Therapia

Диклофенак: отдельные аспекты безопасности применения в клинической практике

К.А. Михалев, канд. мед. наук, Государственное научное учреждение «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» Государственного управления делами, Т.Я. Чурсина, канд. мед. наук, Буковинский государственный медицинский университет

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) — широкоприменяемые в медицине лекарственные средства, которым свойственен ряд терапевтических эффектов: противовоспалительный, жаропонижающий, анальгетический и антитромботический [1, 2]. Диклофенак — наиболее часто назначаемый НПВП во всем мире [3]. Молекула диклофенака была синтезирована A. Sallmann и R. Pfister в виде натриевой соли, и после внедрения препарата в клиническую практику в 1973 г. дальнейшие научные разработки были направлены на создание его различных лекарственных форм в целях повышения эффективности, а также улучшения переносимости и профиля безопасности [4].

Как известно, наиболее изученным механизмом действия всех НПВП, помимо ацетилсалициловой кислоты (АСК), является конкурентное и обратимое ингибирование циклооксигеназной активности двух основных изоформ простагландин (ПГ)-G/H-синтетазы, известной как циклооксигеназа (ЦОГ) 1-го и 2-го типов (ЦОГ-1 и ЦОГ-2), и, соответственно, угнетение биосинтеза соответствующих простаноидов, которые, в свою очередь, вовлечены в регуляцию широкого спектра различных, зачастую противоположной направленности, физиологических и патологических процессов. Реализация указанных эффектов НПВП осуществляется посредством связывания со специфическими клеточными и тканевыми рецепторами [5–9].

Диклофенак классифицируется, в первую очередь, как традиционный НПВП (т-НПВП), однако, в отличие от некоторых представителей класса, обладает более высокой селективностью in vitro в отношении ЦОГ-2 — практически сопоставимой с таковой у целекоксиба [7]. Селективная блокада ЦОГ-2 также реализуется in vivo на фоне терапевтических концентраций диклофенака, при которых ингибирование ЦОГ-1 слишком малό (<97%) для того, чтобы вызвать существенное угнетение агрегации тромбоцитов [4, 7]. Более того, диклофенак — один из наиболее мощных ингибиторов продукции ПГ Е2 [4, 7].

Диклофенак — производное фенилуксусной кислоты, характеризующееся частичной растворимостью в гидрофильной и гидрофобной средах, коротким биологическим периодом полувыведения и быстрым всасыванием при пероральном приеме [10]. Препарат выпускается в виде натриевой, калиевой и эполаминовой солей, а также в виде диклофенака диэтиламина для наружного применения; среди химических форм выделяют комплексы с гидроксипропил-бетациклодекстрином, а также свободные микронизированные кислотные частицы [4]. На современном фармацевтическом рынке доступны как пероральные, так и топические и инъекционные формы диклофенака, — в различных дозах и с различными фармакокинетическими свойствами [4].

В связи с кислотными свойствами и высокой степенью связывания с белками плазмы крови, диклофенак аккумулируется и персистирует в воспаленных тканях и синовиальной жидкости на протяжении более длительного времени, чем в плазме, что дает возможность реализовать пролонгированный анальгетический и противовоспалительный эффекты, независимо от короткого периода полувыведения. В то же время это свойство улучшает профиль безопасности диклофенака по сравнению с другими НПВП, характеризующимися более продолжительным периодом полувыведения, — благодаря более интенсивному клиренсу и полному восстановлению ЦОГ-активности в других очагах [7, 11].

Как известно, основной терапевтической «нишей» НПВП выступают заболевания опорно-двигательного аппарата. Клиническое применение НПВП и, в частности, диклофенака, при ревматологической патологии предполагает обязательный учет профиля безопасности проводимой терапии, отдельными важными аспектами которого являются влияние на сердечно-сосудистый риск (ССР), вероятность возникновения геморрагических осложнений, а также воздействие на структурно-функциональное состояние хрящевой ткани [1].

Целевая терапевтическая эффективность диклофенака достигается тогда, когда концентрация препарата в плазме крови дает возможность осуществить 80% ингибирования ЦОГ-2. В связи с этим, диклофенак зачастую применяют в более высоких, нежели необходимо, дозах, что повышает вероятность развития побочных эффектов [12]. Указанная особенность может служить одним из объяснений освещаемой в литературе ассоциации между применением диклофенака и риском возникновения сердечно-сосудистых событий (ССС), особенно в дозах более 100 мг в сутки [13, 14].

