Минуле сторіччя характеризувалося епохальними відкриттями у вивченні ВГ. У 1888 р. С.П. Боткін висловив припущення щодо інфекційної природи «катаральної жовтяниці» людини. Вірусна природа захворювання була доведена в 1937 р. американськими вченими Дж. Фіндлеєм і Ф. МакКоллюмом. Це відкриття підтвердили В.Г. Сергєєв, Є.М. Тарєєв та ін. (1940 р.) при вивченні жовтяниці у щеплених проти лихоманки Паппатачі. У 1963 р. В. Блюмберг виділив так званий австралійський антиген, що виявився поверхневим антигеном вірусу гепатиту В (HВsAg), а у 1970 р. Д. Дейн виділив вірус гепатиту В у крові та клітинах печінки. У 1973 р. С. Фейнстоуну вдалося ідентифікувати збудник гепатиту А у фекаліях хворого. У 1977 р. М. Лізетто відкрив вірус D (дельта-вірус), що спричиняє D (дельта)-інфекцію тільки за наявності у хворого HВsAg. Підтвердження етіологічної самостійності збудника гепатиту Е було отримано в результаті досліду із самозараженням, що був проведений М.С. Балаяном у 1983 р. У 1989 р. групі американських дослідників під керівництвом М. Хоутона вдалося виділити та ідентифікувати геном вірусу гепатиту С (ВГС).

Вирішальну роль у вивченні цієї проблеми мав клініко-епідеміологічний підхід.

На сьогодні відкрито та охарактеризовано 9 видів ВГ — A, B, C, D, Е, F, G, SEN, TTV. Інтенсивне дослідження з метою ідентифікації інших вірусів продовжується.

Найбільше клінічне значення мають парентеральні гепатити В і С. Останнім часом в структурі ВГ значно збільшилася питома вага ВГВ, ВГС та поєднаних форм — ВГВ+ВГС, ВГВ+ВГС+ВГД, що відображає збільшення кількості захворювань, зумовлених парентеральним інфікуванням.

ВГС займає особливе положення серед інших гепатитів, що обумовлено катастрофічним збільшенням інфікованості вірусом гепатиту С усього населення і особливо молоді.

Нозологічна самостійність гепатиту С була підтверджена в 1989 р. завдяки тест-системі, яка забезпечила можливість прямої індикації специфічних маркерів. За цей час гепатит С пройшов шлях від невідомого до переконливо діагностованого захворювання і, за даними ВООЗ, став викликом для медицини. ВГС належить до родини флавівірусів, окремого виду гепатитовірусів. Це дрібний, покритий білково-ліпідною оболонкою вірус діаметром до 30–60 нм. Він стійкий до нагрівання: при температурі 60 °С інактивується протягом 30 хв, при 100 °С — 2 хв.

ВГС належить до збудників із надзвичайно високою гетерогенністю геному. За різними класифікаціями виділяють 6 або 11 основних його генотипів, найбільш поширеними серед них є 1a, 1b, 2a, 2b, 2c і 3а. В Росії та інших країнах СНД в інфікованих пацієнтів переважає генотип 1b.

За даними різних авторів, на земній кулі кількість інфікованих ВГС складає від 200 млн до 1 млрд людей, з яких не менше ніж у 350 млн відзначаються ознаки хронічного ураження печінки. За прогнозами, впродовж наступних 10–20 років без здійснення радикальних заходів ХГС стане основною проблемою системи охорони здоров’я. В Україні гостру HCV-інфекцію (hepatitis C virus) почали реєструвати в 2003 р. — 2,3 на 100 тис. населення. Разом з тим значно збільшилася кількість хворих на хронічний гепатит — до 624 на 100 тис. населення.

Нещодавно в США на моделі загальної популяції було розраховано, що у 2008 р. кількість випадків цирозу печінки (ЦП) збільшиться на 528%, гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) — на 279%, смертність від захворювань печінки — на 223%, декомпенсація — на 68%, необхідність у трансплантації — на 61%. За розрахунками, проведеними вченими Франції, протягом наступних 20 років щорічна смертність, зумовлена HCV-інфекцією, зросте на 150–200%. Очікується, що пік захворюваності припаде на 2018 рік.

Друга особливість проблеми полягає в тому, що ВГС недостатньо вивчений як з позиції вірусо- та імуногенезу, так і з клінічної точки зору. Якраз при ВГС спостерігаються парадоксальні ситуації, коли встановлюють діагноз хронічного ВГС, а дані клінічних, анамнестичних, а іноді і лабораторних досліджень (за винятком тільки антитіл до HCV) відсутні.

