— Что дала ДМ научной и клинической кардиологии?
— Практически все. И этот ответ не будет преувеличением. Какую бы область кардиологии мы не затронули, все рекомендации по диагностике и лечению кардиологических заболеваний основаны на проведенных клинических испытаниях (КИ), анализе их результатов, сопоставлении дизайна, данных метаанализов. На сегодняшний день создана и успешно функционирует обратная система связи науки и практики — многонациональные, общеевропейские и мировые регистры больных с основной кардиологической патологией: хронической ишемической болезнью сердца (ИБС), острым коронарным синдромом (ОКС), артериальной гипертензией (АГ), пороками сердца, сердечной недостаточностью, а также пациентов, перенесших инвазивные вмешательства, и т.д. Европейское общество кардиологов в конце 90-х годов разработало объединившую всех кардиологов электронную систему регистрации данных EuroHeart Survey — внесение информации о диагнозе, лечебных мерах, прогнозе заболевания, составленную на основе единообразного подхода. Она позволяет делать регулярные одномоментные «срезы» ведения больных в разных странах, проверять соответствие их принятым современным рекомендациям и, как результат, — объективно оценить причины колебаний частоты кардиоваскулярной смертности, число и характер развивающихся осложнений в разных странах и типах клиник. В зависимости от характера проблемы, например изучение сахарного диабета, данные регистры проводятся совместно несколькими научными обществами: кардиологов и эндокринологов. Этой наиболее масштабной и многолетней программой было охвачено более 100 000 пациентов из всех европейских стран, в том числе и Украины. В 2006 г. в связи с успехом EuroHeart Survey было принято решение внедрить более совершенную систему CARDS (кардиология взрослых: стандартная регистрация данных) на постоянной основе, что позволит осуществлять динамический контроль и анализ повседневного уровня оказания кардиологической помощи в Европе, как заявил руководитель программы доктор Anselm Gitt. Первыми в эту систему включились кардиохирурги, создав базу, в которой содержатся данные о 14 000 больных. Сопоставление данных европейских и общемировых регистров позволяет установить и реально оценить наличие и значимость разницы в организации кардиологической помощи населению, подходах к лечению в Европе и США. Например, время от «двери до баллона» в клиниках США, по данным и международного регистра GRACE и последнего национального регистра инфарктов миокарда (ИМ) NRIM4, больше, чем в Европе (103–158 мин против 93 мин), однако больных доставляют раньше (120 мин против 152–176 мин), что в итоге дает одинаковый результат, но позволяет выявить разные направления для глобального улучшения стратегии оказания неотложной помощи. На основании уже накопленного в базах регистров и КИ чрезвычайно большого объема однородных и сопоставимых данных возможно достаточно точное и объективное прогнозирование течения заболеваний и развития фатальных осложнений на основании небольшого числа общедоступных клинических и параклинических признаков, объективно невозможное при простом суммировании опыта даже большого числа квалифицированных специалистов, но без применения общего методического подхода. Так, совместный анализ данных крупнейшего регистра GRACE и КИ GUSTO IIb (популяции соответственно из 43 810 и 12 142 пациентов) позволил выделить строгие и общедоступные предикторы риска 6-месячной смерти больных с ОКС: пол, возраст, ЧСС, САД, Killip класс, уровень креатинина и тропонина, характер изменений на начальной ЭКГ.
— Как оцениваются КИ и их результаты в кардиологии?
