Так, лікування гломерулонефриту з нефротичним синдромом, що супроводжується гіпогаммаглобулінемією, сприятиме відновленню рівня сироваткових антитіл; після проведення глюкокортикоїдної терапії рівень лімфоцитів поступово нормалізується. Лікування цих захворювань має проводитися відповідно до існуючих стандартів.

   На жаль, при первинних (природжених) імунодефіцитах єдиними можливостями для усунення причини розвитку імунодефіциту є лише:

• трансплантація стовбурових клітин;

• генотерапія.

Трансплантація стовбурових клітин, яку раніше називали трансплантацією кісткового мозку (не плутати з трансплантацією ембріональних клітин!), полягає у введенні в організм пацієнта з природженим імунодефіцитом донорських стовбурових поліпотентних клітин, які мають нормальний склад геному і формують як мієлоїдний, так і лімфоїдний росток кровотворення. Трансплантат, що містить стовбурові клітини, за консистенцією є рідким, тому процес трансплантації зводиться до внутрішньовенного введення реципієнту матеріалу, отриманого від донора.

На сьогодні у світі активно розвивається галузь трансплантації стовбурових клітин, одним із прикладів якого є використання їх нових джерел. Якщо раніше в якості джерела стовбурових клітин використовували лише кістковий мозок, то на сьогоднішній день можливе застосування стовбурових клітин периферичної крові, які відбирає з крові донора в режимі реального часу (тобто безпосередньо під час під’єднання) спеціальний апарат для лейкаферезу. Також проводиться забір пуповинної крові — після перетинання пуповини та від’єднання дитини від матері, із плацентарного кінця пуповини. Ця методика не завдає жодної шкоди новонародженій дитині і дозволяє використовувати ту кров, яка була би неминуче втраченою.

В організмі здорових осіб уведені донорські клітини знищуються імунною системою реципієнта. Інтенсивність знищення і швидкість відторгнення трансплантата залежать від ступеня спорідненості між донором і реципієнтом за антигенами головного комплексу гістосумісності (HLA). Для успішного приживлення трансплантата необхідно, щоб донор і реципієнт були максимально близькими за HLA-антигенами.

Якщо донор і реципієнт цілком ідентичні за HLA-антигенами, то має місце так звана сингенетична трансплантація, при якій відторгнення трансплантата не відбувається. Різновидом сингенетичної трансплантації є аутотрансплантація, при якій донором і реципієнтом є одна й та сама особа. Сферою застосування аутотрансплантації стовбурових клітин є онкологія, де ця методика дозволяє відновити кровотворення після інтенсивної хіміо- та променевої терапії. Для лікування хворих з імунологічними станами цю методику не застосовують.

Якщо донор і реципієнт відрізняються за HLA-антигенами, то йдеться про алогенну трансплантацію, за якої можливі як відторгнення трансплантата, так і розвиток хвороби «трансплантат проти хазяїна».

Перед проведенням трансплантації необхідно повністю знищити власні гемопоетичні клітини в організмі реципієнта для того, щоб збережена, навіть частково, імунна відповідь не призвела до відторгнення трансплантата. Це досягається проведенням нетривалого, але достатньо потужного курсу хіміотерапії.

Обов’язковими умовами проведення трансплантації стовбурових клітин є стабільний клінічний стан хворого: санація вогнищ інфекції, нормалізація рівня імуноглобулінів та показників гомеостазу.

Для успішного проведення трансплантації стовбурових клітин необхідно, щоб донор та реципієнт були максимально подібними, а в найкращому випадку — ідентичними за HLA-антигенами, оскільки у разі невідповідності можливий розвиток хвороби «трансплантат проти хазяїна».

