Лечебные воздействия, направленные на восстановление кровоснабжения ишемизированной ткани мозга, были названы реперфузионным лечением, а остальные меры спасения нервной ткани — нейропротекцией, или нейрозащитным лечением. До настоящего времени общепринятого определения нейрозащитного средства нет, и существует ряд определений (исходя из клинического применения, свойств лекарственного средства, клеточной мишени, цели введения, конечного эффекта), каждый из которых имеет значительные недостатки [20].

   Долгое время считалось, что единственным или, по крайней мере, основным повреждающим фактором при мозговом инсульте является недостаточное снабжение ишемизированной ткани энергетическими субстратами — кислородом и глюкозой. Однако полученные в 70-е годы прошлого столетия данные свидетельствуют о том, что ишемия является лишь пусковым повреждающим фактором, и в механизмах гибели нейронов ведущую роль играют также эксайтотоксичность вследствие неконтролируемого высвобождения аминокислотных нейромедиаторов, нарушение кальциевого гомеостаза клетки, разрушительное действие свободных радикалов, активация внутриклеточного катаболизма, воспаление, апоптоз (историю вопроса в популярном изложении см. [3]). Успехи фундаментальных исследований инсульта зародили надежду на то, что лечебные воздействия, направленные на устранение или угнетение тех или иных звеньев патогенеза, могут предотвратить повреждение ткани мозга, а следовательно — снизить летальность вследствие инсульта и уменьшить бремя обусловленной инсультом инвалидности.

На нейропротекцию возлагают большие надежды, исходя из низкого риска осложнений, простоты применения, знаний о каскаде нейротоксических реакций, обнадеживающих результатов исследований на животных [7]. К ожидаемым благоприятным сторонам нейрозащитного лечения относят предположительную эффективность как при ишемическом, так и при геморрагическом инсульте; возможность максимально раннего — в пределах «терапевтического окна» — применения до выполнения компьютерной томографии (КТ) и магнитно-резонансной томографии (МРТ); снижение тяжести течения инсульта; уменьшение объема инфаркта; продление «терапевтического окна» для выполнения тромболизиса; защиту от вторичного реперфузионного повреждения.

На основании предположительных механизмов действия было выделено несколько групп потенциальных нейропротекторов: пресинаптические и постсинапатические модуляторы эксайтотоксичности, модуляторы NMDA-рецепторов, антагонисты кальция, активаторы метаболизма мозга, антилейкоцитарные вещества, «гасители» свободных радикалов, противоотечные средства, нейротрофические вещества и др.

Многие из нейрозащитных вмешательств проявили выраженную эффективность в моделях ишемического инсульта у животных. Однако попытки перенести результаты доклинических исследований в клиническую практику, как правило, были безуспешными [1, 14, 16, 20] — почти во всех исследованиях потенциальные нейропротекторы либо не оказывали ожидаемого благоприятного действия, либо их применение сопровождалось развитием неприемлемых побочных эффектов.

Принимая во внимание значительность бремени инсульта для здравоохранения, Национальный институт неврологических заболеваний и инсульта (National Institute of Neurologic Diseases and Stroke — NINDS) потратил с 1977 г. на клинические исследования инсульта более 200 млн долларов [18]. Авторы исчерпывающего обзора [15] установили, что в ХХ веке было проведено около 200 клинических исследований по изучению эффективности нейрозащитных средств при инсульте. Не имея возможности привести здесь ссылки на все исследования нейропротекции, сошлемся лишь на несколько недавних обзоров с наиболее полной библиографией исследований [6, 16, 20]. Отрицательные результаты клинических исследований нескольких десятков нейрозащитных лекарственных средств при инсульте породили скептицизм в отношении применения прямой нейропротекции. Почти 70% этих исследований были полностью или частично спонсированы промышленностью; затраты фарминдустрии на исследования потенциальных нейрозащитных средств при инсульте составили миллиарды долларов [15].

В результате неудач клинических исследований в руководящих положениях наиболее авторитетных профессиональных организаций (Европейской Инициативы против инсульта — EUSI, Американской ассоциации против инсульта — ASA и др.) [4, 27] и руководствах по лечению инсульта, подготовленных наиболее известными в мире специалистами (H.P. Adams, J. Bogousslavsky, L.R. Caplan, M. Fisher, C.P. Warlow и др.), либо не упоминается о нейропротекции вовсе, либо очень кратко сообщается, что поскольку клинические исследования не подтвердили эффективность нейропротекции, для ее применения в клинической практике нет оснований. Итак, разочарование следовало за разочарованием — «…за исключением внутривенного тромболизиса и некоторых нейропротекторов, таких как цитиколин, большинство лекарственных средств, успешно применявшихся в экспериментальных исследованиях, оказались неэффективными в клинических исследованиях» [5].

