Therapia

Повышение эффективности антитромбоцитарной терапии ацетилсалициловой кислотой у больных с СД: divide et impera?

Н.Н. Сидорова, канд. мед. наук, Украинская военно-медицинская академия

Статья главного редактора

Вступление

Очевидно, что будущее медицины — в интегративном подходе, когда для решения проблемы требуются согласованные действия мультидисциплинарной команды. Соответственно, узкие специалисты должны своевременно получать новую информацию о проблемах, которые возникают у коллег, с тем, чтобы предложить свое решение. Примером может служить сахарный диабет (СД) — исходно эндокринное заболевание, лечением которого, тем не менее, занимаются семейные врачи, терапевты, кардиологи, нефрологи, невропатологи и хирурги, столь существенно влияние этой патологии на различные органы и системы. Проблема СД уже давно приобрела глобальные масштабы, по оценкам распространенность этого состояния в мире составляет около 360 млн, а к 2030 г. ожидается, что количество пациентов с СД достигнет 552 млн [1]. Наличие у пациента СД 2-го типа повышает сердечно-сосудистый (СС) риск в 2–4 раза по сравнению с таковым у лиц без СД [2]. Выраженные эффекты повышенного уровня глюкозы и резистентности тканей к инсулину на СС систему привели к созданию (и обновлению в 2013 году) Европейским кардиологическим обществом (European Society of Cardiology — ESC) Руководства по ведению пациентов с СД и предиабетом в контексте СС рисков [3, 4].

Основные причины тромбогенного статуса и снижения эффективности антитромбоцитарной терапии у больных с СД

В литературе представлено множество теорий и данных относительно причин тромбогенного статуса пациентов с СД, однако в силу ограничений объема статьи мы остановимся на наиболее значимых и подтвержденных. Известно, что гипергликемия, инсулинорезистентность и СД 2-го типа способствуют тромботическим осложнениям, ассоциированным с рядом структурных и функциональных изменений в первую очередь тромбоцитов, однако в этом процессе также участвует эндотелий, свертывающая и противосвертывающая системы (табл. 1).

В частности, помимо структурно-функциональных изменений тромбоцитов, при СД отмечают повышение уровня ингибитора активатора плазминогена 1 (ИАП-1), факторов свертывания VII, XII и III, фибриногена, усиленное взаимодействие между тромбоцитами и фактором фон Виллебранда, тромбоцитами и фибрином, при этом уровни эндогенных антикоагулянтов (тромбомодуллина, тканевого активатора плазминогена, протеина С) — снижены, также как и биодоступность NO [1, 3, 4, 6, 8]. Дополнительную роль в формировании протромботического статуса при СД играют системное воспаление, оксидантный стресс, эндотелиальная дисфункция и прогрессирование атеросклеротического процесса (рис. 1) [3, 4].

Рис. 1. Патогенез гиперактивности тромбоцитов при СД [6].

АС (adenylyl cyclase) — аденилатциклаза; AGE (advanced glycation end products) — конечные продукты поздних этапов гликирования, RAGE — AGE-рецепторы, PKA/B/C (protein kinase A/B/C) — протеинкиназы А/В/С, MAPK (p38 mitogen-activated protein kinase) — митогенактивируемая протеинкиназа, TK — тирозинкиназа, NO — оксид азота, GC (guanylate cyclase) — гуанилатциклаза, IGF-1 (insulin-like growth factor 1) — инсилиноподобный фактор роста 1; IR (insulin receptor) — инсулиновый рецептор; IRS-1 (insulin receptor substrate 1) субстрат инсулинового рецептора-1; PAR-1 TR (protease activated receptor; thrombin receptor) — активируемые протеазами рецепторы; тромбиновые рецепторы), PDEIII (phosphodiesterase III) — фосфодиэстераза III; PGR (progesterone receptor) — прогестероновый рецептор; PI-3 (phosphoinositol-3 kinase) — фосфоинозитол-3 киназа; PLC (phospholipase C) — фосфолипаза С; TRA (thrombin receptor antagonist) — антагонист тромбинового рецептора, TPα (thromboxane receptor) тромбоксановый рецептор, TPRA (thromboxane receptor antagonist) — антагонист тромбоксановых рецепторов; VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) — фосфопротеин, стимулированный вазодилататором; VASP-P — фосфорилированный VASP. Повышенный уровень циклической АМФ (цАМФ) ведет к угнетению тромбоцитов посредством цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая подавляет сигналы метаболического пути митоген-активируемых протеинкиназ, влияет на активацию рецепторов, синтез ТхА2 и активацию ключевых ферментов, например, протеинкиназы С. Простагландиновые, P2Y, P2X, тромбиновые и тромбоксановые рецепторы являются 7 трансмембранными ассоциированными с белком G-рецепторами. Антитромбоцитарные препараты представлены на рисунке красным цветом.