Диклофенак и ССР

После публикации первых сообщений о связи селективных ингибиторов ЦОГ-2 (коксибов) с повышением риска возникновения атеротромботических событий, в дальнейших исследованиях было указано на существование подобных эффектов и у некоторых других т-НПВП, в т.ч. диклофенака [13– 16]. Так, European Medicines Agency's Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) осуществлен обзор, который включал несколько новых исследований случай-контроль, когортные исследования, анализ данных MEDAL-программы (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term) и крупный метаанализ, включавший более 600 рандомизированных клинических испытаний (РКИ), в которых изучали влияние коксибов и т-НПВП на сердечно-сосудистую систему. Согласно полученным результатам, в сравнении с плацебо риск возникновения значительных ССС у ингибиторов ЦОГ-2 и диклофенака был повышен, в среднем, на треть: ингибиторы ЦОГ-2 (относительный риск (ОР) 1,37; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,14–1,66; р=0,0009), диклофенак (ОР 1,41; 95% ДИ 1,12–1,78; р=0,0036), преимущественно за счет повышения риска развития серьезных коронарных явлений: коксибы — ОР 1,76; 95% ДИ 1,31–2,37; р=0,0001, и диклофенак — ОР 1,70; 95% ДИ 1,19– 2,41; р=0,0032 [16, 17]. Для объяснения этого сегодня существуют две основные, взаимодополняющие гипотезы.

Одна из гипотез заключается в том, что подобный эффект может быть следствием дисбаланса между ингибированием обеих основных изоформ ЦОГ — с преобладанием угнетения активности ЦОГ-2 — результатом чего является снижение биосинтеза эндотелиального ПГ I2, действие которого ассоциируется с неэффективной агрегацией тромбоцитов и нарушением образования тромбоксана А2 (TxA2). Согласно этой гипотезе, суммарный протромбогенный эффект может иметь ускоренное начало у так или иначе скомпрометированных лиц [18].

Другая гипотеза гласит, что повышение ССР может быть результатом ингибирования почечной ЦОГ-2, следствием чего является снижение локального биосинтеза ПГ. Это приводит к возникновению артериальной гипертензии и повреждению сосудистого эндотелия, влекущего за собой повышение склонности к возникновению атеротромботических событий. Указанный механизм часто реализуется на фоне длительного приема некоторых НПВП, за исключением малых доз АСК, однако он не является значимым при применении НПВП в меньших дозах и на протяжении короткого промежутка времени [19, 20].

Среди обозначенных патофизиологических механизмов, лежащих в основе повышения сердечно-сосудистого риска, наиболее значимым считается ингибирование ЦОГ-2 с последующим угнетением биосинтеза простаноидов [18–20].

Дозозависимое влияние диклофенака на ССР

Согласно имеющимся данным, ассоциация диклофенака с ССР носит дозозависимый характер, и в связи с этим применение препарата в более низких дозах может быть «ключом» к снижению риска побочных эффектов. В когортном исследовании G. Rodriguez et al. изучали влияние широкого спектра суточных доз диклофенака (от 50 до 150 мг) на риск развития инфаркта миокарда (ИМ) в общей популяции [21]. Авторы выявили слабое влияние на изучаемую конечную точку доз 50 мг (ОР 1,12; 95% ДИ 0,60–2,20) и 75 мг (ОР 1,31; 95% ДИ 0,80–2,16), в то время как на фоне более высоких суточных доз наблюдали более существенное возрастание ОР: для 100 мг ОР 1,65; 95% ДИ 1,26–2,18, и для 150 мг ОР 1,80; 95% ДИ 1,49–2,18. В другом недавно проведенном метарегрессионном анализе данных 11 обсервационных исследований продемонстрирована линейная зависимость между дозой диклофенака и ОР CCC [22].