— Как и для всех КИ, при осуществлении кардиологических проектов важным является выбор конкретной стадии болезни либо уровня ее развития и осложнений и его четкое определение. Необходимо избегать неточных клинических критериев для включения пациентов, отдавая приоритет индивидуальному клиническому суждению врача. Для реального отражения ситуации желательно использовать широкие критерии включения и специфические объективные критерии исключения. Но следует иметь в виду, что слишком большое число критериев исключения делает исследование мало репрезентативным, а его результаты — мало применимыми на практике. Необходимо помнить, что характер течения заболевания определяет и дизайн КИ. Возьмем в качестве примера два классических типа заболевания: острое — ИМ, и хроническое — застойная сердечная недостаточность (ЗСН). События в этих исследованиях (например, смерть) при ИМ выборочны во времени, а при ЗСН прогредиентно разворачиваются с течением времени; длительность лечения часто фиксирована: инвазивное вмешательство или тромболизис при ИМ, тогда как при ЗСН варьирует пожизненно либо проводится до возникновения серьезных побочных эффектов. Какова правильная длительность наблюдения? При остром состоянии она может быть фиксированной и достаточно длительной, чтобы вовлечь максимально возможное число исходов заболевания; при ЗСН наблюдение всегда длится достаточно долго, но никогда не идеально долго. Какой показатель исследования наиболее правильно соотносить с числом исходов для корректной интерпретации результатов? Очевидно, что для ИМ и иных острых состояний — это число рандомизированных больных. А для хронических? Многие авторитетные специалисты в области КИ и статистической обработки их результатов считают, что таковым может быть количество пациенто/лет за время наблюдения в КИ с определенным риском развития оцениваемого исхода.
— Каким наиболее значимым результатам обязана современная кардиологическая практика ДМ?
— Первым можно назвать выявление, оценку распространенности, осознание значимости коррекции всех известных факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний в популяции. Это Фремингемское исследование, в течение десятилетий возглавляемое профессором Kannel. Оно началось еще в 50-е годы прошлого столетия и, можно сказать, является медицинской историей индустриального и постиндустриального общества в миниатюре. Это также проект ВОЗ — исследование MONICA, мониторирующее 10-летние тенденции развития сердечно-сосудистой патологии у 15 млн человек обоего пола в возрасте от 25 до 64 лет. Исследование MRFIT, менее репрезентативное, чем предыдущие проекты, но оценивающее результаты специальных популяционных вмешательств против рутинной практики в борьбе с ИБС и АГ как наиболее распространенными сердечно-сосудистыми заболеваниями. Но это КИ, уже ставшие классикой. А каков вклад более поздних проектов?
Сегодня одной из реально жизнесберегающих лечебных стратегий для всех пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и ФР их развития являются статины. Эта терапия получила массовое распространение именно благодаря проведению КИ и внедрению их результатов в жизнь. Доложенные в 1994 г. на конгрессе кардиологов результаты одного из первых крупномасштабных исследований лечения симвастатином в проекте 4S признали самым главным событием конгресса. И не случайно, потому что впервые была определена лечебная стратегия, позволявшая не только снизить сердечно-сосудистую смертность на 42%, но и уменьшить при этом общую смертность почти на треть (30%)! Этот лечебный подход в ведении различных категорий больных, как перенесших сердечно-сосудистые катастрофы любой локализации вследствие атеротромбоза, так и при наличии высокого риска их развития также был усовершенствован благодаря проведению КИ. Недавно проведенный метаанализ долгосрочных (не менее 5 лет) многоцентровых контролируемых КИ статинотерапии, в котором участвовали 90 056 пациентов, подтвердил правильность популяционного распространения статинотерапии. Снижение уровня холестерина (ХС) липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) в плазме крови на 1,0 ммоль/л/год при помощи статинов в целом на 12% снижает общую смертность от всех причин и на 19% — коронарную смертность. Эти преимущества отмечаются уже к концу первого года лечения и в дальнейшем достоверно возрастают. Снижение уровня ХС ЛПНП на 20% в течение 5 лет способствует снижению частоты возникновения основных сосудистых событий (ИМ, инсульта) на 48 случаев на каждую 1000 пролеченных пациентов.