 

Одной из многих причин измененной функции тромбоцитов у пациентов с СД 2-го типа и инсулинорезистентностью является нарушение индуцированного инсулином подавления агрегации тромбоцитов. Известно, что тромбоциты имеют на поверхности инсулиновые рецепторы и инсулин может угнетать агрегацию тромбоцитов[7, 9, 10]. В целом инсулин может оказывать как непосредственное, так и опосредованное действие на тромбоциты. Инсулиновые рецепторы на поверхности тромбоцитов способны связывать инсулин и подвергаться аутофосфорилированию [9]. Инсулин препятствует реакции тромбоцитов на такие агонисты, как АДФ, коллаген, тромбин, арахидонат и фактор активации тромбоцитов[10]. Способность инсулина уменьшать агрегацию тромбоцитов может быть обусловлена подавлением цАМФ-супрессии через IRS-1 и Gi, G-белок аденилатциклазы[11]. У тучных людей и пациентов с СД 2-го типа отмечают резистентность к способности инсулина участвовать в агрегации тромбоцитов [7, 12, 13].

Таким образом, существует патогенетическое обосно-вание повышенной частоты случаев развития тромботи-ческих СС событий у пациентов с СД. Однако описанныепатофизиологические изменения могут влиять не только на естественное течение заболевания, но и на эффективность антитромбоцитарной терапии (табл. 2).

 

Ацетилсалициловая кислота (АСК) и СД

В настоящее время на фармацевтическом рынке присутствует ряд антиромбоцитарных препаратов, призванныхснизить риск развития тромботических осложнений посредством влияния на агрегационную способность тромбоцита. При этом наиболее применяемым препаратом остается АСК, которую назначают как в виде монотерапии, так и в составедвойной/тройной антитромбоцитарной терапии у особых категорий пациентов, в частности, после острого коронарного синдрома (ОКС) и процедур реваскуляризации. Однако в отношении пациентов с СД отмечена меньшая эффективность антитромбоцитарной терапии по сравнению с таковой у пациентов без СД, что сопровождается большей частотой случаев тромботических осложнений [14]. Сложившаяся ситуация привлекла внимание ученых, которые поставили перед собой цель найти оптимальный выход и пути эффективной коррекции антитромбоцитарной терапии таких больных. Как известно, АСК угнетает обусловленную ТхА2 активацию и агрегацию тромбоцитов путем необратимой инактивации тромбоцитарной циклооксигеназы 1 (ЦОГ-1) [4]. Кроме того, некоторыми авторами описана способность АСК ацетилировать фибриноген, что сопровождается формированием более пористой сети фибрина, которая легче поддается лизису, при этом преимущественно происходит ацетилирование α-цепи фибриногена [15, 16]. Описано влияние АСК на факторы коагуляции, нарушающие синтез тромбина и активность фактора XIII (рис. 2) [15, 17].

Рис. 2. Влияние АСК на функцию тромбоцитов, систему свертывания, структуру тромба и фибринолиз. АСК ацетилирует ЦОГ-1, что приводит к угнетению синтеза ТхА2 и, соответственно, угнетению реактивности тромбоцитов. Ацетилирование посредством АСК фибриногена приводит к пористости фибриновой сети и облегчает ее лизис. Кроме того, описана способность АСК снижать активность фактора свертывания XIII. Модифицировано из [15]. TRAP (Thrombin receptor activating peptide) — пептид-агонист рецепторов тромбина.