Означает ли это, что нейропротекция — в принципе неэффективный подход в лечении больных с инсультом и дальнейшие исследования в этом направлении ведут в тупик, а о клинических перспективах данного лечебного подхода следует забыть? Или все же есть надежда, что эффективные меры защиты и спасения нервной ткани от гибели при повреждающих воздействиях будут разработаны и внедрены в клиническую практику?

Хотя очевидно, что эффективности нейрозащитных средств в клинике в значительной мере препятствует дефицит доставки нейрозащитного средства в ишемизированную ткань или недостаточно благоприятное действие на белое вещество, где нет многих рецепторов — «точек приложения» нейрозащитных средств, что может обусловить неэффективность при подкорковых инсультах, возможными причинами «провала» нейрозащитных стратегий могли быть назначение «не тех» средств, «не в тех» дозах, «не в то» время, «не тем» больным [17]. Большинство авторитетных инсультологов считают, что причиной неэффективности нейропротекции в клинических исследованиях были недостатки или ошибки в дизайне исследований — как доклинических, так и клинических.

Для преодоления этих трудностей и ошибок в разработке методов нейрозащитного лечения было проведено несколько «круглых столов» с участием представителей академической медицины и фарминдустрии, которые выработали рекомендации в отношении стандартов доклинической разработки методов нейрозащитного и нейровосстановительного лечения [24], клинических исследований методов при лечении острого инсульта [25] и совершенствования разработки методов лечения больных с острым инсультом [8]. Вкратце суть этих рекомендаций сводится к необходимости совершенствования дизайна как доклинических (моделирование реалий клинической практики), так и клинических исследований (учет результатов доклинических исследований, тщательность отбора больных для участия в клинических исследованиях, их стандартизация по тяжести и локализации инсульта, применение клинически адекватных критериев эффективности, включение в исследование сотен, тысяч и даже десятков тысяч больных).

Соблюдение этих рекомендаций дало определенные плоды — В. Ovbiagele и соавторы (2003) [21] упоминают ряд перспективных нейрозащитных подходов, которые, хотя не имеют повсеместной регистрации и официальных рекомендаций для рутинного использования в лечении инсульта в клинической практике, но все же находят более или менее широкое применение: гипотермия, магния сульфат, цитиколин, альбумин, эритропоэтин. Их эффективность доказана в довольно впечатляющих клинических исследованиях, результаты которых опубликованы в авторитетных международных журналах. Помимо эффективности, эти направления нейропротекции характеризуются приемлемой стоимостью и при условии правильного осуществления — относительной безопасностью.

Говоря о нейрозащитных средствах и вмешательствах, нельзя не сказать о возможном неблагоприятном действии некоторых из них, а именно нейротрофических факторов, трансплантации стволовых клеток и стимуляции роста эндогенных стволовых клеток. На мысль о возможности развития тяжелых побочных эффектов при их применении наталкивают, в частности, роль ростовых факторов и стволовых клеток в развитии злокачественных новообразований [13, 19], а также значение апоптоза для предотвращения канцерогенеза [26]. Теоретически, применение упомянутых лечебных подходов может способствовать развитию злокачественных новообразований — как в центральной нервной системе, так и вне ее, ингибируя апоптоз и стимулируя развитие стволовых клеток, в том числе опухолевых. Однако в проведенных до настоящего времени доклинических и клинических исследованиях лечебных вмешательств, основанных на применении нейротрофических факторов и введении или стимуляции стволовых клеток, не было уделено должного внимания вопросам безопасности их применения, особенно — продолжительного. В этих исследованиях не оценивались отсроченные неблагоприятные явления, в частности не была изучена частота развития злокачественных новообразований при соответствующей клинически адекватной продолжительности наблюдения. Учитывая, что данные об эффективности этих лечебных подходов являются достаточно неубедительными (малое число наблюдений, «скромность» выявленного благоприятного действия, которое к тому же оценивалось обычно на основании сомнительных косвенных показателей — например, оценок по всякого рода шкалам), а стоимость таковых весьма высока, их применение в нынешней рутинной клинической практике едва ли можно считать обоснованным. В цивилизованном мире такого рода подходы считаются экспериментальными, их применение возможно только в рамках разрешенных этическими комиссиями и зарегистрированных полномочными властными структурами клинических исследований в соответствии с утвержденными протоколами, и обязательно с согласия больного после его подробного информирования об экспериментальном характере лечения. Естественно, что в таких случаях больной и его родственники не несут никаких затрат — ни открытых, ни «теневых»; более того, обычно больному выплачивается некое материальное вознаграждение за участие в исследовании в качестве испытуемого субъекта.