Пошук максимально спорідненого донора є нелегкою справою, враховуючи, що HLA-антигени є найбільш мінливими генами в популяції. Підбір пари «донор — реципієнт» полягає у визначенні HLA-антигенів у реципієнта і потенційних донорів, а також у виборі серед потенційних донорів особи, чиї HLA-антигени ідентичні таким у реципієнта. Пошук донора слід проводити насамперед серед родичів пацієнта. Особливий інтерес становлять сибси (рідні брати й сестри) і батьки реципієнта. Виходячи із законів генетики, імовірність, що хоча б один із сибсів (братів/сестер) буде цілком сумісний за HLA-антигенами із пацієнтом, складає 25%. Якщо батьки є генетично близькими (родичі, уродженці однієї місцевості), то ця ймовірність може бути ще вищою.

Додатковою перевагою використання родинного HLA-ідентичного донора є сумісність за так званими мінорними антигенами гістосумісності, що також відіграють роль у процесах приживлення трансплантата.

Якщо серед родичів хворого немає HLA-ідентичного донора, доводиться здійснювати пошук так званого сумісного неспорідненого донора. Для забезпечення проведення трансплантації стовбурових клітин хворим, у яких немає HLA-ідентичного донора серед родичів, існують банки стовбурових клітин.

У разі успішної трансплантації стовбурових клітин людина повністю одужує від природженого імунодефіциту. Однак можлива ситуація, коли відновлення функцій імунної системи відбувається не в повному обсязі. Найчастіше страждає продукція антитіл, що в подальшому вимагає проведення постійної замісної терапії препаратами імуноглобуліну. Найкращі результати спостерігаються при трансплантації HLA-ідентичних стовбурових клітин. Встановлено, що чим більш відмінними є донор та реципієнт за HLA-антигенами, тим гіршими є віддалені наслідки.

Незважаючи на те, що на сьогодні вирішена більшість проблем, пов’язаних з проведенням цієї процедури (типування за HLA-антигенами, запобігання відторгненню трансплантата, боротьба з хворобою «трансплантат проти хазяїна», профілактика та лікування опортуністичних інфекцій), трансплантація стовбурових клітин є процедурою, у ході якої у реципієнта можливий розвиток станів, що загрожують життю та можуть призвести навіть до летального кінця. Тому ці методи лікування показані при дефекті, що неминуче призведе до загибелі хворого. У контексті подібних процедур необхідно пам’ятати старе медичне правило: «Ризик від проведення маніпуляції не повинне перевищувати ризику природного перебігу захворювання». Тому на сьогоднішній день трансплантацію стовбурових клітин проводять за наявності станів, які за своїм природним перебігом характеризуються високим ризиком загибелі хворого. Це важкі комбіновані імунодефіцити і деякі дефекти системи фагоцитозу (хронічна гранулематозна хвороба тощо).

На, жаль, на відміну від технологічно розвинених країн світу, в Україні взагалі відсутні власні можливості для проведення алотрансплантації стовбурових клітин при первинних імунодефіцитах.

Генотерапія — це введення до клітин хворого нормальної копії зміненого гена. Сам процес генотерапії полягає у виділенні з крові хворого з первинним імунодефіцитом стовбурових клітин (процес аналогічний до забору матеріалу при трансплантації стовбурових клітин периферичної крові), в подальшому in vitro відбувається інфікування цих клітин вірусом, в геном якого введено нормальну копію дефектного гена. Віруси, що використовуються для переносу генетичної інформації, отримали назву «вектори». Внаслідок маніпуляції з їхнім генетичним апаратом вони втратили можливість активно розмножуватися в клітинах людини. До їхнього ж геному додатково вводиться ген, який необхідно ввести в людські клітини. Сам процес генотерапії на рівні клітини нагадує звичайну ін’єкцію, причому в ролі шприця виступає вірус-вектор, який впорскує до клітини свій генетичний матеріал разом із правильною копією дефектного гена.