 

Обычно рекомендуемые дозы АСК (75–100 мг 1 раз в сутки) считаются достаточными для достижения клинического антитромбоцитарного эффекта. Тем не менее рядом авторов высказаны предположения о том, что у пациентов с СД антитромбоцитарный эффект АСК и некоторых других препаратов в рамках первичной профилактики СС событий может быть не столь выразительным, как в общей популяции [4, 5]. В частности, в метаанализе Antithrombotic Trialists' Collaboration, включавшем 287 исследований с общим количеством обследованных около 135 тыс. пациентов было отмечено, что снижение риска развития СС событий вследствие такой терапии для первичной профилактики было менее выраженным у пациентов с СД по сравнению с общей популяцией метаанализа (7% в сравнении с 22%), к тому же статистически не значимым [14]. Аналогичную тенденцию подтвердили более поздние исследования [18–20]. Примерно 10 лет назад были анонсированы два исследования (ASCEND и ACCEPT-D), в которых планировали провести оценку эффективности терапии АСК в низких дозах в целях первичной профилактики СС событий у больных с СД, однако их результаты не опубликованы до сих пор [21, 22]. Следует отметить, что снижение протекции от тромботических событий отмечено не только для АСК, но и для клопидогрела. Некоторые авторы считают, что резистентность к инсулину может дополнительно влиять на способность АСК угнетать агрегацию тромбоцитов, однако убедительных данных, дающих возможность сформировать окончательное решение о том, имеет ли место снижение антитромбоцитарной активности АСК у пациентов с ожирением или наличием резистентности к инсулину, в настоящее время нет [23].

По мере того, как были выявлены проблемы антитромбоцитарной терапии у пациентов с СД, в различных нормативных документах США и Европы были предложены основанные на имеющейся доказательной базе рекомендации. Одним из первых таких материалов, в котором обсуждали эффективность АСК у пациентов с СД, было позиционное положение нескольких североамериканских организаций, опубликованное в 2010 г. [24] (табл.3). В последующих руководствах мнение экспертов незначительно отличалось от рекомендаций, изложенных в данном документе, и в большинстве случаев было отмечено, что антитромбоцитарная терапия у больных с СД должна проводиться в том же объеме, что и у лиц без СД [25–27]. В то же время в Руководстве ESC по ведению пациентов с диабетом, предиабетом и СС заболеваниями (ССЗ) упоминается возможность применения АСК в режиме два приема в сутки, что может обеспечить стабильность антитромбоцитарного эффекта [4]. Что же послужило причиной предложения divide et impera?

Доказательства стабильного антитромбоцитарного эффекта АСК, разделенного на 2 приема в сутки, у пациентов с СД и ССЗ были получены в нескольких исследованиях [28, 29]. В работе 2012 г. B. Rocca et al. показали, что в подгруппе пациентов верхнего тертиля для показателя скорости восстановления пула функционально полноценных тромбоцитов (то есть с более быстрым его восстановлением) применение АСК в дозе 100 мг 2 раза в сутки обеспечивало стабильно низкий уровень тромбоксана В2 (ТхВ2) в сыворотке крови (рис. 3) [29]. Следует отметить, что в этом исследовании применяли только кишечнорастворимую форму АСК.

Этой же группой авторов были проведены дальнейшие исследования, связанные с применением АСК у пациентов с СД. Интересны пока неопубликованные данные, обнародованные В. Rocca в 2016 г. на ежегодном Конгрессе ESC в Италии [5]. Докладчица представила динамику уровня ТхВ2 на фоне терапии АСК у здоровых лиц с нормальной продолжительностью жизни мегакариоцитов и тромбоцитов и у лиц с ускоренным замещением функционально полноценных тромбоцитов (рис. 4). Авторы работы наглядно продемонстрировали преимущества применения АСК 100 мг 2 раза в сутки не только по отношению к дозе 100 мг 1 раз в сутки у пациентов с ускоренным обменом тромбоцитов, но и по сравнению с эквивалентной дозой (200 мг, но 1 раз в сутки), профиль действия которой на уровень ТхВ2 незначительно отличался от такового при применении АСК 100 мг 1 раз в сутки.

Представляет интерес работа D. Copadano et al., в которой оценивали различные режимы применения АСК у пациентов с хронической ИБС и СД [30]. Хотя выборка исследования была небольшой (только 20 пациентов полностью выполнили протокол исследования), контролируемый дизайн исследования, предполагавший переход каждого пациента с начального дозового режима применения АСК на последующие с интервалом 1 неделя (81 мг 1 раз в сутки, 81 мг 2 раза в сутки, 162 мг 1 раз в сутки, 162 мг 2 раза в сутки, 325 мг 1 раз в сутки), дал возможность оценить разные режимы у одних и тех же лиц. 

Рис. 3. Влияние АСК в режимах 100 мг 1 раз в сутки и 100 мг 2 раза в сутки на уровень ТхВ2 у пациентовс СД из подгруппы верхнего тертиля для показателя восстановления пула функционально полноценныхтромбоцитов. Модифицировано из [29]. На рисунке В ромб отмечает показатель у здоровых лиц (ЗЛ).