Сучасні концепції щодо імунопатогенезу HCV-інфекції характеризуються як нерозгадана таємниця. Дискусійними залишаються уявлення про механізм гепатотропної дії вірусу і можливості повного одужання хворого. Щодо ВГС, то питань більше, ніж відповідей на них.

Основне значення надається мінливості вірусу з утворенням великої кількості варіантів, які мають значні можливості для адаптації — можуть «уникати» імунного контролю і реплікуватись в імунонедосяжних місцях. Така локалізація є однією з причин не тільки хронізації захворювання, але й неефективності лікування противірусними препаратами.

Вірус гепатиту С може реплікуватись не тільки в печінці, але й в різних тканинах організму хворого. HCV — не тільки гепато-, але й лімфотропний вірус і може зумовлювати розвиток лімфопроліферативних і аутоімунних процесів.

ВГС розглядають як системну поліорганну патологію. Здатність уникати імунного контролю визначає можливість багаторічного, чи то довічного персистування вірусу, який, як і ВІЛ-інфекція, наближається до категорії повільних інфекцій з тривалим латентним перебігом і бурхливим фінішем.

Наша клініка разом з лабораторією клінічної біохімії (зав. лабораторією проф. Л.Л. Громашевська), лабораторією епідеміології і профілактики вірусних гепатитів і ВІЛ (зав. лабораторією проф. А.Л. Гураль) з 1994 р. першими в Україні почали вивчати ВГС.

За цей час у клініці отримали лікування більше 1000 хворих і більше 2000 — амбулаторно.

Серед хворих на хронічний ВГС 14% осіб були внутрішньовенними наркоманами, відтак можна вважати, що вони були інфіковані штучним, парентеральним шляхом під час ін’єкційного введення психотропних речовин. Частота посттрансінфузійного гепатиту у них склала 10,6%.

Тривалість хвороби, яку визначали на підставі результатів клініко-епідеміологічних досліджень, у 20% пацієнтів склала до 1 року, у 49% — від 2 до 5 років і у 21% — від 6 до 10 років. У 10% хворих тривалість захворювання визначити не вдалось.

Діагноз було обґрунтовано за даними епідеміологічного анамнезу, результатами клініко-лабораторних досліджень, визначення анти-HCV антитіл до корового антигену та неструктурних білків NS3, NS4, NS5, RNA-HCV у ланцюговій полімеразній реакції (ЛПР) та даними інструментальних методів обстеження. У 48 хворих діагноз було підтверджено за показниками пункційної біопсії печінки. При визначенні генотипу у 47 хворих частіше виявляли генотипи 1b (59,6%) та 3а — 38,3%. В одного хворого виявлено 2-й генотип. У більшості хворих анти-HCV виявлені на догоспітальному етапі у зв’язку зі скаргами на загальну слабкість, під час планового обстеження перед оперативним втручанням, а також у жіночій консультації. При подальшому обстеженні у цих хворих виявляли підвищену активність (аланінамінотрансферази) АлАТ. Супутні захворювання, переважно травного тракту (хронічний холецистит, жовчнокам’яна хвороба, пептична виразка шлунка та дванадцятипалої кишки тощо) спостерігались у 82,9% хворих.

Основною формою HCV-інфекції був хронічний гепатит, який відрізнявся різноманітністю проявів — від маніфестних до субклінічних та інапаратних. Гепатит маніфестує перш за все синдромами астенії («печінкові лінощі»), поганим настроєм, явищами диспепсії. Хворі скаржились на загальну слабкість, швидку стомлюваність, прогресуюче зниження працездатності, порушення сну. Характерними також є погіршення апетиту, зменшення маси тіла, відчуття важкості в правому підребер’ї. Часто вираженість симптомів і скарг буває настільки незначною, що лише після детального і навіть прискіпливого з’ясування даних анамнезу вдається визначити хронологію захворювання. Об’єктивно відзначають збільшення і ущільнення печінки в поєднанні зі збільшенням селезінки. Постійною ознакою була переміжна гіперферментемія.

Дебютом хронічного ВГС нерідко якраз і виступає інтермітуюча гіперферментемія з періодами нормальних показників трансаміназ, які виявляють здебільшого випадково при підготовці до операції, а також під час профоглядів.

Окрім печінкових проявів відзначаються позапечінкові, до яких належать аутоімунний тиреоїдит, анемія, синдром Шегрена, артралгії, червоний плаский лишай, пізня шкірна порфирія, геморагічні васкуліти тощо. Часто позапечінкові прояви виступали на перший план.

Позапечінкові прояви при HCV-інфекції:

1. Ураження суглобів.

