Therapia

Ефективність застосування фіксованої комбінації софосбувіру/ледіпасвіруу хворих на хронічний гепатит С з досвідом противірусного лікування

О.В. Рябоконь, д-р мед. наук, Запорізький державний медичний університет

Останнім часом принципи противірусного лікування хронічного гепатиту С (ХГС) зазнали суттєвих змін, оскільки подвійна противірусна терапія, яку проводили з застосуванням комбінації пегільованого інтерферону (Peg-IFN) з рибавірином (RBV) давала змогу досягти стійкої вірусологічної відповіді (СВВ) лише у половини хворих. Поява противірусних препаратів з прямим механізмом дії 1-го покоління, а саме боцепревіру (BOC) та телапревіру (TLV), дала можливість підвищити ефективність лікування, проте не надавала змоги використання безінтерферонових режимів лікування та не вирішувала повною мірою поставленого завдання — досягнення СВВ. Вирішити цю проблему допомагають нові противірусні препарати з прямим антивірусним механізмом дії 2-го покоління, поява яких дає змогу використовувати безінтерферонові схеми лікування, ефективність при застосуванні яких сягає 90% і вище [1, 2].

Противірусні препарати з прямим механізмом дії мають чіткі мішені, а саме протеїни HCV, що відповідають за певні етапи реплікації вірусу. В табл. 1 наведено основні противірусні препарати з прямим механізмом дії, проте їх перелік постійно поповнюється.

Противірусне лікування хворих на ХГС сьогодні швидко еволюціонує за рахунок створення безінтерферонових схем терапії. Особливу увагу привертає можливості лікування та перелікування хворих на ХГС, інфікованих 1 HCV генотипу 1. Фіксована комбінація ледіпасвіру (LDV)/софосбувіру (SOF) була схвалена FDA (Food and Drug Administration) для лікування дорослих пацієнтів з ХГС, інфікованих HCV генотипів 1, 4, 5, 6, а також для пацієнтів з ко-інфекцією ХГС/ВІЛ [2]. Недавні численні дослідження щодо оцінки ефективності лікування LDV/SOF протягом 12 тиж хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, продемонстрували високу частоту досягнення СВВ (95–99%) у нелікованих пацієнтів [3–6].

Проте найактуальнішими є дослідження щодо оцінки ефективності та можливості застосування LDV/SOF для перелікування хворих на ХГС.

При перелікуванні хворих на ХГС на особливу увагу заслуговують безінтерферонові схеми лікування, які включають SOF, що є потужним інгібітором HCV NS5B полімерази з високим генетичним бар'єром резистентності та сприятливим профілем безпеки [7, 8]. SOF є нуклеотидним попередником діючої речовини, яка внутрішньоклітинно перетворюється на активний уридинаналоговий трифосфат (GS-461203), що здатний вбудовуватися у віріон за допомогою NS5BRNAполімерази, що приводить до припинення синтезу рибонуклеїнової кислоти збудника. LDV є інгібітором NS5Aполімерази HCV [9].

Ми проаналізували результати сучасних досліджень щодо ефективності використання фіксованої комбінації LDV/SOF для перелікування хворих на ХГС, які зазнали вірусологічної невдачі при різних варіантах попереднього противірусного лікування.

Перелікування хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, які раніше отримували інтерферонвмісні схеми без або в поєднанні з противірусними препаратами прямої дії 1-го покоління

При перелікуванні хворих на ХГС інтерферонвмісними схемами із включенням інгібітора протеаз з числа препаратів з прямим механізмом дії 1-го покоління тип вірусологічної невдачі при раніше проведеній терапії Peg-IFN+RBV впливав на результативність перелікування. Так, у дослідженні REALIZE було продемонстровано, що досягнення СВВ при проведенні перелікування за схемою Peg-IFN+RBV+TLV відбулося в середньому у 64,3% випадків (у 171 із 266 пацієнтів) [10]. Проте у хворих, які мали рецидив після попереднього лікування, СВВ сформувалася у 83% випадків (у 121 із 145 пацієнтів), за наявності часткової відповіді на попереднє лікування — у 59% випадків (у 29 із 49 пацієнтів), а найгірші результати при перелікуванні були визначені у пацієнтів з нульовою відповіддю на попереднє противірусне лікування — у 29% випадках (у 21 із 72 пацієнтів).