 

Было продемонстрировано очевидное преимущество режима с приемом препарата 2 раза в сутки по сравнению с однократным на выраженность индуцируемой коллагеном агрегации тромбоцитов (рис. 5) и более чем двукратное снижение уровня ТхВ2 при применении АСК 2 раза в сутки по сравнению с однократным применением АСК, при этом только доза 325 мг 1 раз в сутки обеспечивала сопоставимый с двухразовым режимом применения АСК эффект на уровень ТхВ2 (рис. 6).

В работах J. D. Dillinger et al. и G. Spectre et al. продемонстрировали достоверные преимущества режима АСК 75 мг 2 раза в сутки по сравнению с режимом 150 мг 1 раз в сутки и 75 мг 1 раз в сутки/320 мг 1 раз в сутки у пациентов с СД и ИБС [28, 31].

Долгое время ожидались результаты еще одного исследования, запланированного и выполненного в 2011–2013 гг. [32, 33]. В этом рандомизированном контролируемом исследовании изучали реактивность тромбоцитов при применении АСК в различных дозовых режимах у пациентов с СД без кардиальной патологии. Выборка этого исследования была также чрезвычайно малой (всего 24 пациента с СД), продолжительность каждой фазы применения АСК (100 мг 1 раз в сутки, 100 мг 2 раза в сутки или 200 мг 1 раз в сутки) составила 2 нед. В данном исследовании применение АСК в дозе 100 мг 2 раза в сутки превосходило по подавлению реактивности тромбоцитов режим АСК 100 мг 1 раз в сутки, однако не было выявлено статистически достоверных различий (при количественно лучших результатах для режима АСК 100 мг 2 раза в сутки) при сравнении режимов АСК 100 мг 2 раза в сутки и 200 мг 1 раз в сутки. Такая же тенденция была отмечена при оценке стимулированной коллагеном/эпинефрином агрегации тромбоцитов, уровня тромбоксана в моче и в сыворотке крови. В течение периода лечения не отмечали ни одного эпизода кровотечения. Авторы сделали вывод о том, что у пациентов с СД 2-го типа может возникнуть необходимость рассмотрения более частого режима применения АСК.

Вероятно, одной из причин столь отсроченной публикации результатов данного исследования, выполненного в Соединенном Королевстве, является тот факт, что применение АСК у выбранной категории пациентов (с СД, но без ССЗ и в основном без значимых факторов СС риска) в целях первичной профилактики в целом не соответствует рекомендациям ЕС, соответственно, в некоторой степени нивелируется практическая значимость полученного результата. Тем не менее это одно из немногих исследований, посвященных применению АСК 2 раза в сутки у пациентов с СД, в котором учитывали и описали статус пациентов в отношении основного осложнения терапии АСК — кровотечений, в то время как подавляющее большинство опубликованных исследований были сфокусированы на результатах лабораторных исследований как первичных исходах.

В настоящее время продолжается исследование ANDAMAN (Aspirin With a Novel Twice-a-day Administration in Diabetic Patients With Acute Coronary Syndrome to Minimize Recurrence of Acute Ischemic Events or New Urgent Revascularization: NCT02520921), целью которого является оценка эффективности лечения кишечнорастворимой фор мой АСК в дозе по 100 мг 2 раза в сутки в сравнении с однократным приемом 100 мг той же формы АСК относительно композитной конечной точки у пациентов с СД и ОКС. Первичным исходом в данном исследовании является первое большое сердечно-сосудистое событие (смерть от любой причины, инфаркт миокарда, инсульт, неотложная коронарная реваскуляризация и/или тромбоз стента, острое тромботическое событие в артерии), случившееся в течение 18 мес после рандомизации, планируемое количество пациентов 2574, дата окончания набора пациентов запланирована на февраль 2020 г. [34]. Фактически, это будет первое исследование, в котором новый предложенный для пациентов с СД режим назначения АСК будут оценивать не только с точки зрения влияния на маркеры антитромбоцитарной эффективности этого препарата, но и рассмотрят жесткие конечные точки, а также риск осложнений терапии по сравнению с традиционным режимом однократного назначения АСК. Однако результаты этого исследования будут известны не скоро и применимы только у категории пациентов с СД и ОКС или непосредственно после ОКС (период последующего наблюдения 18 мес). Можно предположить определенные проблемы дизайна данного исследования, поскольку последние руководства предписывают применение двойной антитромбоцитарной терапии в течение года после ОКС, а применение второго антитромбоцитарного препарата может существенно повлиять на полученные результаты. Еще одним ограничением этого исследования представляется выбранная исследователями форма АСК — кишечнорастворимая, что не совсем уместно в лечении именно ОКС, однако не противоречит рекомендациям ведения хронической ИБС.

