов в целях предупреждения опасных эпизодов артериальной гипотензии. Несмотря на многократно продемонстрированную пользу активной антигипертензивной терапии, свойственная преимущественно лицам пожилого возраста изолированная систолическая АГ составляет до 75% всех случаев неконтролируемой АГ.

— Как влияет побочное действие антигипертензивной терапии на приверженность к лечению?

— Очевидно, что ключевой причиной снижения приверженности к лечению при АГ являются нежелательные явления, провоцируемые приемом антигипертензивных препаратов. Следует подчеркнуть, что антигипертензивная терапия не всегда сопровождается улучшением качества жизни, а у трети больных приводит к появлению новых жалоб, среди которых наиболее частыми являются головокружение (9%), отек лодыжек (7%), головная боль (5%) и слабость (4%). Понятно, что одни из них (головокружение, особенно при ортостазе) являются производными резкого снижения АД, другие — относительно специфичны для определенного класса антигипертензивных препаратов. Так, периферические отеки в наибольшей степени свойственны дигидропиридиновым антагонистам кальция, слабость, отражающая тенденцию к снижению сывороточного уровня калия, — тиазидовым диуретикам. Следует подчеркнуть, что в отличие от вышеперечисленных нежелательные явления, действительно угрожающие жизни больных, например гиперкалиемия, индуцированная ингибиторами АПФ или блокаторами рецепторов ангиотензина II, либо обусловленные β-адреноблокаторами нарушения внутрисердечной проводимости, могут не быть объектом жалоб. В связи с этим своевременное их выявление требует специального периодического мониторинга соответствующих клинических и лабораторных параметров.

Среди нежелательных явлений, существенно снижающих приверженность к антигипертензивной терапии, особое значение имеет эректильная дисфункция, частота которой у больных с эссенциальной АГ может достигать 68,3%, будучи очень выраженной у 45,2% из них. Наиболее опасными с точки зрения провокации эректильной дисфункции считаются тиазидовые диуретики и, в несколько меньшей степени, β-адреноблокаторы. Вместе с тем отмена этих препаратов не всегда бывает обоснованной, более оправданным представляется воздействие на другие, более мощные детерминанты эректильной дисфункции, из которых у пациентов с АГ наибольшее значение имеют сахарный диабет 2-го типа и курение.

— Как повысить комплайенс антигипертензивной терапии?

— Известно, что больные с АГ и ее осложнениями (ИБС и/или ХСН) к началу проведения антигипертензивной терапии, как правило, оказываются более дисциплинированными. Cпособность адекватно оценить опасность, сопряженную с нелеченной АГ, определяет то обстоятельство, что приверженность к антигипертензивной терапии максимальна у лиц с высшим образованием.
Чаще отказываются от лечения больные, которым назначены короткодействующие препараты. Они вынуждены принимать их очень часто или большое число лекарств одновременно. Наиболее удобными для пациента являются пролонгированные препараты, рассчитанные на однократный прием. Перевод пациента с двукратного на однократный прием антигипертензивных препаратов позволяет увеличить приверженность к лечению не менее чем на 10%. В данном случае эффективной и целесообразной является комбинированная терапия. Очевидна обоснованность фиксированных комбинаций представителей различных групп антигипертензивных препаратов, тем более что подавляющее большинство больных с систолическим АД, равным или превышающим 160 мм рт. ст., с самого начала нуждается в комбинированной антигипертензивной терапии. Обладая более сбалансированной способностью снижать повышенное АД, фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов, как правило, значительно лучше переносятся больными.

— Каким условиям должны отвечать фиксированные комбинации антигипертензивных препаратов?

— Комбинации антигипертензивных препаратов могут быть произвольными (свободными) и фиксированными. Фиксированные комбинации всегда рациональны, поскольку в них включают препараты с разным механизмом действия, оказывающие аддитивное (или синергическое) антигипертензивное действие, и дозы которых определены на основании специальных исследований.

К несомненным преимуществам фиксированных комбинаций относятся:

1) простота назначения и удобство для больного и врача, а также простота титрования, что повышает приверженность больного к лечению;

2) потенцирование антигипертензивных эффектов за счет сочетания препаратов с разными механизмами действия (аддитивный или синергический эффект), что позволяет лучше контролировать АД у больных с недостаточным ответом на один из компонентов;

3) уменьшение выраженности побочных эффектов благодаря взаимной нейтрализации нежелательных эффектов, а также за счет использования более низкой дозы одного или обоих компонентов;

4) уменьшение стоимости лечения, учитывая, что стоимость комбинированных препаратов обычно меньше, чем стоимость их отдельных компонентов, и др.