2. Кріоглобулінемія.

3. Синдром Шегрена.

4. Синдром Рейно.

5. Пізня шкірна порфирія.

6. Апластична анемія.

7. Ідіопатичний фіброз легень.

8. Червоний плаский лишай.

За період спостереження ЦП діагностували у 12,7% хворих. У таких випадках спостерігали іктеричність, екстрапечінкові ознаки, набряки, асцит.

Для скринінгу і встановлення діагнозу HCV-інфекції в групах високого ризику перш за все необхідно визначити наявність специфічних антитіл за допомогою методу імуноферментного аналізу. Високу специфічність і чутливість має метод ДНК-діагностики — ПЛР.

За даними лабораторного обстеження можна визначити характер перебігу ВГ — латентну чи реплікативну фазу захворювання. Якщо визначаються тільки антитіла, але не виявляється вірусна РНК і підвищення активності АлАТ, мова йде про латентну фазу. При підвищенні активності АлАТ і виявленні РНК-HCV маємо реплікативну фазу ХГС.

Особливість ВГС полягає в тому, що яскраві клінічні прояви захворювання спостерігаються надзвичайно рідко. І тому в більшості випадків цю патологію виявляють випадково, в процесі обстеження в зв’язку з іншими захворюваннями, які не мають відношення до гепатиту. ВГС відрізняється тим, що не завжди супроводжується підвищенням активності АлАТ, а якщо і розвивається гіперферментемія, то в незначній мірі. Цей факт ускладнює проведення біохімічної діагностики захворювання. У значної кількості хворих поряд з хронічним гепатитом формується ЦП, причому це формування може проходити протягом тривалого часу — від 1 до 20 років.

У цій складній ситуації великого значення набувають своєчасна діагностика і лікування хворих із HCV-інфекцією.

Терапія ВГ — завдання важке і, навіть при комплексному лікуванні в кращих клініках світу, стійкої ремісії вдається досягти через 1–2 роки терапії лише у 50% хворих, при цьому вартість лікування сягає 10 тис. дол. США (В.В. Макєєв, В.І. Покровський, 2004).

Через високу вартість лікування збільшується кількість хронічних форм гепатиту, ЦП, ГЦК. При цьому лікування в більшості випадків проводиться за рахунок хворих.

Сучасна терапія ХГ ґрунтується на декількох основних напрямках — пригнічення реплікації вірусу і уповільнення прогресування захворювання, вплив на механізми, які обумовлюють прогресування патологічного процесу, корекцію порушень, що пов’язані зі змінами функцій печінки.

Головною метою лікування хронічного ВГС відповідно до сучасних уявлень, є пригнічення вірусної реплікації, яке призводить до зниження активності процесу фіброзоутворення і уповільнення переходу в ЦП і ГЦК.

Основним препаратом, який застосовують при хронічному ВГС є інтерферон-альфа (ІФН-a), який виявляє пряму противірусну дію і опосередковану імуномодулюючу активність.

Сучасні принципи лікування ХГС визначені у низці документів — Європейському (Париж, 2002), Американському (1997–2002) та Російському (2002) консенсусах з гепатиту С. 24–26 червня цього року відбувся Європейський інтерактивний саміт з гепатиту С, у якому взяли участь відомі гепатологи — Альберті, Zeuzem, Antonio Craxs, Esteban, Marcellin, Manns.

Еволюція ПВТ ХГС

• 1989–1998 Монотерапія ІФН-a

• 1998–2000 ІФН-a + рибавірин

• 2000 ПегІФН

• 2001 ПегІФН + рибавірин

• 2002 ПегІФН + рибавірин

• 2003 ПегІФН + рибавірин

• 2004 ПегІФН + рибавірин

• 2005 ПегІФН + рибавірин + тимальфазин

Сучасний підхід до етіотропної терапії передбачає використання ІФН, який виявляє пряму противірусну дію і опосередковану імуномодулюючу активність. Як фактор неспецифічної резистентності ІФН діє як багатофункціональний цитокін, стимулює каскад імунологічних реакцій, забезпечуючи противірусний захист клітин, пригнічує фіброз і ГЦК, навіть за відсутності стійкої вірусологічної відповіді (H.Thomas,1999).

Показання до призначення ІФН-терапії:

– наявність у сироватці крові RNA-HCV;

– некротичне запалення і/або фіброз печінки;

– ЦП без декомпенсації.

Раніше не рекомендувалось використання ІФН у хворих з нормальними показниками АлАТ. Разом з тим, у таких хворих нерідко виявляли весь спектр активності захворювання; у майже 20% відзначали значні гістологічні зміни, у 25% — біохімічну реактивацію.