Варто зазначити, що при перелікуванні хворих на ХГС із застосуванням схеми SOF+сімепревір наявність в анамнезі даних щодо раніше проведеного невдалого лікування потрійною терапією із застосуванням інгібіторів протеази Peg-IFN+RBV+TLV (або BOC) негативно впливало на частоту досягнення СВВ [11].

На відміну від зазначеної вище закономірності, при застосуванні безінтерферонового режиму із включенням препаратів прямої дії 2-го покоління при перелікуванні пацієнтів, а саме LDV/SOF±RBV, попередні невдачі противірусного лікування не мали статистично значущого впливу на досягнення СВВ [12].

У дослідженні ION-2 показано, що попередні невдачі лікування із застосуванням противірусних препаратів з прямим механізмом дії 1-го покоління, не впливають на результативність безінтерферонового потивірусного лікування із застосуванням препаратів 2-го покоління, зокрема LDV/ SOF±RBV [13]. Результати цього рандомізованого відкритого дослідження показали, що при перелікуванні пацієнтів з ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, які раніше не відповіли на лікування подвійною терапією Peg-IFN+ RBV (48% хворих) або потрійною терапією із застосуванням інгібіторів протеази Peg-IFN+RBV+TLV (або BOC) (52% хворих), ефективним виявився безінтерфероновий режим LDV/SOF [13]. Більшість хворих (88%), включених у це дослідження, мали не-СС генотип інтерлейкіну-28В. У цілому, частота досягнення СВВ при перелікуванні LDV/SOF±RBV пацієнтів як після невдачі подвійної, так і потрійної противірусної терапії із застосуванням інгібіторів протеаз (TLV або BOC), статистично не відрізнялась. Формування СВВ при перелікуванні цих хворих LDV/SOF протягом 12 тиж було відзначено у 94% пацієнтів; LDV/SOF±RBV протягом 12 тиж — у 96%, LDV/SOF протягом 24 тиж — у 99%, LDV/SOF±RBV протягом 24 тиж — у 99% пацієнтів [13].

До того ж, якщо проаналізувати частоту випадків формування СВВ, то за умов 12-тижневої тривалості лікування відзначено чітку залежність ефективності противірусного лікування від наявності цирозу печінки. При збільшенні тривалості лікування LDV/SOF до 24 тиж, незалежно від додаткового застосування RBV, ефективність курсу перелікування сягнула 100% у хворих з цирозом печінки (р=0,007) (табл. 2) [13].

Особливу увагу привертають результати визначення резистентності вірусу на початку дослідження та в пері оді лікування хворих в рамках дослідження ION-2 [13]. Якщо S282T варіант вірусу, пов'язаний з резистентністю до NS5B, не був виявлений у жодного пацієнта на момент початку дослідження та в подальшому, то варіанти вірусу, пов'язані з резистентністю до інгібіторів NS5A, були встановлені шляхом глибокого секвенування у 14% випадків (у 62 з 439 пацієнтів). Варто зазначити, що у всіх 11 пацієнтів, які в даному дослідженні мали рецидив, що розвинувся на 4-му тижні після завершення лікування, були встановлені варіанти вірусу, що пов'язані з резистентністю до інгібіторів NS5A [13].

У дослідженні ION-2 при лікуванні LDV/SOF±RBV жоден хворий не припинив терапії достроково через побічні дії, які реєстрували в кожній групі пацієнтів з частотою від 67 до 90% та були незначними або помірно вираженими. Пацієнти, які отримували в схемі лікування RBV, мали вищі показники побічних дій, пов'язаних саме з рибавірином [13].

Високу ефективність перелікування LDV/SOF±RBV хворих на ХГС із цирозом печінки було продемонстровано також у дослідженні SIRIUS, в якому здійснено перелікування пацієнтів після невдалого попереднього інтерферонвмісного лікування із застосуванням препаратів з прямим механізмом дії 1-го покоління [14]. При перелікуванні хворих LDV/ SOF+RBV протягом 12 тиж СВВ був досягнутий у 96%, а при збільшенні тривалості терапії фіксованою комбінацією LDV/ SOF без рибавірину до 24 тиж частота досягнення СВВ становила 97% [14].

