В настоящее время четко определен перечень антибиотиков, которые во всем мире используют для эмпирической терапии при внебольничной пневмонии. Одним из них является азитромицин (Сумамед), который присутствует во всех рекомендациях, посвященных данному заболеванию. Выбор этого азалидного антибиотика определяется спектром действия, включающим в себя основных возбудителей внебольничной пневмонии, особенностями фармакокинетики/фармакодинамики, делающими возможными сокращение курса лечения, и разнообразием форм выпуска, позволяющим назначать препарат в различных ситуациях.

Каково место азитромицина в современной терапии внебольничной пневмонии?

Результаты контролируемых клинических исследований

Эффективность азитромицина в лечении больных с внебольничной пневмонией доказана в многочисленных контролируемых исследованиях. За 10 лет (1991–2001 гг.) было опубликовано 29 таких исследований с участием 5901 больного, в том числе 762 детей [1]. В 12 исследований включали больных с различными инфекциями, в 8 — с обострением хронического бронхита и в 9 — с пневмонией. В качестве препаратов сравнения использовали макролиды (эритромицин, кларитромицин, рокситромицин, диритромицин) в 8 исследованиях, пенициллины (комбинация амоксициллин/клавулановая кислота, амоксициллин, бензилпенициллин) — в 13, цефалоспорины (цефаклор, цефуроксим аксетил, цефтибутен) — в 4 и фторхинолоны (моксифлоксацин) — в 1. Чаще всего (в 9 исследованиях) азитромицин сравнивали с амоксициллином/клавулановой кислотой. Эффективность как 3-дневного, так и 5-дневного курсов терапии азитромицином была высокой и в большинстве исследований оказалась сопоставимой с таковой 10-дневных курсов лечения препаратами сравнения. В 5 исследованиях азитромицин превосходил по эффективности препараты сравнения (амоксициллин/клавулановая кислота, эритромицин, бензилпенициллин и цефтибутен). Следует отметить, что небольшое, но статистически значимое превосходство азитромицина над амоксициллином/клавулановой кислотой было отмечено в двух крупных исследованиях у 759 больных с обострением хронического бронхита (клиническая эффективность 89,7 и 80,2% соответственно; р=0,0003) и 481 больного с инфекциями нижних дыхательных путей (95,0 и 87,1%; р=0,0025). Переносимость терапии в основных и контрольных группах была в целом сопоставимой, хотя в 4 исследованиях азитромицин вызывал нежелательные реакции реже, чем амоксициллин/клавулановая кислота или цефуроксим. Разница была в основном обусловлена более низкой частотой нарушений со стороны пищеварительного тракта.

Эмпирическая терапия пневмонии в амбулаторных условиях

Этиология внебольничной пневмонии зависит от многих факторов и может существенно отличаться в разных исследованиях. Основным возбудителем ее остается S. pneumoniae. В современных условиях в этиологии внебольничной пневмонии возрастает роль атипичных микроорганизмов, в том числе М. pneumoniae, С. pneumoniae, L. pneumophila. Значительно реже пневмонию вызывают H. influenzae, а также S. аureus, клебсиелла и другие энтеробактерии. Нередко у больных обнаруживают смешанную, или ко-инфекцию. В последние годы основное беспокойство у специалистов вызывает распространение резистентных к пенициллину штаммов пневмококка, которые нередко проявляют устойчивость к нескольким классам антибактериальных препаратов, т.е. являются полирезистентными. В некоторых странах доля таких штаммов достигает 40–60%. Однако по данным мониторирования резистентности клинических штаммов S. pneumoniae в многоцентровом российском исследовании ПеГАС, доля устойчивых штаммов остается невысокой [2]. К макролидам, включая азитромицин, были устойчивыми всего 6–9% штаммов пневмококка.

Когда следует назначать азитромицин?