К сожалению, отбор потенциальных нейропротекторов для клинической оценки в значительной мере обусловлен коммерческими факторами, а потому изучение лечебных подходов с ограниченной коммерческой выгодой, таких как внутривенное введение магния сульфата или гипотермия, было начато лишь недавно. Тем не менее результаты их исследований очень обнадеживающие [7].

Принимая во внимание сложность патогенеза ишемического повреждения мозга, едва ли можно ожидать, что воздействие на единственный патогенетический механизм сможет обеспечить выраженный клинический эффект при уже «запущенном» каскаде эксайтотоксичности. Поэтому может оказаться целесообразным сочетание нескольких потенциальных нейропротекторов с различными механизмами действия и точками приложения или поиск веществ, оказывающих нейрозащитный эффект посредством воздействия на несколько звеньев патогенетического механизма [10, 11, 22]. Может быть целесообразным также сочетание нейропротекции с реканализацией: нейропротекция до реканализации может продлить выживание нервной ткани в процессе восстановления ее кровоснабжения; нейропротекция после реканализации может обеспечить защитное действие в отношении повреждающих механизмов реперфузии; предшествующий введению нейропротектора тромболизис может улучшить доставку нейропротектора к очагу повреждения. Предварительные результаты такого сочетания (например, тромболизис рекомбинантным тканевым активатором плазминогена и нейропротекция цитиколином) вселяют надежду в успех этой стратегии [5, 12].

Анализ успехов и неудач в ходе клинических исследований нейропротекции при ишемическом инсульте дает основания для уверенности, что в ближайшем будущем в нашем арсенале окажутся нейропротекторы, которые будут эффективны в определенных ситуациях у определенных категорий больных с инсультом [14]. Известные специалисты в области инсультологии считают, что основаниями для этого, хотя и сдержанного, оптимизма являются: растущее понимание механизмов повреждающего действия ишемии на мозг, стремительное развитие биотехнологий и, чего не было ранее — в эпоху терапевтического нигилизма в отношении инсульта, инвестиции фармацевтических компаний [14]. С учетом ожидаемых перспектив нейропротекции, D.J. Gladstone и соавторы (2002) обрисовали возможности лечения больных с инсультом в будущем (отмеченные в тексте вопросительными знаками (?) лечебные подходы, вероятно, кажутся авторам этого «пророчества» сомнительными или спорными) [10]:

• До инсульта

 Профилактическая нейропротекция у больных высокого риска (?)

• Первые минуты и часы после возникновения инсульта

 Острая реперфузионная терапия

– внутривенный тромболизис;

– внутриартериальный тромболизис;

– сочетание внутривенного и внутриартериального тромболизиса;

– механические методики реперфузии.

• Минуты, часы, сутки после возникновения инсульта

 Нейрозащитное лечение: химиотерапевтический «коктейль» лекарственных средств, воздействующих на различные звенья ишемического каскада, возможно, вводимых последовательно в различные моменты времени после инсульта

– антинекротические средства;

– антиадгезионные/противовоспалительные препараты;

– антиапоптические средства.

 Сочетание тромболизиса с нейропротекцией

 Тщательный контроль уровня глюкозы, возможно, с введением инсулина

 Тщательный контроль температуры тела, возможно, с введением антипиретиков, возможно — применение гипотермии

• Сутки, недели, месяцы после возникновения инсульта

 Восстановительное лечение, направленное на конкретные неврологические дефициты (например, восстановление походки, функции руки)

 Фармакотерапия в сочетании с реабилитацией (реабилитационная фармакология) (?)

 Факторы роста в сочетании с реабилитацией (?)

 Стволовые клетки в сочетании с реабилитацией (?)