Слід відзначити, що на сьогодні генотерапія не дозволяє активно лікувати більшість хворих з імунодефіцитами. Це пов’язано із необхідністю не лише ввести до геному клітини правильну копію дефектного гена, але й забезпечити її нормальне функціонування, а саме: введений ген повинен активно експресуватися тільки у визначених видах клітин; інтенсивність продукції цільового білка має суворо регулюватися існуючими механізмами і бути стабільною протягом тривалого часу. Тому генотерапія має підтверджений ефект лише для обмеженого переліку імунодефіцитів, для яких характерний найбільш простий, на молекулярному рівні, патогенез. Існують технологічні складнощі виробництва змінених клітин, вони мають високу собівартість. Істотним недоліком, який обмежує проведення широкого клінічного використання генотерапії, є потенційна можливість індукції розвитку лейкозів, ризик яких під час проведення обмежених клінічних випробувань досягав майже 30%. Нині генотерапія є предметом інтенсивних наукових досліджень. Із сумом доводиться констатувати, що в Україні відсутні реальні передумови запровадження генотерапії для лікування хворих з природженими імунодефіцитами.

Підтримувальна терапія полягає у забезпеченні задовільного стану пацієнта до початку проведення специфічного лікування та під час нього. Підтримувальна терапія є основною за відсутності можливості проведення специфічного лікування імунодефіциту.

Напрямками проведення підтримувальної терапії є:

• хіміопрофілактика/хіміотерапія;

• замісна терапія (препарати імуноглобуліну, інтерферон -g);

• використання факторів, що стимулюють гемопоез (факторів, що стимулюють колонії);

• вакцинація (за можливостю).

Хіміопрофілактика/хіміотерапія спрямована на попередження й боротьбу з інфекційними ускладненнями, що неминуче виникають у ході лікування хворого з імунодефіцитом. Термін «хіміопрофілактика/хіміотерапія» охоплює антибактеріальні, протигрибкові, противірусні та антипротозойні препарати. В основі хіміопрофілактики лежить використання препаратів, спрямованих на пригнічення найпоширеніших клінічно важливих патогенних представників позалікарняної флори. Хіміопрофілактика може бути первинною, яку проводять хворому з імунодефіцитом без інфекційних проявів, та вторинною, яку призначають після перенесеного захворювання для попередження рецидивів.

Існують різні схеми первинної хіміопрофілактики інфекційних хвороб у хворих з імунодефіцитами. Найчастіше використовують триметоприм-сульфаметоксазол із розрахунку 5–10 мг/кг на добу за триметопримом у 2 прийоми всередину через день, який є ефективним при більшості імунодефіцитів. У деяких випадках можливе використання парентеральних пеніцилінів пролонгованої дії (біцилінів). При комбінованих імунодефіцитах доцільно додаткове розсмоктування таблеток ністатину 3–4 рази на добу. Режим хіміопрофлактики, який доцільно призначити кожному окремому хворому, залежить від різновиду імунодефіциту та ступеня його важкості.

Хіміотерапію, спрямовану на лікування інфекційних ускладнень у хворого з імунодефіцитом, призначають з урахуванням конкретних клінічних обставин та відповідно до існуючих стандартів лікування.

Замісна терапія полягає у введенні в організм речовин, утворення яких порушено при імунодефіциті. На сьогодні існує можливість проведення замісної терапії при гіпогаммаглобулінемії та хронічній гранулематозній хворобі. Основною метою проведення замісної терапії при гіпогаммаглобулінеміях є відновлення вмісту сироваткового імуноглобуліну G. Для замісної терапії гіпогаммаглобулінемій використовуються наступні препарати, кожен з яких має свої особливості (рис. 2).

При використанні муноглобуліну для внутрішньом’язового введення переважна більшість препарату метаболізується у місці введення, не досягаючи системної циркуляції, тому сироваткові концентрації імуноглобуліну G зростають поступово і незначною мірою. Імуноглобулін для внутрішньом’язового введення можна використовувати для проведення підтримувальної терапії пацієнтів зі гіпогаммаглобулінемією із стабільним перебігом хвороби за відсутності можливості внутрішньовенного введення препарату.

Застосування імуноглобуліну для внутрішньовенного введення призводить до швидкого зростання рівня сироваткового імуноглобуліну, що дозволяє використовувати ці препарати як для профілактики розвитку інфекційних ускладнень у хворих із гіпогаммаглобулінеміями, так і у лікуванні хвороб, які вже розвинулися. У разі потреби проведення замісної терапії доцільніше використовувати саме препарати імуноглобуліну для внутрішньовенного введення.