Любой антибиотик, предназначенный для эмпирической терапии внебольничной пневмонии, должен обладать активностью в отношении S. pneumoniae. Желательно также, чтобы он действовал на атипичные возбудители. Макролидные антибиотики отвечают этим требованиям, поэтому во всех рекомендациях их относят к средствам первого выбора при лечении пациентов с внебольничной пневмонией легкой и средней тяжести, которые не нуждаются в госпитализации. Преимуществом азитромицина перед большинством других макролидов является активность в отношении H. influenzae, которая дополнительно расширяет показания к его применению. Спектр препаратов, обладающих активностью в отношении пневмококка и атипичных возбудителей, не так широк. Помимо макролидов к ним относятся «респираторные» фторхинолоны (левофлоксацин, моксикфлоксацин) и тетрациклины. Для более широкого применения первых в обычной клинической практике пока нет оснований (в том числе вследствие высокой стоимости), тогда как использование тетрациклинов сдерживается распространением устойчивых штаммов пневмококка. Преимущества азитромицина перед амоксициллином и другими β-лактамами особенно очевидны, если высока вероятность наличия атипичной пневмонии (постепенное начало, наличие симптомов поражения верхних дыхательных путей, непродуктивного кашля, головной боли и т.п.). М. pneumoniae является основным возбудителем пневмонии у детей школьного возраста [3], поэтому в таких случаях следует всегда отдавать предпочтение макролидам, особенно в форме суспензии. В педиатрической практике макролиды по сути не имеют конкурентов, так как фторхинолоны детям назначать нельзя. При лечении пневмонии у маленьких детей особое значение приобретают возможность назначения азитромицина 1 раз в день и короткий курс терапии (3–5 дней).

Во всех рекомендациях выделяются ситуации, когда изменяется обычный спектр возбудителей пневмонии и, соответственно, возникает необходимость в модификации подходов к эмпирической терапии. В проекте российских рекомендаций по диагностике и лечению внебольничной пневмонии (2005) [4] взрослых больных предлагалось разделять на 2 группы в зависимости от возраста (моложе или старше 60 лет) и наличия ряда неблагоприятных прогностических факторов:

– хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);

– сахарный диабет;

– застойная сердечная недостаточность;

– хроническая почечная недостаточность;

– цирроз печени;

– алкоголизм, наркомания;

– дефицит массы тела.

У пациентов пожилого возраста с указанными факторами риска возрастает этиологическая роль H. influenzae и других грамотрицательных бактерий. Соответственно в этом случае лучше использовать амоксициллин/клавулановую кислоту или респираторные фторхинолоны. Следует, однако, отметить, что вопрос об этиологии внебольничной пневмонии у пациентов пожилого возраста неоднозначен. Например, в финском исследовании [5] у 48% из 345 больных в возрасте старше 60 лет причиной пневмонии был S. pneumoniae, у 12% — С. pneumoniae, у 10% — М. pneumoniae и лишь у 4% — H. influenzae. Подобный спектр возбудителей «идеально» соответствует спектру активности азитромицина. Результаты контролируемых исследований не подтвердили преимущества комбинации амоксициллин/клавулановая кислота перед азитромицином и у пациентов с обострением ХОБЛ (см. выше). R. Panpanich и соавторы [6] провели метаанализ сравнительных исследований азитромицина и амоксициллина (амоксициллина/клавулановой кислоты) более чем у 2500 больных с острым бронхитом, пневмонией и обострением хронического бронхита. В целом достоверных различий между этими препаратами по клинической и микробиологической эффективности не выявлено, хотя в некоторых исследованиях азитромицин имел определенные преимущества. Кроме того, его применение ассоциировалось с более низкой частотой побочных эффектов (относительный риск 0,75).

В американских рекомендациях азитромицин отнесен к числу препаратов выбора при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с сопутствующими заболеваниями (ХОБЛ, сахарный диабет, почечная или сердечная недостаточность, злокачественная опухоль), не получавших антибиотики [7]. Если больным недавно проводили антибиотикотерапию, то макролиды следует сочетатать с β-лактамами. На возможность назначения комбинированной терапии указывается и в отечественных рекомендациях.

Эмпирическая терапия пневмонии у госпитализированных больных

В соответствии с современными представлениями значительное число больных с внебольничной пневмонией могут получать антибактериальные препараты внутрь и, соответственно, не нуждаются в стационарном лечении. В связи с этим очень важно правильно определить больных, подлежащих госпитализации. Наибольшее значение для решения этого вопроса имеют признаки тяжести пневмонии, например, высокая температура тела (>40 °С), тахипноэ, артериальная гипотензия, выраженная тахикардия, нарушение сознания, поражение более одной доли легкого, наличие полостей распада, плеврального выпота и т.п. Основаниями для госпитализации могут служить пожилой возраст, серьезные сопутствующие заболевания, невозможность организации лечения на дому, неэффективность предшествующей антибактериальной терапии, желание пациента или его родственников. Особого внимания заслуживают больные, тяжесть состояния которых диктует необходимость неотложной госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии (быстрое прогрессирование инфильтративных изменений в легких, септический шок, острая почечная недостаточность и др.). Для объективной оценки состояния больных и прогноза предложено использовать различные шкалы (например, Pneumonia Outcomes Research Team — PORT), однако в обычной практике их применяют редко.

