Методы. Набор пациенток в это открытое рандомизированное исследование фазы 2 проводили в период с 17 марта 2003 г. по 19 мая 2006 г. на базе одного клинического центра. Критериям включения в исследование соответствовали пациентки с впервые выявленным РМЖ стадии II–III (≥T2 и/или ≥N1), оценкой физического состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group — Восточной объединенной онкологической группы) — 0 или 1 балл и с нормальной функцией сердца, почек и печени. Посредством рандомизации 120 женщин распределили (c использованием метода скрытого отнесения) в группы. В одной группе (n=60) пациенткам вводили внутривенно 4 мг золедроновой кислоты каждые 3 нед в течение одного года с проведением неоадъювантной терапии четырьмя циклами эпирубицина (75 мг/м2) в сочетании с доцетакселом (75 мг/м2) и адъювантной терапии двумя циклами эпирубицина в сочетании с доцетакселом. В другой группе (n=60) пациенткам проводили такую же терапию, но без золедроновой кислоты. Основной конечной точкой служило количество пациенток с выявленными ДОК через 3 мес. Окончательный анализ проведен через один год после включения в исследование последней из его участниц. Анализ данных осуществлен для всех пациенток, о которых имелись данные через 3 мес. Это исследование зарегистрировано на веб-сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT00242203.

Результаты. Из 120 первоначально набранных в исследование пациенток одна женщина отказалась от участия в исследовании после подписания формы об информированном согласии, а в отношении другой пациентки отсутствовал исходный образец костного мозга. Обе указанные пациентки были из контрольной группы. Через 3 мес имелось 109 образцов костного мозга, предназначенных для проведения анализа. В группе введения золедроновой кислоты у одной пациентки не был взят образец костного мозга в связи с прогрессированием заболевания, одна — прекратила участие в исследовании в связи с развитием диареи тяжелой степени, две — забрали информированное согласие к моменту проведения хирургического вмешательства. В контрольной группе у двух пациенток не был взят образец костного мозга в связи с прогрессированием заболевания, одна — забрала информированное согласие, три — забрали информированное согласие к моменту проведения хирургического вмешательства. В исходный период ДОК были обнаружены у 26 из 60 пациенток в группе введения золедроновой кислоты и у 28 из 58 — в контрольной группе. Через 3 мес у 17 из 56 пациенток, которым вводили золедроновую кислоту, по сравнению с 25 из 53 пациенток, не получавших этого препарата, выявляли ДОК (p=0,054). Наиболее частыми токсическими эффектами 3–4-й степени тяжести была инфекция (у 5 из 60 пациенток в группе введения золедроновой кислоты и у 6 из 59 — в контрольной группе) и тромбоз (у 5 из 60 и у 2 из 59 соответственно). Зарегистрирован один случай остеонекроза в группе золедроновой кислоты.

Обсуждение. Введение золедроновой кислоты одновременно с проведением химиотерапии (ХТ) привело к снижению процента пациенток с ДОК, выявленными в костном мозге к моменту выполнения хирургического вмешательства. Результаты нашего исследования подтверждают гипотезу о том, что антиметастатические эффекты золедроновой кислоты могут быть обусловлены ее влиянием на ДОК.

Источники финансирования. Компании Novartis Pharmaceuticals и Pfizer Inc.