Взаимосвязь применения безрецептурных форм диклофенака на ССР изучали в двух исследованиях, в которых были получены противоположные результаты. В исследовании N. Moore et al. четко не выявили подобной взаимосвязи, в то время как другие авторы продемонстрировали ОР ССС, равный 1,22 (95% ДИ 1,12–1,33) [23, 24]. В исследовании E. Fosbol et al. изучали дозозависимое влияние различных НПВП на ССР у здоровых добровольцев, экстраполированных из Датского национального регистра [25]. Заслуживает внимания то, что авторы не выявили какой-либо статистически значимой ассоциации приема препарата в суточной дозе 100 мг или ниже с возникновением таких событий, как сердечно-сосудистая смерть, комбинированная конечная точка (коронарная смерть и/или нефатальный ИМ), а также фатальный или нефатальный инсульт. Напротив, на фоне применения препарата в дозах, превышающих 100 мг, наблюдали более высокий ОР возникновения указанных конечных точек: 1,28; 95% ДИ 1,08–1,53; 1,28; 95% ДИ 1,10–1,50 и 1,59; 95% ДИ 1,35–1,88 [25].

Другие авторы изучали также эффект различных доз диклофенака на вероятность возникновения ССС у пациентов высокого ССР. Так, в исследовании, проведенном G. Gislason et al., изучали ССР на фоне применения различных НПВП, в т.ч. диклофенака, в когорте датских пациентов, перенесших ИМ [26]. Авторы продемонстрировали, что ОР сердечно-сосудистой смерти и ИМ на фоне применения препарата в суточных дозах менее 100 мг составлял, соответственно, 0,89 (95% ДИ 0,66– 1,20) и 1,27 (95% ДИ 0,92–1,76). Напротив, ОР возрастал до 4,44 (95% ДИ 3,79–5,19) и 1,89 (95% ДИ 1,40–2,55), соответственно, при повышении суточной дозы до 100 мг и выше.

Заслуживают внимания также результаты метаанализа, проведенного EMA (European Medicines Agency) в рамках проекта SOS project (Safety of NSAIDS), в который включили обсервационные исследования риска ИМ у пациентов, принимающих НПВП, опубликованные в период 1990–2011 гг. [27]. Суммарный ОР ИМ на фоне применения диклофенака в суточной дозе до 100 мг составлял 1,26 (95% ДИ 1,03–1,53), а при более высокой суточной дозе — 1,32 (95% ДИ 1,07–1,63) [17, 27]. Аналогичные результаты получены P. McGettigan et al., которые в 2011 г. также сообщили о наличии лишь слабой ассоциации межу суточной дозой диклофенака до 100 мг и ССР (ОР 1,22; 95% ДИ 1,12–1,33), в то время как применение препарата в дозе свыше 100 мг ассоциировалось с более высоким ОР (1,98; 95% ДИ 1,40–2,82) [24].

Влияние длительности применения диклофенака на ССР

Учитывая указанные выше ограничения, на сегодняшний день считается, что риск возникновения неблагоприятных ССС возрастает пропорционально увеличению длительности терапии [28]. Согласно результатам исследования G. Rodriguez et al., применение диклофенака на протяжении менее 1 мес не ассоциировалось с каким-либо повышением ССР (ОР 0,99; 95% ДИ 0,73–1,35) [29]. Напротив, при длительности терапии от 31 до 365 суток ОР возрастал до 1,19 (95% ДИ 0,92–1,53) и достигал 1,38 (95% ДИ 1,00–1,90) на фоне более длительной терапии (больше 1 года). Подобные результаты были получены также и в другом исследовании тех же авторов, в котором выявили четкую взаимосвязь между ОР ССС и длительностью терапии диклофенаком [21].

Однако в исследовании, проведенном С. Varas-Lorenzo et al., были получены противоположные результаты: ОР ССС при применении диклофенака в суточной дозе 100 мг на протяжении до 30 сут составлял 1,38 (95% ДИ 0,59–1,98), а при более длительной терапии снижался до 0,90 (95% ДИ 0,62–1,30) [30]. В исследовании, проведенном W. Ray et al., было выявлено повышение ССР на фоне применения препарата в суточных дозах до 150 мг на протяжении до 90 сут (ОР 1,86; 95% ДИ 1,2–2,9), в то время как при длительности терапии более 1 года отмечено его снижение (ОР 0,9; 95% ДИ 0,5–1,6) [31].