 Генная терапия (?)

• Текущее лечение

 Избежание применения лекарственных средств, приводящих к усугублению инсульта и неврологических дефицитов

 Вторичная профилактика инсульта, включая комбинированное применение антитромботических средств.

С появлением понятия «доказательная медицина» инсультология в цивилизованном мире все в большей мере основывается на доказательствах. Внедрение в практику очень ожидаемых врачами и общественностью лекарственных средств, в разработку которых вложены огромные средства фармацевтических компаний, а также усилия исследователей и врачей, невозможно при отсутствии убедительного подтверждения их эффективности и безопасности результатами тщательно спланированных и проведенных рандомизированных двойных слепых контролированных клинических исследований. Положения доказательно-обоснованной инсультологии широко пропагандируются во всем мире, доступны они и на русском языке [2]. Тем не менее в Украине нейрозащитные свойства зачастую приписываются лекарственным препаратам с недоказанной эффективностью или доказанной неэффективностью. Примером этому является чрезвычайно широкое применение некоторых нейротрофических средств, несмотря на отсутствие сколько-нибудь убедительных данных об их эффективности и безопасности. Вопреки мировому опыту и здравому смыслу, их эффективность представляется как доказанная на основании результатов исследований, дизайн которых не выдерживает никакой критики: эти исследования, как правило, включают не сотни и тысячи, а лишь десятки больных, не рандомизированы или плохо рандомизированы, не «ослеплены», в них использованы неадекватные или спорные критерии оценки, а статистическая обработка их результатов — безграмотна. Вдобавок к этому, на основании результатов исследований, включавших несколько десятков больных, находившихся под наблюдением в течение нескольких недель, совершенно невозможно делать вывод о безопасности исследуемого лечебного подхода.

В заключение нельзя не упомянуть еще о двух аспектах нейропротекции. Во-первых, необходимо добиться, чтобы и обыватели (потенциальные больные, их родные и окружающие), и медики (диспетчеры и врачи службы «скорой помощи», врачи общей и семейной практики, неврологи, кардиологи, реаниматологи и др.) осознали и глубоко прониклись понятиями «инсульт = мозговой удар» и «незамедлительность оказания помощи = сохраненный мозг». При возникновении первых проявлений инсульта необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью и госпитализировать больного в специализированное инсультное отделение. Во-вторых, никакая, даже самая изощренная нейропротекция не может быть эффективной, если у перенесшего инсульт больного есть выраженные метаболические нарушения, дегидратация, расстройства системного и регионарного кровотока. Потому при лечении больных с инсультом нельзя забывать о простых, дешевых, но очень действенных мерах нефармакологической нейропротекции, к которым относятся: контроль и поддержание оптимального артериального давления — поддержание умеренной гипертензии, избежание и коррекция как гипо-, так и чрезмерной гипертензии; контроль уровня глюкозы в крови и предотвращение развития как гипо-, так и гипергликемии; предотвращение и немедленное устранение развившейся гипоксии, лихорадки и озноба; поддержание адекватной степени гидратации путем введения жидкости внутрь либо внутривенно; предотвращение обкрадывания зоны полутени, вызываемого необоснованным введением вазодилататоров, и т.д. Пренебрежение этими факторами не даст возможности проявиться благоприятным действиям даже самых эффективных нейрозащитных подходов.

Литература

1. Ворлоу Ч.П., Деннис М.С., Ван Гейн Ж., Ханкий Г.Ж., Сандеркок П.А.Г., Бамфорд Ж.М., Вордлау Ж. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных (пер. с англ.). – Спб: Политехника. – 1998. – 630 с.

2. Губиц Г., Сандеркок П. Лечение инсульта. – В кн.: Доказательная медицина. Ежегодный справочник. Часть 1 (пер. с англ.). – М.: Медиа Сфера. – 2003. – 730 с.

3. Зивин Дж.А., Чой Д.У. (Zivin J.A., Choi D.W.) Терапия инсульта. В мире науки, – 1991. – № 9: 26–34.

4. Adams H.P., Adams R.J., Brott T., del Zoppo G.J. et al. Guidelines for the Early Management of Patients With Ischemic Stroke. A Scientific Statement From the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke; – 2003. – 34: pp.1056–1083.