Группа госпитализированных пациентов с внебольничной пневмонией неоднородна. Среди них может оказаться достаточно значительной доля больных с нетяжелым течением пневмонии (этому может способствовать упрощенная госпитализация в ведомственных лечебных учреждениях). Следовательно, во многих случаях подходы к лечению пневмонии у амбулаторных и госпитализированных больных совпадают и предполагают пероральный прием антибиотиков, в том числе и азитромицина, хотя врачи все же предпочитают парентеральное их введение. При выборе парентеральных антибиотиков для лечения пневмонии более тяжелого течения следует учитывать возможную этиологическую роль грамотрицательных возбудителей (H. influenzae, Enterobacteriaceae), поэтому препаратами выбора обычно считают ингибиторзащищенные пенициллины и цефалоспорины II–III поколения (цефтриаксон, цефотаксим и др.). Однако причинами пневмонии у госпитализированных больных могут быть и атипичные возбудители. Например, хорошо известна роль L. pneumophila в развитии у больных тяжелой пневмонии, что требует госпитализации в отделение реанимации и интенсивной терапии. Чтобы полностью перекрыть спектр наиболее вероятных возбудителей пневмонии, в состав комбинированной терапии следует всегда включать макролиды. Эта точка зрения отражена как в проекте отечественных рекомендаций (таблица), так и в американских рекомендациях по лечению пневмонии [4, 7].

Выбор пути введения макролидного антибиотика зависит от тяжести состояния больного. В более тяжелых случаях предпочтительно внутривенное введение азитромицина.

Доводом в пользу комбинированной терапии являются сообщения о том, что она ассоциируется с улучшением прогноза и сокращением длительности пребывания больных в стационаре. R. Brown и соавторы [8] ретроспективно проанализировали влияние стартовой терапии на 30-дневную летальность, госпитальные затраты и длительность госпитализации почти у 45 000 больных, госпитализированных по поводу пневмонии. В зависимости от проведенной терапии их разделили на следующие группы: монотерапия цефтриаксоном, другими цефалоспоринами, фторхинолонами, макролидами, пенициллинами, или комбинированная терапия перечисленными препаратами и макролидами. Присоединение макролидов во всех группах привело к снижению летальности по сравнению с таковой при монотерапии антибиотиками тех же групп с 5–8% до <3%. Лечение цефтриаксоном в комбинации с макролидом сопровождалось также уменьшением длительности госпитализации и снижением общих затрат (р<0,0001). У пациентов молодого и пожилого возраста результаты исследования оказались в целом сходными, хотя у молодых людей летальность была ниже.

Нельзя исключить, что выбор макролидного антибиотика может оказывать влияние на результаты комбинированной терапии. F. Sanchez и соавторы [9] сопоставили эффективность лечения цефтриаксоном в сочетании с азитромицином (3 дня) или кларитромицином (10 дней) у 896 пациентов пожилого возраста с внебольничной пневмонией. По тяжести пневмонии и частоте бактериемии обе группы пациентов были сопоставимыми. В группе азитромицина было выявлено снижение длительности госпитализации (7,4 против 9,4 дня в группе кларитромицина; р<0,01) и летальности (3,6 и 7,2%; р<0,05). По мнению авторов, полученные данные необходимо подтвердить в дополнительных исследованиях.