Перелікування хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, які раніше отримували SOF-вмісні схеми

У сучасній літературі накопичуються наукові повідомлення про результати перелікування хворих на ХГС, які не відповіли на раніше отриману противірусну терапію із застосуванням препаратів з прямим механізмом дії 2-го покоління. Так, у дослідженні D. Wyles et al. були проаналізовані результати перелікування 51 хворого на ХГС (з яких 27% мали цироз печінки), що раніше отримували SOF-вмісну терапію, зокрема 14 із них раніше отримували лікування за схемою SOF+RBV протягом 24 тиж [15]. СВВ за результатами перелікування було досягнуто у 98% (у 50 із 51 пацієнта) після курсу терапії LDV/SOF+RBV протягом 12 тиж.

Дослідження ION-4 дало змогу визначити ефективність комбінації LDV/SOF у хворих на ХГС, які не досягли СВВ на раніше проведене противірусне лікування як при включенні до схеми лікування препарату з прямим механізмом дії 1-го покоління, так і при включенні препарату 2-го покоління, а саме SOF за схемою RBV+SOF[16]. Треба зазначити, що в дослідження ION-4 ввійшли ко-інфіковані пацієнти ХГС/ВІЛ (335 пацієнтів), більшість з яких (74%) отримували й антиретровірусне лікування. За результатами цього дослідження СВВ було досягнуто у 96% пацієнтів [16].

У дослідження Anu Osinusi et al. ввійшло 14 хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, які раніше отримували противірусне лікування SOF+RBV протягом 24 тиж в рамках рандомізованого клінічного дослідження NIAID SPARE, але протягом перших 12 тиж після завершення зазначеного лікування в них розвинувся рецидив [17, 18]. При перелікуванні цих хворих було застосовано LDV/SOF протягом 12 тиж. На тлі проведеного перелікування в усіх хворих було досягнуто негативацію HCV-RNA після 4 тиж від початку лікування, досягнутий результат зберігався протягом усього курсу терапії та в усіх 14 хворих було досягнуто СВВ на 12-му тижні після завершення противірусної терапії [17]. Варто зазначити, що половина пацієнтів (7 із 14) мали тяжкий фіброз печінки із трансформацією в цироз печінки F 3-4, а в одного пацієнта після попереднього невдалого противірусного лікування SOF+RBV було виявлено мутацію NS5B S282T. Попри такі несприятливі чинники, які були наявні у хворих перед проведенням курсу перелікування, застосовуючи LDV/SOF протягом 12 тиж, вдалося досягти СВВ в усіх пацієнтів [17].

В іншому дослідженні, проведеному E. Lawitz, було проаналізовано результативність перелікування 41 хворого на ХГС, які раніше лікувалися за схемою LDV/SOF протягом 8 або 12 тиж та в подальшому мали рецидив [19]. Перелікування здійснювали застосовуючи більш тривалий курс терапії із використанням такої ж комбінації препаратів, а саме LDV/SOF протягом 24 тиж. В цілому при перелікуванні формування СВВ відбулося у 71% хворих. Потрібно відзначити, що частота досягнення СВВ у хворих, які були переліковані комбінацією LDV/SOF протягом 24 тиж після невдалого 8-тижневого курсу LDV/SOF була вищою, ніж у хворих, перелікованих після 12-тижневого курсу LDV/SOF (80% порівняно з 46% відповідно). У формуванні СВВ при перелікуванні хворих на ХГС препаратами з прямим механізмом дії 2-го покоління мала значення наявність мутацій, пов'язаних з резистентністю (RAVs — resistens-association mutations). За відсутністю мутацій NS5A, пов'язаних з резистентністю, СВВ сформувався у 100% хворих, а при наявності NS5A мутації, пов'язаної з резистентністю, СВВ був зафіксований лише у 60% хворих [19]. Тому на сьогодні актуальним залишається питання визначення мутацій, пов'язаних з резистентністю, до початку призначення перелікування хворих, які раніше отримували противірусні препарати з прямим механізмом дії 2-го покоління [20]. Проте існуючі в літературі дані щодо впливу визначених мутацій, пов'язаних з резистентністю, свідчать про необхідність проведення подальших досліджень у цьому напрямку.