При этом частота злокачественных новообразований в целом и разных локализаций в частности за все годы применения статинов достоверно не изменилась. Во многом благодаря накопленным в КИ данным изменилось базисное (основное долговременное лечение) наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний: ИБС, АГ и многих других. Так, опубликованные в 2006 году рекомендации Европейского кардиологического общества по лечению стабильной стенокардии оставили незыблемым только стандарт оказания неотложной помощи — прием нитроглицерина при ангинозном приступе. В остальном же главенствующее до этого момента место β-адреноблокаторов заняли в нисходящем порядке: ацетилсалициловая кислота, статины и ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). Это произошло в результате проведения КИ и повторных крупномасштабных метаанализов (АТС, 1994, 2002), охвативших 184 КИ и 140 000 пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Было установлено, что применение ацетилсалициловой кислоты для вторичной профилактики ИБС приводит к снижению относительной частоты риска сердечно-сосудистой смертности, ИМ и инсульта на 21% при уменьшении общей смертности на 16%. О позитивных результатах длительной статинотерапии упоминалось выше. Что касается ИАПФ, то их место в базисной терапии ИБС также обусловлено результатами крупных КИ, прежде всего HOPE и EUROPA, в которых многолетнее (4–5 лет) применение периндоприла либо рамиприла привело к снижению относительного риска сердечно-сосудистой смертности на 14–26%. Таким образом, результаты КИ, являясь основой последующих практических рекомендаций, позволяют улучшить повседневную клиническую практику. Они отвечают на главный вопрос врача: «Как лечить больного?».
Один из бесспорно значимых вопросов, на который могут ответить КИ, — это сравнительная эффективность старых и новых, инвазивных и неинвазивных стратегий лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
К одному из наиболее значимых вопросов относится выбор стратегии лечения АГ вследствие наибольшего распространения последней как в мире, так и в Украине. Он активно обсуждался и на Всемирном конгрессе кардиологов в Барселоне (2006 г). В частности, профессор S. Kjeldsen отметил, что в ряде первых сравнительных исследований (диуретики и β-адреноблокаторы против новой антигипертензивной терапии): CAPPP (ИАПФ — 10 985 чел.), STOP-2 (ИАПФ, антагонист кальция (АК) — 60 614 чел.), NORDIL (АК — 10 948 чел.), INSIGHT (АК — 6321 чел.), ALLHAT (ИАПФ, АК, α-адреноблокатор — 24 335 чел.) не было доказано преимуществ новой патогенетически возможно более обоснованной стратегии. В связи с этим большую популярность получила точка зрения, согласно которой основой позитивного прогностического исхода является прежде всего достижение разницы в снижении АД. Но в подобный мета-регрессионный анализ были включены неоднородные по целям и дизайну исследования. Анализ результатов этих и новых исследований показывает, что для окончательного решения проблемы выбора исходной терапии АГ необходимо проведение КИ у больных с преимущественно эссенциальной АГ, высоко достоверных по своим статистическим результатам. Последние КИ в этом направлении хорошо спланированы и качественно проведены с минимальной потерей данных — это LIFE (атенолол против лозартана) и ASCOT (амлодипин + периндоприл против атенолол + тиазидный диуретик) и некоторые другие, которые показали преимущества «новой» антигипертензивной стратегии перед «старой». Обращает на себя внимание, что во всех 9 крупнейших сравнительных исследованиях «старой» и «новой» антигипертензивной терапии: CAPPP, NORDIL, INSIGHT, HOPE, LIFE, SCOPE, INVEST, ALLHAT, ASCOT наблюдался значительный рост частоты возникновения СД 2-го типа именно при применении «старой» лечебной схемы. Наиболее убедительные результаты в этом направлении недавно продемонстрировал доктор Ajay Gupta. Анализ результатов КИ ASCOT BPLA (19 257 чел. с АГ и минимум 3 ФР) показал, что у больных, получивших лечение атенололом и диуретиком, частота развития новых случаев СД составила 11,4% против 8,0%, леченных амлодипином и периндоприлом. Это составляет 34% относительного снижения риска развития новых случаев СД при использовании АК и ИАПФ. При относительно коротком (несколько лет) наблюдении это не успело значимо сказаться на сердечно-сосудистых исходах, чего нельзя исключить при многолетнем продолжении старой схемы лечения АГ. При этом нельзя механически переносить результаты даже самых удавшихся КИ без углубленного осмысления их клинического значения. Примером могут служить последние британские рекомендации в отношении исключения β-адреноблокаторов из начальной терапии АГ после получения результатов ASCOT BPLA. Нельзя забывать о том, что атенолол не относится к ряду современных β-адреноблокаторов с улучшенным метаболическим профилем действия (бизопролол, карведилол, небиволол), поэтому более дальновидным представляется индивидуализированный подход к начальной терапии АГ в случаях явной гиперреактивности симпатоадреналовой системы с исключением атенолола, а не β-адреноблокаторов как класса. После проведения исследования ALLHAT мы уже применяли американские рекомендации, в которых приоритет отдавался тиазидоподобным диуретикам в качестве первой линии терапии и которые с течением времени сменились более гармоничными подходами к лечению АГ: выбору моно- или начальной комбинированной терапии.