Возможные механизмы благоприятного влияния комбинированной терапии на прогноз заболевания: 1) расширение спектра действия в отношении возбудителей пневмонии; 2) противовоспалительная активность макролидов; 3) возможные преимущества применения двух агентов, оказывающих действие на одного возбудителя; 4) коинфекция, вызванная атипичными патогенами [7]. Подтверждением третьего механизма могут служить результаты применения β-лактамов в комбинации с макролидами в 10-летнем исследовании с участием 409 больных с пневмококковой пневмонией, сопровождавшейся бактериемией [10]. При многофакторном регрессионном анализе авторы выделили 4 независимых фактора, которые ассоциировались с летальным исходом: шок (р<0,0001), возраст 65 лет и старше (р=0,02), устойчивость к пенициллину и эритромицину (р=0,04) и отсутствие макролида в составе стартовой антибиотикотерапии (р=0,03). Привлекательной выглядит и гипотеза о противовоспалительных и иммуномодулирующих свойствах макролидных антибиотиков, которые подтверждены в многочисленных исследованиях in vitro и in vivo [11]. Установлено, что азитромицин оказывает двухфазное действие при инфекционных заболеваниях. В острую фазу он усиливает защитные механизмы организма и подавляет рост возбудителей, а в более поздние сроки индуцирует апоптоз нейтрофильных гранулоцитов и других воспалительных клеток, ограничивая воспаление.

Ступенчатая терапия

В стационаре лечение пневмонии (независимо от тяжести) практически всегда начинают с парентерального введения антибиотиков. Рациональным подходом к сокращению затрат и длительности пребывания пациента в больнице является ступенчатая терапия, предполагающая переход на пероральный прием антибактериального препарата после нормализации температуры тела и исчезновения других симптомов пневмонии. Для ступенчатой терапии наиболее оптимальным представляется использование одного антибиотика в различных формах. Хотя большинству госпитализированных больных с внебольничной пневмонией рекомендуют комбинированную антибактериальную терапию, в ряде случаев возможна и ступенчатая монотерапия азитромицином (по 500 мг 1 раз в день внутривенно в течение 2–5 дней, а затем по 500 мг 1 раз в сутки внутрь; общая длительность курса 7–10 дней). Отечественные эксперты считают ее оправданной у пациентов с нетяжелым течением пневмонии, у которых отсутствуют факторы риска инфицирования антибиотикорезистентным S. pneumoniae (возраст старше 65 лет, терапия β-лактамами в течение последних 3 мес, хронический алкоголизм, иммунодефицитные состояния, включая терапию системными глюкокортикоидами), энтеробактериями (сопутствующие сердечно-сосудистые и бронхолегочные заболевания) и P. aeruginosa («структурные» заболевания легких, например, бронхоэктазия, системная терапия глюкокортикоидами, антибиотиками широкого спектра действия более 7 дней в течение последнего месяца, истощение) [4]. В рекомендациях Американского торакального общества (2001) указано, что монотерапия азитромицином возможна у госпитализированных пациентов молодого и среднего возраста с нетяжелым течением внебольничной пневмонии при отсутствии серьезных сердечно-сосудистых и бронхолегочных заболеваний, почечной или печеночной недостаточности, нарушения иммунной системы и факторов риска обнаружения резистентных возбудителей (предшествующая антибактериальная терапия в течение 3 мес, пребывание в стационаре в течение последних 14 сут и др.) [12].

Эффективность монотерапии азитромицином у госпитализированных больных с внебольничной пневмонией подтверждена в ряде клинических исследований.

R. Feldman и соавторы [13] сравнивали результаты применения азитромицина (n=221) и антибиотиков, рекомендованных (n=129) и не рекомендованных (n=92) Американским торакальным обществом, у больных c пневмонией легкой и средней тяжести без иммуносупрессии или рака с метастазами. Клинические исходы достоверно не отличались в 3 группах, однако средняя продолжительность госпитализации в группе азитромицина была достоверно ниже (4,35 дня), чем в двух других группах (5,73 и 6,21 дня соответственно; р=0,002 и р<0,001). Сходные результаты были получены в другом исследовании у 92 госпитализированных больных с внебольничной пневмонией, у которых сравнивали эффективность монотерапии азитромицином и другими парентеральными антибиотиками [14]. У пациентов, получавших азитромицин, средняя длительность пребывания в стационаре была в 2 раза меньше, чем в группе сравнения (4,6 и 9,7 дня соответственно; р=0,0001). В открытом рандомизированном исследовании у 202 госпитапизированных больных с внебольничной пневмонией сравнивали эффективность ступенчатой монотерапии азитромицином и цефуроксимом/эритромицином [15]. По клинической эффективности две схемы не отличались (выздоровление или улучшение у 77 и 74% больных соответственно), хотя средняя длительность терапии в группе азитромицина была достоверно меньше (р<0,05).