Препарати імуноглобуліну для підшкірного введення з’явилися нещодавно і основною сферою їхнього використання є проведення підтримувальної терапії в амбулаторних умовах у хворих із гіпогаммаглобулінемією. В порівнянні з внутрішньовенним уведенням при використанні імуноглобулінів для підшкірного застосування повільніше підвищується вміст сироваткового імуноглобуліну. На жаль, жодного препарату цієї групи в Україні не зареєстровано.

При введенні свіжозамороженої плазми швидко зростають сироваткові концентрації антитіл, що є особливо корисним для хворих із гіпогаммаглобулінемією, в яких вже є виражені клінічні прояви захворювання (пневмонії, остеомієліту тощо). На жаль, у свіжозамороженої плазми існують численні недоліки, а саме, ризик інфікування хворого збудниками, що передаються через кров, насамперед ВІЛ-інфекцією, вірусними гепатитами В, С, D. У разі збереженої здатності організму до продукції антитіл, яка спостерігається при вторинних імунодефіцитах, існує ризик сенсибілізації хворого до сироваткових білків, при повторному контакті з якими можливий розвиток анафілактичних реакцій. Загалом, на сьогодні свіжозаморожену плазму для замісної терапії хворих з гіпогаммаглобулінемією використовують лише як тимчасовий захід у разі неможливості застосування імуноглобуліну для внутрішньовенного введення та за наявності у хворого інфекційних захворювань, що загрожують життю.

Показанням до призначення замісної терапії препаратами імуноглобуліну є знижений рівень сироваткових імуноглобулінів (IgG<2 г/л). За наявності у хворого з інфекційним синдромом гіпогаммаглобулінемії, яку встановлено за результатами визначення білкових фракцій сироватки крові, лікар може призначити замісну терапію з подальшим обстеженням хворого імунологом. У цьому випадку доцільним є збереження сироватки крові, взятої до введення препаратів імуноглобуліну, з метою подальшого визначення рівня сироваткового імуноглобуліну.

Препаратами вибору для проведення замісної терапії є препарати внутрішньовенного імуноглобуліну.

Внутрішньовенний імуноглобулін вводять у разовій дозі 400–600 мг/кг. Для підтримувальної терапії хворих із гіпогаммаглобулінемією вказану дозу вводять 1 раз на місяць. За наявності у хворого з дефіцитом сироваткових антитіл важкого інфекційного синдрому, насамперед бактеріальної етіології, можливе введення препаратів імуноглобуліну з меншим інтервалом (під контролем рівня сироваткового імуноглобуліну та білкових фракцій сироватки крові). Оптимальним вважається такий режим дозування, що забезпечує рівень IgG вище 5 г/л між введеннями.

Слід відзначити такий різновид замісної терапії, як використання g-інтерферону для лікування пацієнтів з хронічною гранулематозною хворобою. У цих хворих спостерігається порушення внутрішньоклітинних кисеньзалежних механізмів руйнування патогенних бактерій у фагоцитуючих клітинах. Уведення g-інтерферону дозволяє покращити ці процеси і тим самим зменшити вираженість клінічних проявів, що спостерігаються у пацієнтів.

Фактори, що стимулюють гемопоез (фактори, що стимулюють колонії) — гранулоцитарний та гранулоцитарно-макрофагальний, використовують для лікування важких нейтропеній, якщо в кістковому мозку збережені стовбурові клітини-попередники (колонієутворювальні одиниці). На жаль, при тотальній аплазії кісткового мозку ефект від використання факторів, що стимулюють колонії, відсутній.

Вакцинація посідає особливе місце у лікуванні хворих з імунодефіцитами. З одного боку, наявність у хворого імунодефіциту може бути протипоказанням до проведення щеплень, з іншого — вимагати введення додаткових вакцин. Враховуючи недостатню обізнаність лікарів загальної практики у цих питаннях, на них необхідно детально зупинитися.