Обсуждаемый вопрос изучали также и в упомянутом выше метаанализе Coxib and traditional NSAID Trialists' (CNT) Collaboration, включавшем данные 745 РКИ коксибов/т-НПВП. Невзирая на то что данное исследование является наиболее исчерпывающим и достоверным источником информации о сердечно-сосудистой безопасности НПВП, его результаты не дают возможности сформулировать каких-либо четких выводов относительно того, обладают ли отдельные представители этого класса препаратов способностью повышать ССР непосредственно после начала терапии. Более того, авторы сделали заключение, что повышенный ССР ассоциируется с применением больших доз диклофенака, в т.ч. на протяжении длительного промежутка времени [13]. Подобная ситуация касается и других работ [3, 27].

Следует отметить, что вопрос о влиянии различной длительности терапии диклофенаком на ССР остается недостаточно изученным. Тем не менее на сегодняшний день считается, что подобное отрицательное влияние, вероятно, начинает реализовываться после первого месяца лечения. В данном контексте, безусловно, клиницисту необходимо также учитывать такие важные сопутствующие факторы, как индекс массы тела, курение, уровень липидов, артериального давления, величина фракции выброса левого желудочка, функциональный класс сердечной недостаточности, одновременный прием АСК и/или безрецептурных НПВП — то есть тех показателей, которые могли повлиять на результаты приведенных выше исследований. Помимо этого, важным аспектом является также то, что некоторые состояния, требующие анальгетической терапии, например, воспалительные заболевания или болевой синдром, могут независимо повышать риск возникновения ССС, в том числе острого коронарного синдрома [28, 32–35]. Тем не менее при применении НПВП у пациентов с риском развития ССС следует соблюдать главный «тезис» такой терапии — применять эти препараты в наименьших эффективных дозах и, по возможности, на протяжении минимального промежутка времени [16, 36].

Диклофенак и риск развития язвенных кровотечений из верхних отделов пищеварительного тракта (ЯКВОПТ)

Помимо взаимосвязей НПВП с возникновением нежелательных ССС, важным аспектом их клинического применения является влияние на риск развития геморрагических осложнений [37, 38]. В связи с этим, чрезвычайно актуальным является определение и учет геморрагического риска, в частности ЯКВОПТ, на фоне терапии т-НПВП, селективными ингибиторами ЦОГ-2, АСК как отдельно, так и в виде комбинаций, в условиях реальной клинической практики.

В данном контексте заслуживает внимания исследование

A. Lanas et al., проведенное в стационарах общего профиля, объединенных под эгидой Испанского гастроэнтерологического общества [39]. Целью данного исследования «случайконтроль» было изучить риск развития ЯКВОПТ, ассоциированный с приемом т-НПВП, коксибов, АСК, других антиагрегантов, антикоагулянтов, а также их комбинаций. В исследование включали пациентов в возрасте 20–85 лет, которые были госпитализированы в связи с ЯКВОПТ, верифицированным эндоскопически. Всего в анализ включили 2777 пациентов, у которых развилось ЯКВОПТ, и 5532 лиц, у которых такого осложнения не наблюдали. Средний возраст в обеих группах сравнения составил 61 год.

В целом, ОР ЯКВОПТ, ассоциированных с текущим применением НПВП, составлял 5,3 (95% ДИ 4,5–6,2), который, однако, был ниже (3,9) после учета таких факторов, как наличие в анамнезе пептической язвы и сопутствующий прием ингибиторов протонной помпы. ОР ЯКВОПТ на фоне приема НПВП носил дозозависимый характер и был существенно выше у препаратов с длительным периодом полувыведения. Среди неаспириновых НПВП наиболее низкий ОР ЯКВОПТ был в группах диклофенака (3,1; 95% ДИ 2,3–4,2), ацеклофенака (2,6; 95% ДИ 1,5–4,6) и ибупрофена (4,1; 95% ДИ 3,1–5,3), в то время как его максимальные значения были у кеторолака (ОР 14,4; 95% ДИ 5,2–39,9) и пироксикама (ОР 12,6; 95% ДИ 7,8–20,3). Применение коксибов умеренно повышало ОР ЯКВОПТ.

Авторы выявили, что прием АСК (все дозы) ассоциировался с повышенным риском развития ЯКВОПТ, который был сопоставим с таковым у неаспириновых НПВП, и характеризовался четкой дозозависимостью (при этом минимальный ОР был в группе приема АСК в кардиопрофилактической суточной дозе 100 мг). Сочетанный прием НПВП или коксибов с АСК повышал ОР ЯКВОПТ в большей степени, нежели это ожидалось бы по простому аддитивному принципу.