— Всегда ли заключение КИ о преимуществе того или иного метода лечения либо отсутствии такового правомочно для всех групп больных с исследуемой патологией? Есть ли место доказательно обоснованному индивидуальному выбору врача?
— Этот вопрос затрагивает одно из самых глубоких и болезненных противоречий ДМ и практики, особенно в глазах практикующих врачей. Часто неприятие ими ДМ как подспорья для реального принятия решения заключается в том, что выводы ее нивелируют особенности клинической картины заболевания и индивидуальность больного — краеугольный камень понимания большинством врачей законов ведения пациента. Но развитие ДМ и планирование новых КИ, предусматривающих неоднозначный выбор, может решить и эту проблему. В качестве наиболее яркого примера можно привести идею исполнения и интерпретации результатов исследования выбора начальной терапии ХСН — CIBIS III. Это первое исследование, в котором была оценена надлежащая безопасность и эффективность начального лечения ХСН путем проведения монотерапии β-адреноблокатором (бизопрололом) по сравнению с монотерапией ИАПФ (эналаприлом). Основной идеей послужило предположение, что начальная терапия пациентов с ХСН с использованием селективного β-адреноблокатора бизопролола (к которому в дальнейшем добавляли ИАПФ) так же эффективна и безопасна, как и традиционная начальная терапия с ИАПФ для всех групп больных с ХСН (независимо от анамнеза и особенностей клинических проявлений заболевания), с последующим добавлением β-адреноблокатора. Критерием эффективности являлась типичная для исследований по лечению ХСН комбинированная конечная точка смертности от всех причин и всех случаев госпитализации во время исследования (что позволяет сопоставлять их результаты). Монотерапия бизопрололом в начале лечения ХСН не только не уступала ИАПФ по эффективности, но по некоторым показателям (частота внезапной смерти в фазу монотерапии) даже превзошла монотерапию ИАПФ и оказалась такой же безопасной. Результаты CIBIS III впервые доказательно поддержали концепцию «свободного выбора» для начальной терапии ХСН либо β-адреноблокатора бизопролола, либо ИАПФ эналаприла, основанную на личном решении врача с учетом индивидуальных особенностей больного.
— Имеются ли недостатки и противоречия в ДМ?
В прошлых выпусках журнала была затронута чрезвычайно важная тема ДМ, ее значимости для развития медицинской науки и практики, сохранения и удлинения качественной здоровой жизни индивидуума и общества в целом. ДМ становится магистральной линией развития медицинской науки и общественного здравоохранения. Однако развитие и утверждение истин, в том числе и присущих ДМ, носит диалектический характер. На этом пути встречаются и трудности, и не всегда их можно объяснить только субъективными факторами — высоким самомнением врачей и их повседневной занятостью. Нам кажется, что обсуждение противоречий будет способствовать восприятию широким кругом врачей ДМ как разумной и необходимой основы рутинной медицинской практики, не противоречащей принципам индивидуального подхода к больному, а творчески соединяющей частное и всеобщее — врачебное искусство и медицинскую науку.
Недостатки и противоречия ДМ можно разделить на общие и частные. Самым общим является необходимость несколько формализованного, обобщенного подхода к изучению заболевания в целом, его развития и исходов лечения, которые в реальной жизни разнятся значительно больше. Возникновение этого противоречия предвидел еще один из основателей современной медицины Клод Бернар. В своем труде «Введение в экспериментальную медицину» в 1865 г. он писал: « … ответ «среднего» больного на лечение не обязательно соответствует ответу реального больного, леченного по законам повседневной клинической практики».
ДМ находится на этапе бурного развития, но, как и любая область медицинской науки, она не лишена недостатков. Задача практических врачей — сделать ее не догмой, а базисом для принятия взвешенного решения в целях эффективного и безопасного лечения больных.
Беседовала Наталья Попова