— Какие комбинации антигипертензивной терапии являются рациональными?

— Комбинированные лекарственные препараты используются для длительного лечения пациентов с АГ с 60-х годов прошлого столетия.

Из числа всевозможных комбинаций антигипертензивных препаратов, относящихся к различным фармакологическим группам, далеко не все подходят для длительного лечения. Различают рациональные и нерациональные комбинации антигипертензивных препаратов. Можно предположить, что аддитивностью антигипертензивного действия и в то же время хорошей переносимостью обладают следующие комбинации лекарственных средств:

1) диуретик + β-адреноблокатор;

2) диуретик + ингибитор АПФ;

3) диуретик + блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов;

4) ингибитор АПФ + антагонист кальция;

5) блокатор АТ1-ангиотензиновых рецепторов + антагонист кальция;

6) β-адреноблокатор + антагонист кальция дигидропиридинового ряда;

7) β-адреноблокатор + α1-адреноблокатор;

8) антагонист кальция + диуретик.

— Комбинированная терапия антагонистами кальция и ингибиторами АПФ. Каковы возможные преимущества?

— Теоретическим основанием для сочетанного применения дигидропиридиновых антагонистов кальция и ингибиторов АПФ могут служить данные рандомизированных клинических исследований, результаты которых свидетельствуют о более высокой эффективности начальной терапии препаратами этих двух классов по сравнению с монотерапией каждым из них.

Обоснованность использования ингибиторов АПФ в составе комбинированных гипотензивных препаратов определяется тем, что их применение не только приводит к снижению АД, но и позволяет достичь других целей терапии, включая регресс гипертрофии левого желудочка. Являясь важным показателем поражения органов-мишеней, масса миокарда левого желудочка считается наиболее информативным прогностическим фактором развития неблагоприятных клинических исходов у больных с АГ. По данным сравнительного анализа эффективности диуретиков, антагонистов кальция, β-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ установлено, что последние вызывают наибольший регресс гипертрофии. Ингибиторы АПФ оказывают и нефропротекторное действие. Для некоторых ингибиторов АПФ, в частности для лизиноприла, доказана способность уменьшать выраженность не только гипертрофии левого желудочка, но и фиброза миокарда, что сопровождается улучшением диастолической функции сердца.

Сочетанное применение дигидропиридинового антагониста кальция и ингибитора АПФ можно рассматривать как эффективную тактику лечения больных с изолированной систолической АГ, поскольку в этом случае обеспечивается более выраженное снижение систолического АД, чем при монотерапии указанными препаратами.

Возникновение периферических отеков считается частым осложнением дигидропиридиновых антагонистов кальция и нередко становится причиной отказа от продолжения терапии. Возникновение таких отеков обусловлено выраженным расширением просвета артериол при неизмененном диаметре просвета венул. При этом недостаточный отток крови из периферических тканей вызывает образование отеков. Дополнительное использование диуретиков при этих отеках может быть малоэффективным. Сочетанное применение амлодипина и ингибитора АПФ по сравнению с терапией только антагонистом кальция позволяет почти в 2 раза снизить частоту развития отеков за счет венодилатирующего действия ингибиторов АПФ.

— Какие существуют доказательства эффективности применения лизиноприла в составе комбинированной терапии?

— Данные об эффективности использования лизиноприла даже в невысоких дозах при лечении больных с СН были получены в крупном клиническом исследовании ATLAS (Assessment of Treatment with Lisinopril And Survival). При этом была отмечена безопасность применения высоких доз лизиноприла, что особенно важно для больных с АГ, у которых для достижения необходимого антигипертензивного эффекта может потребоваться повышение дозы ингибитора АПФ. Результаты вторичного анализа данных 3164 участников исследования ATLAS, у которых был высокий риск развития осложнений ССЗ (включая больных СД), подтвердили безопасность применения высоких доз лизиноприла.