У сучасній літературі є низка робіт, присвячених визначенню мутацій вірусу HCV, які можуть бути пов'язані із резистентністю до противірусних препаратів з прямим механізмом дії 2-го покоління [21–23]. Експериментально in vitro показано, що наявність мутації S282T надає вірусу стійкості до SOF, проте LDV має потужну противірусну активність щодо варіанта S282T вірусу HCV [21–23]. У клінічному дослідженні SIRIUS у 8 із 77 хворих на ХГС з цирозом печінки було виявлено мутації, що обумовлюють резистентність до NS5A, а саме заміни в таких положеннях HCV генотипу 1a — M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C, а для HCV генотипу 1b — Y93H. Проте при проведенні противірусного лікування за схемою LDV/SOF+RBV протягом 12 тиж у 100% хворих (8 осіб) з наявністю цих мутацій було досягнуто СВВ [14].

Міжнародні протоколи (EASL, AASLD) щодо лікування хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, рекомендують комбінацію LDV/SOF±RBV не тільки для лікування наївних пацієнтів, але й для перелікування хворих на ХГС, які раніше отримували різні схеми противірусної терапії, зокрема й SOF-вмісні [24, 25]. Згідно з положеннями Уніфікованого клінічного протоколу МОЗ України, комбінацію LDV/SOF±RBV необхідно застосовувати при лікуванні та перелікуванні хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, як без цирозу, так і з цирозом печінки [26].

Можливості застосування LDV/SOF+RBV при перелікуванні хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3

Генотип 3 HCV реєструють більше ніж у 20% інфікованих у світі, проте в країнах Азії відсоток інфікованих цим генотипом перевищує 40% [1]. В Україні кожен третій хворий на ХГС інфікований HCV генотипу 3 [27]. Подвійна противірусна терапія (Peg-IFN+RBV) давала змогу досягти СВВ у 70–80% цих хворих, проте результати лікування мали залежність від низки чинників (вік, стать, тривалість захворювання, ступінь виразності фіброзу печінки, наявність позапечінкових проявів або супутньої патології тощо). Поява безінтерферонового режиму SOF±RBV лікування хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, сприяла суттєвому підвищенню ефективності лікування цих пацієнтів. За результатами дослідження VALENCE лікування протягом 24 тиж комбінацією препаратів SOF ± RBV хворих з та без цирозу печінки дало змогу досягти СВВ (на 12-му тижні після припинення терапії) у 94% наївних пацієнтів та у 79% раніше лікованих противірусними засобами [28]. З урахуванням зазначених вище результатів лікування, на цей час постійно зростає категорія хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, які потребують противірусного лікування внаслідок розвитку рецидиву після раніше проведеної противірусної терапії за згаданими вище схемами.

Сьогодні у сучасній літературі наведено лише невелику кількість досліджень, присвячених оцінці перелікування хворих на ХГС, які інфіковані HCV генотипу 3. Особливу увагу привертає 2 фаза клінічного дослідження, в якому представлені результати перелікування 50 хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, із застосуванням безінтерферонової противірусної терапії LDV/SOF±RBV протягом 12 тиж [29]. У цьому ж дослідженні доведено ефективність лікування наївних хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, застосовуючи схеми LDV/SOF±RBV.

До проведення цього дослідження в літературі не було інформації щодо ефективності LDV/SOF у хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, тому дизайн дослідження було побудовано таким чином, щоб включити як наївних пацієнтів, так і тих, хто не досяг СВВ після попереднього курсу противірусного лікування. В ході проведення дослідження автори намагалися відповісти на запитання: чи може бути RBV виключений з режиму лікування хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, без втрати ефективності? Тому пацієнти були рандомізовані з урахуванням даних анамнезу про попереднє противірусне лікування та залежно від застосування рибавірину [29]. Серед пацієнтів, включених до дослідження, 40% мали цироз печінки (44% — серед лікованих раніше хворих та 20% серед наївних пацієнтів).