Следует отметить, что данные о взаимодействии АСК в кардиопрофилактических дозах с отдельными НПВП или коксибами немногочисленны, и степень такого взаимодействия варьирует у разных НПВП. Тем не менее продемонстрировано, что комбинированное применение диклофенака и АСК в кардиопрофилактических дозах ассоциировалось с наиболее низким ОР ЯКВОПТ по сравнению с показателем у пациентов, которые на фоне АСК принимали другие НПВП (ОР 5,7; 95% ДИ 2,6–12,5).

Клинически значимым результатом исследования является то, что наличие пептической язвы в анамнезе было независимым предиктором ЯКВОПТ, который уменьшал влияние других факторов риска, в т.ч. применение НПВП. При этом следует также учитывать, что пациенты с «язвенным» анамнезом более подвержены риску ЯКВОПТ как в целом, по сравнению с лицами без подобного анамнеза, так и, соответственно, на фоне применения НПВП, которые в таких ситуациях следует применять с осторожностью [37, 40].

Взаимодействие диклофенака с АСК

В контексте изложенного выше следует отметить, что анализ геморрагического риска, ассоциированного с НПВП, предполагает учет их потенциального взаимодействия с АСК, которую часто назначают для профилактики ишемических ССС в связи с ее способностью подавлять агрегацию тромбоцитов в малых дозах (75–100 мг/сут) [41]. Благодаря своим уникальным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам, АСК в малых дозах необратимо и кумулятивно ингибирует ЦОГ-1 тромбоцитов, а также практически полностью угнетает их способность к синтезу ТхА2 при приеме с 24-часовым интервалом [14]. Для необратимого ингибирования АСК тромбоцитарной ЦОГ-1 необходим аффинитет к остатку аргинина-120 в канале ЦОГ-1, который распознается также другими НПВП [42, 43]. Это касается, в первую очередь, напроксена, который конкурирует за указанное место молекулярной стыковки, тем самым нивелируя антитромбоцитарный эффект АСК [44]. Напротив, данного эффекта не наблюдают на фоне применения других препаратов, обладающих высокой селективностью к ЦОГ-2, например, целекоксиба, или умеренной селективностью, в частности диклофенака [45, 46]. Невзирая на то что клиническую значимость указанных фармакокинетических взаимодействий еще предстоит изучить, отсутствие «конфликта» с АСК считается преимуществом у тех препаратов, которые необходимо дополнительно назначать пациентам в связи, например, с острым болевым синдромом.

Диклофенак и структурно-функциональное состояние хрящевой ткани

Помимо влияния на ССР и вероятность возникновения геморрагических осложнений, еще одним клинически значимым аспектом применения НПВП, вообще, и диклофенака, в частности, является воздействие на структурнофункциональное состояние хрящевой ткани.

По мнению экспертов European Group for the Respect and of Ethics and Exellence in Science (GREES), «идеальный» НПВП не должен отрицательно влиять на здоровый контралатеральный хрящ и, в то же время, должен стимулировать синтез хрящевой ткани, замедлять резорбцию хряща и ингибировать синтез катаболических цитокинов [47, 48].

Теоретические предпосылки возможного защитного (даже «хондропротекторного») действия у НПВП вследствие подавления образования провоспалительных простагландинов, цитокинов, свободных кислородных радикалов, протеаз (то есть подавление синовита) известны [49, 50]. Однако результаты проведенных исследований с разными представителями группы, тем не менее, не позволяют говорить об этом эффекте однозначно [49, 50].

Анализ результатов достаточно большого количества экспериментальных и клинических наблюдений с акцентом на указанные выше критерии дал возможность экспертам сделать вывод о том, что НПВП, в большинстве случаев, тормозят метаболическую активность хондробластов и хондроцитов, снижают синтез протеогликанов, коллагена типа II и гиалуроновой кислоты, способствуют преждевременной гибели хондроцитов, усиливают дегенерацию хряща и ведут к прогрессированию остеоартроза (ОА). В то же время имеется ряд доказательств нейтрального или даже стимулирующего действия некоторых представителей НПВП на метаболизм хряща [48].