Еще одним обоснованием для широкого применения лизиноприла при лечении АГ, особенно у больных с метаболическим синдромом, являются данные исследования ALLHAT, свидетельствующие о том, что прием этого препарата приводил к снижению риска развития новых случаев СД на 32% по сравнению с использованием хлорталидона (ОР 0,68 при 95%; ДИ от 0,50 до 0,80; p=0,01). При этом лизиноприл в профилактике развития СД оказался эффективнее амлодипина, лечение которым приводило к снижению риска развития СД только на 21%.

Эффективность лизиноприла при АГ была доказана в нескольких рандомизированных клинических испытаниях. По данным многоцентрового плацебо-контролируемого исследования TROPHY (Treatment in Obese Patients With Hypertension), монотерапия лизиноприлом не уступала таковой гидрохлоротиазида в отношении эффективности снижения АД у больных с АГ на фоне ожирения. Однако следует отметить, что у 57% больных в группе лизиноприла эффективной оказалась начальная доза препарата (10 мг/сут), в то время как в группе гидрохлоротиазида половине пациентов потребовалось повысить дозу препарата до максимальной (50 мг/сут).

Высокая эффективность сочетанного применения лизиноприла и амлодипина была подтверждена в небольшом проспективном исследовании, включавшем 98 больных с АГ. Комбинированное применение этих препаратов приводило к выраженному снижению систолического (со 197,7± 18,1 до 139,9±10,5 мм рт. ст.) и диастолического АД (со 107,1±13,1 до 82,6± 5,5 мм рт. ст.). Отмечена хорошая переносимость лечения — терапия была отменена лишь у 3 больных вследствие развития отеков нижних конечностей и появления сухого кашля.

— Какова эффективность применения лизиноприла у больных пожилого и старческого возраста?

— В последнее время при оценке эффективности антигипертензивных препаратов все чаще ориентируются на так называемые суррогатные критерии оценки. Результаты небольшого исследования свидетельствуют о том, что применение лизиноприла у больных пожилого возраста с систолической АГ приводило к выраженному гипотензивному эффекту, повышению скорости кровотока по мозговым сосудам и увеличению растяжимости сонных артерий, но не вызывало гипоперфузии головного мозга. При этом отмечалось снижение сосудистого сопротивления без нарушения ауторегуляции мозгового кровообращения.

Результаты исследования ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass), включавшего больных в возрасте 60–75 лет с впервые выявленной АГ, свидетельствуют о статистически значимом уменьшении суммарной толщины интимы и медии сонной артерии на фоне приема лизиноприла (на 0,065 мм) и амлодипина (на 0,089 мм). Эти данные свидетельствуют об антиатеросклеротическом действии препаратов.

Микроальбуминурия считается одним из основных факторов риска развития осложнений ССЗ, а уменьшение ее выраженности сопровождается снижением частоты развития неблагоприятных клинических исходов. Данные, полученные в исследовании EUCLID (EURODIAB Controlled Trial of Lisinopril in Insulin–Dependent Diabetes Mellitus), указывают на эффективность применения лизиноприла для замедления прогрессирования нарушений функции почек у больных СД 1-го типа при наличии микроальбуминурии. При этом терапия лизиноприлом не приводила к повышению риска развития гипогликемии.

— Какие существуют доказательства эффективности амлодипина?

— Известно, что амлодипин расширяет коронарные сосуды и увеличивает коронарный кровоток, причем не только в непораженных, но и в ишемизированных участках миокарда. У пациентов с хронической стабильной стенокардией препарат уменьшает выраженность субъективных и объективных проявлений заболевания. При лечении амлодипином отмечено снижение частоты приступов, уменьшение количества принимаемых таблеток нитроглицерина, суммарной продолжительности ишемии миокарда и частоты ишемических эпизодов при суточном мониторировании ЭКГ, а также повышение толерантности к физической нагрузке.

Как вазодилататор препарат снижает постнагрузку, уменьшает работу сердца и уменьшает потребность миокарда в кислороде. Способность устранять спазм коронарных артерий лежит в основе эффективности амлодипина при стенокардии Принцметала. Есть данные о его благоприятном действии при безболевой ишемии миокарда.

Важную роль при лечении пациентов с ИБС, по-видимому, играет и способность амлодипина замедлять прогресс атеросклеротических бляшек. Стабилизация последних и значительное снижение риска тромбоза под влиянием амлодипина продемонстрированы в экспериментальных и клинических исследованиях. Кроме того, препарат благоприятно влияет на агрегацию тромбоцитов, нейтрализует сосудосуживающее действие эндотелина-1, повышенный синтез которого наблюдается на начальной стадии инфаркта миокарда; предотвращает вызванные инфарктом миокарда мерцание и фибрилляцию желудочков.