5. Alonso de Lecinana M., Diez-Tejedor E., Gutierrez M., Guerrero S., Carceller F., Roda J.M. New goals in ischemic stroke therapy: The experimental approach — harmonizing science with practice. Cerebrovascular Diseases, – 2005. – 20 (suppl. 2): 159–168.

6. De Keyser J., Sulter G., Luiten P.G. Clinical trials with neuroprotective drugs in acute ischaemic stroke: are we doing the right thing? Trends Neurosci, – 1999. – 22: 535–540.

7. Dorman P.J., Sandercock P.A.G. Considerations in the design of clinical trials of neuroprotective therapy in acute stroke. Stroke, – 1996. – 27: 1507–15.

8. Fisher M., for the Stroke Therapy Academic Industry Roundtable Recommendations for advancing development of acute stroke therapies. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable 3. Stroke, – 2003. – 34: 1539–1546.

9. Galpern W.R., Singhal A.B. Neuroprotection: lessons from a spectrum of neurological disorders. International Journal of Stroke; – 2006. – v. 1; pp. 97–99.

10. Gladstone D.J., Black S.E., Hakim A.N. Toward wisdom from failure. Lessons from neuroprotective stroke trials and new therapeutic directions. Stroke, – 2002. – 33: 2123–36.

11. Grotta J. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs. Stroke, – 2002. – 33: 306–7.

12. Gutierrez M., Diez Tejedor E., Alonso se Lecinana M., Fuentes B., Carceller F., Roda J.M. Thrombolysis and neuroprotection in cerebral ischemia. Cerebrovascular Diseases – 2006. – 21 (suppl. 2): 118–26.

13. Jordan C.T., Guzman M.L., Noble M. Cancer stem cells. New England Journal of Medicine, – 2006. – v. 355, № 12, pp. 1253–66.

14. Kaste M., Castillo J. Preface (to the symposium «Neuroprotection in Brain Ischemia: an Update»). Cerebrovascular Diseases, – 2006. – 21 (suppl. 2): v–vi.

15. Kidwell CS, Liebeskind DS, Starkman S et al. Trends in acute ischemic stroke trials through the 20th century. Stroke, – 2001. – v. 32, pp. 1349–59.

16. Labiche L.A., Grotta J.C. Clinical trials for cytoprotection in stroke. NeuroRx: The Journal of the American Society for Experimental NeuroTherapeutics, – 2004. – 1: 46–70.

17. Lees K.R. Neuroprotection is unlikely to be effective in humans using current trial designs: An opposing view. Stroke, – 2002. – 33: 308–9.

18. Marler J.R. NINDS-sponsored clinical trials in stroke: past, present, and future. Stroke, – 2002. – v. 33: 311–2.

19. Mishra L., Derynck R., Mishra B. Transforming growth factor-beta signaling in stem cells and cancer. Science, – 2005. – v. 310, pp. 68–71.

20. O’Collins V.E., Macleod M.R., Donnan G.A., Horky L.L., van der Worp B.H., Howells D.W. 1026 Experimental treatments in acute stroke. Ann Neurol, – 2006. – 59: 467–477.

21. Ovbiagele B., Kidwell C.S., Starkman S., Saver J.L. Potential role of neuroprotective agents in the treatment of patients with acute ischemic stroke. Current Treatment Options in Neurology, – 2003. – 5: 367–375.

22. Rogalewski A., Schneider A., Ringelstein E.R., Schabitz W.-R. Toward a multimodal neuroprotective treatment of stroke. Stroke, – 2006. – 37: 1129–3.

23. Singhal AB, Lo EH, Dalkara T et al. Advances in stroke neuroprotection: hyperoxia and beyond. Neuroimaging Clin North Am, – 2005. – v. 15; pp. 697–720.

24. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable (STAIR) Recommendations for standards regarding preclinical neuroprotective and restorative drug development. Stroke, – 1999. – 30: 2752–8.

25. Stroke Therapy Academic Industry Roundtable II (STAIR-II) Recommendations for clinical trial evaluation of acute stroke therapies. Stroke, – 2001. – 32: 1598–606.

26. Tamm I., Schriever F., Dorken B. Apoptosis: Implications of basic research for clinical oncology. The Lancet Oncology, – 2001. – v. 2, pp. 33–42.

27. The European Stroke Initiative Executive Committee and the EUSI Writing Committee European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management — Update 2003. Cerebrovasc Dis; – 2003. – 16: 311–337.