Методы. Мы провели систематический поиск рандомизированных клинических исследований, опубликованных с 1966 по 2004 г., в которых сравнивались схемы химиотерапии с эстрамустином и без него у пациентов с гистологически подтвержденным раком предстательной железы. Данные этих исследований были централизованно верифицированы, а также были проанализированы обновленные индивидуальные данные пациентов. Основной конечной точкой была общая выживаемость. Дополнительными конечными точками служили изменение уровня простатспецифического антигена (PSA) в ответ на лечение, время до прогрессирования в соответствии с уровнем PSA и проявления токсичности. Использовали регрессионную модель Кокса со стратификацией по отдельным исследованиям и коррекцией по исходным значениям ковариат.

Результаты. В начале поиска было идентифицировано 7 подходящих исследований, которые включали 742 пациента, из которых были cобраны данные пяти исследований, включавших 605 пациентов. Индивидуальные данные пациентов из двух исследований (137 пациентов) были уже недоступны. 605 пациентов были набраны в исследования между 1 января 1993 г. и 1 декабря 2003 г., после чего методом рандомизации их распределяли в группу химиотерапии с присоединением эстрамустина или химиотерапии без эстрамустина. Химиотерапия с эстрамустином или без него состояла в применении доцетаксела, паклитаксела, иксабепилона и винбластина. Медиана времени наблюдения составляла 2,8 года (в пределах от 0,0 до 3,4), и к концу наблюдения было зафиксировано 510 летальных исходов. С помощью регрессионного анализа Кокса, стратифицированного по отдельным исследованиям, установлено, что концентрация сывороточного гемоглобина (р<0,0001), проведение химиотерапии в сочетании с эстрамустином (р=0,0008), общее состояние пациента (р=0,0002) и концентрация PSA в сыворотке крови (р=0,0004) были независимо ассоциированы с общей выживаемостью. Общая выживаемость была достоверно выше у пациентов, получавших химиотерапию с эстрамустином (скорректированное отношение рисков для кривых выживания [HR] 0,77; 95% доверительный интервал [ДИ]: 0,63–0,93; р=0,008). В случае, когда эстрамустин добавляли к химиотерапии, расчетное абсолютное повышение общей выживаемости составляло 9,5% (стандартная ошибка [SE] 4,0) через 1 год после рандомизации. Нами не было отмечено достоверной связи между влиянием терапии на общую выживаемость и возрастом, концентрацией сверточного гемоглобина, общим состоянием или концентрацией PSA в сыворотке крови. У пациентов, получавших химиотерапию и эстрамустин, отмечался лучший ответ на лечение в виде изменения уровня PSA, чем у тех, которые получали химиотерапию без эстрамустина (отношение рисков [RR] 0,53 [0,38–0,72]; р <0,0001). Время до прогрессирования, определяемого по повышению уровня PSA, было достоверно больше у пациентов, получавших химиотерапию и эстрамустин, чем у пациентов, получавших химиотерапию без эстрамустина (HR 0,74 [0,58–0,94]; р=0,1). У пациентов, получавших химиотерапию и эстрамустин, отмечалось больше тромбоэмболических осложнений 3-й или 4-й степени по сравнению с теми, кто получал химиотерапию без эстрамустина (12 из 271 пациента по сравнению с 1 из 275 пациентов).

Обсуждение. У пациентов с гормонорезистентным раком предстательной железы добавление к химиотерапии эстрамустина увеличивало время до прогрессирования заболевания, определяемого по повышению уровня PSA, и повышало общую выживаемость по сравнению с химиотерапией без эстрамустина. Однако это преимущество необходимо соизмерить с риском учащения тромбоэмболических осложнений у пациентов, которые получали химиотерапию в комбинации с эстрамустином, по сравнению с химиотерапией без эстрамустина.