Первым крупным проспективным клиническим исследованием антиатеросклеротического действия амлодипина стало исследование PREVENT. У пациентов, получавших амлодипин, достоверно замедлялось прогрессирование атеросклеротического процесса в каротидных артериях. Антиатерогенный эффект амлодипина сопровождался достоверным снижением частоты всех кардиоваскулярных осложнений, включая фатальные и нефатальные случаи острого инфаркта миокарда и инсульта, частоты госпитализаций в связи с развитием нестабильной стенокардии и застойной СН.

В исследовании CAPARES у пациентов со стенозирующим коронарным атеросклерозом амлодипин обеспечивал хорошие клинические результаты даже при небольшой продолжительности лечения (4 мес), что не исключает значимость не только антиангинальных и антиишемических, но также и антиремоделирующих и антиатерогенных эффектов препарата.

Наиболее убедительные клинические данные, доказывающие наличие у амлодипина антиатерогенного эффекта, получены в многоцентровом исследовании CAMELOT, в рамках которого было проведено исследование NORMALISE, включавшее ангиографическое обследование больных с применением методики IVUS (внутрисосудистое ультразвуковое сканирование). По его результатам оценивали динамику размера атеромы в коронарных артериях. При анализе динамики атеросклеротического процесса в коронарных сосудах было отмечено прогрессирование стеноза у всех пациентов, но в группе амлодипина оно было наименьшим.

Полученные в исследовании CAMELOT/NORMALISE данные стали первым доказательством возможности торможения атеросклеротического процесса в коронарных сосудах на фоне длительного лечения амлодипином.

Результаты исследования CAMELOT демонстрируют преимущества антагониста кальция амлодипина перед ингибитором АПФ эналаприлом при лечении пациентов с АГ и ИБС, что обусловлено, вероятно, наличием у амлодипина комплексного антиангинального, антиишемического и антиатеросклеротического эффекта.

— Каково влияние амлодипина на снижение риска развития инфаркта миокарда и инсульта у больных с АГ?

— В исследовании ASCOT использование комбинации амлодипин ± периндоприл + аторвастатин обеспечивало снижение риска развития фатального инфаркта миокарда и нефатальной ИБС на 48% по сравнению с комбинацией атенолол-бендрофлуметиазид + плацебо. В отношении риска фатального и нефатального инсульта преимущество «новой» комбинации составило 44%.

Поскольку существует взаимосвязь повышенного уровня АД и риска развития инсульта, один из механизмов, определяющих высокую эффективность антагонистов кальция для профилактики этого осложнения, может состоять в их достаточно выраженном антигипертензивном действии. Это положение подтверждается в исследовании VALUE, в котором антигипертензивный эффект сопровождался отчетливой тенденцией к снижению на 15% частоты развития инсульта в группе амлодипина по сравнению с группой валсартана.

— Что эффективнее: монотерапия амлодипином, лизиноприлом или их комбинация?

— Ответ на данный вопрос был получен в сравнительном многоцентровом рандомизированном, плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании HAMLET по изучению эффективности и переносимости амлодипина (5 мг) и лизиноприла (10 мг) в комбинации и отдельно в тех же дозах.

В исследовании принимали участие 195 больных в возрасте от 18 до 65 лет с нелеченной или плохо контролируемой АГ (АД 140–179/90–99 мм рт. ст.). Больных считали хорошо реагирующими на терапию, если АД у них снижалось не менее чем на 20/10 мм рт. ст. Наиболее выраженное снижение систолического АД наблюдалось в группе комбинированной терапии с фиксированной дозой препаратов. Режим приема препаратов не влиял на изменение диастолического АД к концу исследования.

Таким образом, быстрое достижение целевого АД и его поддержание очень важно с точки зрения сердечно-сосудистых, церебральных осложнений и смертности.

Появление комбинированных препаратов с фиксированной дозой для больных АГ высокого риска повышает их приверженность к лечению. Как теоретически, так и основываясь на результатах многоцентрового исследования HAMLET, можно сделать вывод, что сочетание антагониста кальция амлодипина с ингибитором АПФ лизиноприлом обеспечивает высокую эффективность и хорошую переносимость лечения.

Беседовал Александр Сироштан