Выводы

На основании анализа антибиотикорезистентности пневмококков, результатов клинических исследований и существующих рекомендаций можно сделать следующие выводы по поводу роли азитромицина в лечении пациентов с внебольничной пневмонией:

– учитывая высокую активность азитромицина в отношении основных возбудителей инфекций дыхательных путей, особенно пневмококка и гемофильной палочки, и растущую роль атипичных возбудителей в этиологии внебольничной пневмонии, азитромицин остается средством выбора у больных с пневмонией легкой и средней тяжести, не нуждающихся в госпитализации (3–5-дневный курс);

– у больных с тяжелым течением внебольничной пневмонии препаратом выбора является азитромицин в сочетании с β-лактамными антибиотиками;

– появление внутривенной формы азитромицина расширяет терапевтические возможности врача благодаря применению современной технологии лечения — ступенчатой терапии;

– уникальные двухфазные иммуномодулирующие/противовоспалительные свойства азитромицина модифицируют иммунный ответ, повышая врожденную способность организма к противоинфекционной защите и способствуя разрешению воспаления, в том числе хронического и длительно текущего.

Литература

1. Моисеев С.В. и др. Азитромнцин: старые и новые показания // Клин. фармакол. тер. – 2001. – № 10 (5). – С. 52–58.

2. Kozlov R.S., Slvaja O.V., Stratchounski L.S. 7-years monitoring of resistance of clinical Str. pneumoniae in Russia: results of prospective multicenter study (PEHASua). Proceedings of 45th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (IСЛАС). 2U05, Sep 21–24. New Orlean.

3. McIntosh K. Community-acquired pneumonia in children // N. Eugl. J. Med. – 2002. – N 346 (6). – Р.429–437.

4. Чучалин А.Г., Синопальников A.M., Страчунский JI.C. и др. Внебольничная пневмония у взрослых: практические рекомендации по диагностике, лечению и профилактике. Проект 2005 г.: www.antibiotic.ru.

5. Joikinen С., Heiskanem L., Juvonen H. et al. Microbal etiology of community-acquired pneumonia in the adult population of 4 municipalities in Eastern Finland // Clin. Infect. Dis. – 2001. – N 32. – I14I–I154.

6. Panpanich R., Lerttrakarnnon P., Laopaiboon M. Azithromycin for acute lower respiratory tract infections. Cochrane Database Syst. Rev. – 2004. – N 18 (4). – CD001954.

7. Optimizing antibiotic selection for CAP and cUTI in the emergency department and hospital settings: A systematic review and evidence-based treatment recommendations-Year 2005 Update. Hosp. Med. Consensus Rep., 2005. – I–85.

8. Brawn R. Iannini P., Gross P., Kunkel M. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes in community-acquired pneumonia. Analysis of a hospital claims-made database // Chest. – 2003. – N 123. – Р. 1503–1511.

9. Sanchez F., Mensa J., Martinez J. et al. Is azithromycin the first choice macrolide for treatment of community-acquired pneumonia? // Clin. Infect. Dis. – 2003. – N 36. – 1239–1245.

10. Martinez J., Horcajada J., Almela M. et al. Addition of a macrolide to a beta-lactam-based empirical antibiotic regimen is associated with lower in-hospital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia // Clin. Infect. Dis. – 2003. – N 36. – Р. 389–395.

11. Amsden G. Anti-inflammatory effects of macrolides — an underappreciated benefit in treatment of community-acquired respiratory tract infections and chronic inflammatory pulmonary conditions? // J. Antimtcrob. Chemother. – 2005. N 55(I). – P. 10–21.

12. Niederman M., Mandell L., Anzueto A. et at. Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy and prevention // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001. – N 163. – P. 1730–1754.

13. Feldman R., Rhew D., Wong J. et al. Azitromycin monotherapy for patients hospitalized with community-acquired pneumonia: A 3 l/2-year experience from a veterans affairs hospital // Arch. Intern. Med. – 2003. – N 163. – P. 1718–1726.

14. Lentino J., Krasnicka B. Association between initial empirical therapy and decreased length of stay among veteran patients hospitalized with community-acquired pneumonia // Int. J. Antimicrob. Agents. – 2002. – N 19. – P. 61–66.

15. Plouffe J., Schwartz D., Kolokathis A. et al. Clinical efficacy of intravenous followed by oral azithromycin monotherapy in hospitalized patients with community-acquired pneumonia // Antimicrob. Agents Chemother. – 2000. – N 44. – P.1796–1802.