Кінцевою точкою при проведенні дослідження було досягнення СВВ на 12-му тижні після припинення терапії. Серед нелікованих раніше хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, при застосуванні схеми LDV/SOF без рибавірину СВВ було досягнуто у 64% випадків (у 16 із 25 пацієнтів), а при застосуванні комбінації LDV/SOF+RBV в усіх (у 26 із 26 пацієнтів). Проте всі хворі на ХГС, які були раніше ліковані противірусними засобами, в цьому дослідженні отримували лікування LDV/SOF+RBV, за результатами якого СВВ було досягнуто у 82% (у 41 із 50 хворих) [29]. Результати наведеного дослідження свідчать про те, що додавання RBV підвищує ефективність схеми LDV/SOF у пацієнтів з HCV генотипу 3. Динаміку вірусологічної відповіді у хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, залежно від застосованої схеми лікування та попереднього досвіду противірусної терапії наведено в табл. 3.

При більш детальному аналізі ефективності перелікування за схемою LDV/SOF+RBV хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, було з'ясовано, що у цієї категорії пацієнтів на частоту випадків досягнення СВВ впливала наявність цирозу печінки. Так, за наявності цирозу печінки частота досягнення СВВ становила 73%, тоді як у хворих без цирозу печінки СВВ вдалося досягнути у 89% хворих [29].

Наведене дослідження включало визначення резистентності HCV у хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, які не відповіли на лікування [29]. Глибоке секвенування областей NS5A і NS5B було успішно проведено в зразках, взятих під час вірусологічної невдачі. NS5A варіант Y93H не виявлено в жодного пацієнта, який зазнав вірусологічної невдачі. NS5B варіант S282T, який пов'язаний зі стійкістю до SOF, був виявлений при рецидиві у одного хворого без попереднього досвіду противірусної терапії, який отримав лікування LDV/ SOF, а варіант L159F був виявлений під час вірусологічної невдачі в одного раніше лікованого противірусними засобами пацієнта з HCV генотипу 3 на 12-му тижні лікування із застосуванням схеми LDV/SOF+RBV.

Існуючі на сьогодні Міжнародні протоколи (EASL, AASLD) щодо лікування хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 3, рекомендують іншу комбінацію противірусних препаратів з прямим механізмом дії, а саме SOF з даклатасвіром з або без RBV, а не LDV з SOF з або без RBV [24, 25]. В Україні з урахуванням обмеженої кількості зареєстрованих противірусних препаратів з прямим механізмом дії, згідно з положеннями Уніфікованого клінічного протоколу МОЗ України при перелікуванні хворих на ХГС як з цирозом печінки, так і без цирозу печінки, інфікованих HCV генотипу 3, припускається призначення противірусного лікування LDV/SOF±RBV [26]. Особливо це важливо для певних категорій пацієнтів, наприклад з цирозом печінки, які очікують на трансплантацію та/або на нові більш ефективні схеми лікування [2].

Таким чином, аналіз даних літератури свідчить, що сьогодні досягнуті значні успіхи не лише в лікуванні, а й в перелікуванні хворих на ХГС, що пов'язано із появою противірусних препаратів з прямим механізмом дії 2-го покоління. Фіксована комбінація SOF (інгібітор HCV NS5B полімерази)/ LDV (інгібітор NS5A-полімерази) має високий бар'єр резистентності та сприятливий профіль безпеки.

Високоефективним є застосування LDV/SOF±RBV при перелікуванні хворих на ХГС, інфікованих HCV генотипу 1, які раніше були неефективно ліковані інтерферонвмісними схемами, зокрема й з включенням препаратів з прямим механізмом противірусної дії.

Перелікування хворих на ХГС, які зазнали невдачі після 8–12-тижневих курсів лікування LDV/SOF, доцільно здійснювати більш тривалими курсами лікування з застосуванням схеми LDV/SOF±RBV протягом 24 тиж.

При перелікуванні хворих на ХГС як з цирозом печінки, так і без цирозу печінки, інфікованих HCV генотипу 3, припускається призначення противірусного лікування за схемою LDV/SOF±RBV.

Список літератури знаходиться в редакції (29 джерел)


Для оформления редакционной подписки на журнал Therapia вы можте самостоятельно скачать,  заполнить, оплатить и выслать нам купон-заказ и квитанцию (АКЦИЯ!)

а можете позвонить или написать в наш отдел подписки:

Виктория Мартыненко, Инна Дмитриева тел.: +38 (044) 498-06-73,

e-mail: trade@umb.com.ua,  dmitrieva@umb.com.ua