В Национальной фармацевтической академии Украины были проведены специальные исследования, посвященные влиянию НПВП на процессы биосинтеза в хрящевой ткани. Учитывая влияние НПВП на синтез компонентов матрикса хряща при ОА, авторы исследования разделили эти лекарственные средства на следующие группы: 1) подавляющие воспаление и нейтральные к артрозу; 2) подавляющие воспаление и усиливающие артроз; 3) подавляющие воспаление и способствующие нормализации обменных процессов в хрящевой ткани. Результаты исследования дали возможность следующим образом оценить исследованные препараты [51]:

- с нейтральным действием на процессы биосинтеза в хрящевой ткани (пироксикам, диклофенак, сулиндак, солпафлекс);

- с угнетающим действием (АСК, индометацин, фенопрофен, фенилбутазон);

- со стимулирующим действием (беноксапрофен, тиапрофеновая кислота, парацетамол).

Полученные данные, в основном, совпадают с результатами, приводимыми и другими исследователями этого вопроса. О нейтральности действия диклофенака свидетельствуют данные, полученные L. Blot et al., на основании анализа биоптатов медиального надмыщелка бедренной кости, полученных у 40 больных с умеренно выраженным или тяжелым гонартрозом [52]. Проводили инкубацию хрящевой ткани с добавлением меченого глюкозамина в присутствии или отсутствии (контроль) ацеклофенака, мелоксикама и диклофенака. В дальнейшем, с использованием анионообменной хроматографии, оценивали концентрацию маркеров активности хрящевого метаболизма — хондроитина и гиалуроновой кислоты. Авторы продемонстрировали отсутствие влияния диклофенака на анализируемые параметры [52].

Исследование in vitro, проведенное у 300 больных в целях изучения влияния НПВП на синтез гликозаминогликанов в хряще головки бедренной кости, показало, что отрицательным влиянием (по сравнению с контрольной группой нелеченных пациентов), в наибольшей степени обладали ибупрофен, индометацин и напроксен, при этом указанный эффект был в меньшей степени выражен у таких препаратов, как диклофенак и пироксикам [53, 54].

В целом, в различных исследованиях подчеркивают дозозависимый эффект (как разовой, так и, в основном, суммарной курсовой дозы) отрицательного действия многих НПВП на метаболизм хряща [55, 56].

Новые низкодозовые рецептуры

Таким образом, результаты исследований, проведенных на протяжении последних 10 лет, указывают на то, что вероятность возникновения нежелательных ССС у пациентов, принимающих диклофенак, зависит от дозы и длительности применения препарата, что свидетельствует о тесной связи НПВП-ассоциированного ССР со степенью ингибирования ЦОГ-2 in vivo [3, 14, 21, 24, 28]. Согласно современным данным, применение диклофенака в наименьших эффективных дозах и в течение минимально возможного промежутка времени способствует существенному снижению системного воздействия препарата, степени ингибирования ЦОГ-2 и, как следствие, риска возникновения ССС [57–61]. Важным свойством молекулы диклофенака является также отсутствие взаимодействия с антиагрегантным эффектом АСК, которая достаточно часто применяется пациентами [45, 46]. Помимо ССР, соблюдение упомянутого принципа терапии является также способом минимизации геморрагического риска, а также сохранения «хондронейтральности» диклофенака.

С учетом указанных выше особенностей, на современном фармацевтическом рынке стали доступны низкодозовые лекарственные формы диклофенака, обладающие благоприятными фармакокинетическими свойствами, оптимальным профилем безопасности, которые дают возможность осуществить индивидуализированный подбор схем терапии и сохранить надлежащую терапевтическую эффективность препарата.

В любом случае, необходимо помнить, что применение в клинической практике любого НПВП, не только диклофенака, предполагает динамический мониторинг состояния пациента как в контексте эффективности проводимой терапии, так и в целях контроля ее безопасности.

Список литературы находится в редакции (61 источник)

 

Для оформления редакционной подписки на журнал Therapia вы можте самостоятельно скачать,  заполнить, оплатить и выслать нам купон-заказ и квитанцию (АКЦИЯ!)

а можете позвонить или написать в наш отдел подписки:

Виктория Мартыненко, Инна Дмитриева тел.: +38 (044) 498-06-73,

e-mail: trade@umb.com.ua,  dmitrieva@umb.com.ua