Згідно з Наказом №48 МОЗ України від 03.02.2006 «Про порядок проведення профілактичних щеплень в Україні та контроль якості й обігу медичних імунобіологічних препаратів» протипоказаннями до введення усіх живих вакцин є наявність у хворого природженого комбінованого імунодефіциту, гіпогаммаглобулінемії, СНІДу, перебування хворого на імуносупресивній терапії. Для вакцини БЦЖ додатковими протипоказаннями є маса тіла дитини менше 2000 г, а також дефекти фагоцитозу.

У той же час за станом здоров’я, в тому числі у разі наявності імунодефіциту, дітям необхідно проведення додаткової вакцинації проти:

• грипу (ВІЛ-інфікованим пацієнтам, хворим із селективним дефіцитом IgA, дефіцитом субкласів IgG, транзиторною гіпогаммаглобулінемією, дефіцитами системи фагоцитозу, хронічною нирковою недостатністю, нефротичним синдромом), пневмококової інфекції (ВІЛ-інфікованим пацієнтам, хворим із хронічною нирковою недостатністю, нефротичним синдромом;

• селективним дефіцитом IgA, дефіцитом ранніх білків системи комплементу (С1, С2, С3, С4), аспленією (функціональною або анатомічною), які перебувають на імуносупресивній терапії);

• менінгококової інфекції (хворим з дефіцитом ранніх білків системи комплементу (С1, С2, С3, С4), дефіцитом пропердину, фактора В, аспленією (функціональною або анатомічною));

• вітряної віспи (ВІЛ-інфікованим пацієнтам, хворим з первинними імунодефіцитами без ураження Т-клітин).

На цьому, власне, лікування імунодефіцитів і закінчується.

Мабуть, прочитавши останнє речення, пересічний лікар України відчує легке незадоволення: а де інформація про осіб, особливо дітей, які часто хворіють? Враховуючи особливу цікавість практичних лікарів до цієї проблеми, зупинимось на причинах даного стану та підходах до його ведення.

Під терміном «часто хворіюча дитина» (ЧХД) слід розуміти дитину, яка протягом року переносить більше 6 епізодів гострих респіраторних захворювань (риніт, фарингіт, бронхіт, отит тощо). Якщо у дитини відзначаються інші клінічні прояви інфекції, то в неї слід запідозрити якийсь з різновидів імунодефіциту.

Під час аналізу клінічних проявів інфекцій, що спостерігаються у дитини, потрібно проаналізувати їхню можливу етіологію: якщо більша частина з них ймовірно має бактеріальну етіологію, слід схилятися до попереднього діагнозу — «селективний імунодефіцит IgA». Якщо ж клінічна картина найбільш ймовірно відповідає такій при вірусних захворюваннях, ймовірність виявити селективний імунодефіцит IgA є меншою. Також слід вирішити питання: чи не можуть клінічні прояви захворювання бути пов’язані з алергією (алергічний риніт, бронхіальна астма)?

У будь-якому разі, у дитини доцільно визначити рівні сироваткових імуноглобулінів IgA, IgM, IgG. Якщо вони є нормальними і клінічні прояви хвороб, що виникають, не можна пов’язати з конкретною формою імунодефіциту, то можна зробити висновок про нормальне функціонування імунної системи.

Слід розуміти, що у дитини з нормальною імунною системою можуть спостерігатися часті респіраторні вірусні інфекції, які свідчать про процес знайомлення організму дитини з інфекційними представниками навколишнього середовища. Різні діти по-різному реагують на потрапляння збудника. В одних дітей захворювання перебігає в субклінічних, інапарантних формах, в інших — супроводжується типовою маніфестною клінічною картиною. З віком, після ознайомлення імунної системи дитини зі спектром циркулюючих збудників, дитина хворіє все рідше й рідше.

Традиційним є питання: як покращити роботу імунної системи? Загалом, якщо у дитини немає імунодефіциту, то вона не потребує жодного «покращення». У той же час, здоровий спосіб життя, повноцінне харчування, достатній рівень фізичної активності сприяють нормальному рівню резистентності організму і відповідно — нормальному функціонуванню імунної системи.