Для підвищення ефективності лікування необхідний відбір пацієнтів — кандидатів на проведення противірусної терапії. Хронічний ВГС слід розглядати як системне захворювання, при якому страждає не тільки печінка, але й інші органи. У хворих на хронічний ВГС можуть визначатися як маркери реплікації вірусу, так і патологічні аутоантитіла до структурних елементів клітин печінки, щитоподібної залози, нирок, міокарду, кишечнику, підшлункової залози тощо. Наявність аутоантитіл у діагностично значущій кількості може свідчити про формування аутоімунного компонента в патогенезі хвороби або про аутоімунний гепатит, індукований вірусною інфекцією. Підбір адекватної терапії для таких пацієнтів — завдання не з легких. Що виступає на перший план у патогенезі захворювання — аутоімунний процес чи вірусна реплікація? Чи, можливо, вони рівнозначні у своїй агресивності? На ці питання лікарю необхідно відповідати в кожному конкретному клінічному випадку, перш ніж призначити лікування. Його успіх можна прогнозувати, контролюючи результат у ході терапії. Якісна чи кількісна оцінка ранньої вірусологічної відповіді дозволяє прийняти рішення щодо продовження лікування, зміну схеми терапії чи її припинення за відсутності шансів на стійку відповідь.

Вірусологічний контроль (дослідження RNA HCV) необхідно здійснювати вже на 12-му тижні лікування. Якщо RNA HCV не виявляється чи відзначається зниження вірусного навантаження: RNA HCV>2 log від вихідного, то повний курс лікування завершують. Якщо кількість RNA HCV<2 log від вихідного, то лікування припиняють, оскільки у таких хворих воно безперспективне. Хворим на хронічний ВГС із 1 та 4 генотипом доцільно продовжувати лікування протягом 48 тижнів, з 2 і 3 генотипом — 24 тижнів.

Оптимальний вибір дози і тривалості лікування повинен залежати від початкового вірусного навантаження і генотипу HCV. Противірусна терапія — це лікування, що вимагає від лікаря і пацієнта величезного терпіння і, крім того, значних коштів. На жаль, не у всіх хворих вдається досягти одужання. Тому часто виникає питання, чи варто лікувати таких хворих. Відповідаючи на нього, завжди пригадуються хворі, які не отримали противірусної терапії через пізнє звернення, вже на стадії ЦП. Влітку цього року до Інституту епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського звернулась на консультацію 43-річна медсестра зі скаргами на загальну слабкість, носові кровотечі. Ще 17 років тому вона перенесла важку гінекологічну операцію з множинними переливаннями крові. Два роки тому у неї було виявлено анти-HCV, а потім — RHA HCV. Одержувала тільки патогенетичну терапію. Стан хворої був досить тяжким: блідість, легка жовтушність склер, яскраво-червона слизова оболонка губ, язика, гепатолієнальний синдром, розширені вени стравоходу, на УЗД — ознаки ЦП.

Такі випадки переконують у тому, що противірусна терапія все-таки необхідна, оскільки дає шанс.

Вивчення противірусної терапії співробітниками клініки вірусних гепатитів проводиться з 1986 р., при гепатиті С — з 1994 р. (вивчали ефективність людського лейкоцитарного ІФН, рекомбінантних, пегільованих ІФН (ПЕГ-ІФН-α-2b, ПЕГ-ІФН-α-2а). За цей період інтерферонотерапія пройшла кілька етапів. Спочатку хворим на хронічний ВГС призначали монотерапію препаратами ІФН-α по 3 млн МО внутрішньом’язово три рази на тиждень протягом 6 міс. Позитивний ефект — нормалізація активності АлАТ, зникнення RNA HCV — отримано в 5–15% пацієнтів, причому зовсім низька активність ферментів спостерігалась у хворих з генотипом 1b. Досить скромні результати етіопатогенетичної терапії хворих на хронічний ВГС ІФН-α довго не могли задовольнити ані лікарів, ані пацієнтів. Спроби змінити дози ІФН, збільшити кратність його введення не дали росту частоти статистично доведеної відповіді. Ситуація трохи змінилася після призначення ІФН з рибавірином, який виявляє противірусну активність і має імуномодулюючі властивості. Препарат призначали в дозі 1000 мг для хворих з масою тіла менше 75 кг і 1200 мг — при більшій масі тіла, що дозволило збільшити позитивний ефект на 40–45%. Наступним важливим етапом підвищення ефективності лікування хворих на хронічний ВГС було створення пегільованих ІФН шляхом приєднання молекули нетоксичного поліетиленгліколю (ПЕГ). Цей шлях став приводом для розробки нових препаратів — ПЕГ-ІФН-α-2b з лінійною структурою молекули ПЕГ і молекулярною масою 12 кДа та ПЕГ-ІФН-α-2a з розгалуженою структурою молекули ПЕГ і молекулярною масою 40 кДа. Препарати характеризуються сповільненою абсорбцією і більш тривалим періодом напіввиведення порівняно з немодифікованим ІФН. Після одноразового підшкірного введення дози оптимальні терапевтичні концентрації в крові зберігаються протягом тижня, що дозволяє застосовувати препарат один раз на тиждень. Пегільовані ІФН у комбінації з рибавірином підвищують ефективність лікування до 70–80%. Важливе значення має покращення якості життя хворих, оскільки зменшується кількість ін’єкцій. У зв’язку з цим з’явився шанс лікування пацієнтів з тяжким перебігом захворювання.

Пацієнтам з генотипом вірусу 2 чи 3 комбіновану терапію ІФН із рибавірином проводять протягом 24 тижнів, а з генотипом 1 чи 4 — 48 тижнів.

При генотипі 2 чи 3 призначають:

• ПЕГ-ІФН-α-2а по 180 мкг незалежно від маси тіла хворого один раз на тиждень + рибавірин 800 мг на добу чи

• ПЕГ-ІФН-α-2b з розрахунку 1–1,5 мкг на 1 кг маси тіла один раз на тиждень + рибавірин 800 мг на добу.

При генотипі 1 чи 4 призначають:

• ПЕГ-ІФН-α-2а по 180 мкг на тиждень чи

• ПЕГ-ІФН-α-2b по 1,5 мкг на 1 кг маси тіла + рибавірин по 800–1200 мг на добу залежно від маси тіла.

Критерії ефективності терапії остаточно не розроблені. Відсутні дані щодо віддалених результатів визначення ефективності ПЕГ-ІФН. Перші отримані дані щодо ІФН попередніх поколінь також були показовими, однак подальші спостереження не підтвердили попередньо отриманого ефекту. Хотілося б, щоб цього разу не було приводу сумніватися в даних, які маємо на сьогоднішній день.

Монотерапію ПЕГ-ІФН-α-2а і α-2b доцільно проводити пацієнтам з анемією та гемоглобінопатіями, тобто хворим, яким протипоказаний рибавірин. Монотерапію стандартними ІФН можна проводити хворим на гострий ВГС та пацієнтам, яким проводять сеанси гемодіалізу. Стандартний ІФН призначають у дозі 3 млн МО 3 рази на тиждень протягом 24–48 тижнів. Вводити препарат потрібно після кожного сеансу гемодіалізу. Монотерапію рибавірином призначають хворим з декомпенсованим ЦП.

За відсутності ефекту після проведення комбінованої терапії ІФН і рибавірином доцільно застосовувати потрійну терапію із тимальфазином + ІФН і рибавірином, яка добре переноситься і ефективна в досягненні ранньої вірусологічної відповіді (12 та 24 тижні) — 1,6 мг двічі на тиждень внутрішньом’язово.

Майже в усіх хворих спостерігалась гіпертермічна реакція на перші 2–3 ін’єкції ІФН. Явища грипоподібного синдрому легко купіруються прийомом парацетамолу. При подальшому введенні препарат переноситься задовільно. Спостерігається зменшення кількості лейкоцитів та тромбоцитів, тому потрібен регулярний контроль показників загального аналізу крові. Можуть спостерігатись депресивні стани, які вимагають надзвичайної уваги лікарів.

Крім противірусного лікування важливе значення в лікуванні ХГС надається патогенетічній терапії, препаратом вибору є урсодезоксихолева кислота, що виявляє мембраностабілізуючу і гепатопротекторну дію. Препарат на різних рівнях блокує патологічний каскад медіаторів, які запускають апоптоз, а також сприяє зменшенню фіброзу, що є головною метою лікування хворих на хронічний ВГ.

При хронічному гепатиті з холестатичним компонентом може бути використаний адеметіонін. Лікування має проводитись індивідуально, залежно від стадії гепатиту та генотипу вірусу. Така тактика лікування хронічного гепатиту вимагає тривалого нагляду за хворими.

Отже, хворим на хронічний ВГС необхідно проводити комбіновану антивірусну терапію, але вона вимагає знання проблеми, досвіду і обережності. Головуючий на міжнародній конференції в Лісабоні, яка була присвячена проблемам лікування хронічного ВГС, сказав: «Ми йдемо дорогою проб, пошуку, помилок і надії».