Рис. 4. Динамика уровня ТхВ2 в сыворотке крови в процессе применения АСК и после ее отмены. А. Показатель лучшей пробы у здоровых лиц после 21 сут применения АСК 100 мг 1 раз в сутки (продолжительность жизни мегакариоцитов 4 сут; тромбоцитов 7 сут); В. Показатели при применении различных режимов назначения АСК у больных с быстрым замещением функционально полноценными тромбоцитами (эссенциальной тромбоцитемией) (продолжительность жизни мегакариоцитов 2 сут; тромбоцитов 6 сут) [5].

 

Рис. 5. Выраженность индуцируемой коллагеном агрегации тромбоцитов при применении различных режимов АСК [30]. СТА — световая трансмиссионная агрегометрия.

 

Следует отметить, что бóльшая часть результатов исследований, посвященных применению АСК 2 раза в сутки у пациентов с СД и ССЗ, опубликована в 2011–2012 гг., на пике популярности темы так называемой «резистентности к АСК». В этот период изучение проблемы выявления недостаточного антитромбоцитарного ответа для низких доз АСК у некоторых пациентов с ССЗ опиралось на гипотезу существования «истинной первичной резистентности к АСК». Позднее, в 2013 г., ученые из США в исследовании с 400 участниками не смогли установить ни одного случая «истинной резистентности к АСК», а недостаточная при первых исследованиях антитромбоцитарная эффективность АСК устранялась тремя приемами: обеспечением приверженности участников к приему АСК, заменой кишечнорастворимой формы АСК на обычную быстрорастворимую, либо повышением дозы АСК [35]. К сожалению, в большинстве исследований, посвященных недостаточной антитромбоцитарной эффективности АСК, не уделяли внимания вопросу, какую именно лекарственную форму получали пациенты, в том числе с СД, у которых эффективность АСК была оценена как недостаточная. Однако согласно данным D.Cox et al. при применении 75 мг кишечнорастворимой формы АСК можно рассчитывать на эффект препарата, эквивалентный 50 мг быстрорастворимой формы1 [36].

Об особенностях фармакокинетики АСК в кишечнорастворимой и быстрорастворимой обычной лекарственной форме мы писали ранее, и фармакокинетические параметры быстрорастворимой формы АСК представляются более благоприятными с точки зрения реализации эффекта препарата [37, 38]. К сожалению, в силу разных причин маловероятно, что мы увидим когда-то прямые сравнения кишечнорастворимой и быстрорастворимой форм АСК. В актуальных руководствах кишечнорастворимая оболочка в целом не рассматривается как обеспечивающая достаточный уровень защиты от НПВС-гастропатии, ассоци ированной с приемом АСК, для этой цели рекомендованы ингибиторы протонной помпы. Но даже ахлоргидрия, в том числе обусловленная приемом ингибиторов протонной помпы, не гарантирует полной защиты от риска развития НПВС-гастропатии [39]. Примечательны работы, которые проводят коллеги-гастроэнтерологи, чрезвычайно заинтересованные в онкопротекторных свойствах АСК (установлена онкопротекция АСК в отношении колоректального рака, аденокарциномы пищевода, а также рака молочной железы), для препарата, включающего АСК и молекулу гидроген сульфида (H2S) [39]. H2S представляет собой газомедиатор широкого спектра действия, для которого описан эффект защиты слизистой оболочки полостных органов пищеварительного тракта. В настоящее время этот препарат H2S-АСК, получивший название ATB-340 и разработанный фармацевтами Канады, проходит доклинические экспериментальные испытания в Канаде, Бразилии и Украине [39].

Рис. 6. Уровень ТхВ2 при применении различных режимов АСК [30].* Значение р для различия показателя режима АСК 81 мг 1 разв сутки и 81 мг 2 раза в сутки =0,048.** Значение р для различия показателя режима АСК 81 мг 1 раз в суткии 162 мг 2 раза в сутки =0,017, различие показателя режима АСК 162 мг1 раз в сутки и 162 мг 2 раза в сутки не достоверно (р=0,213).

 

Поэтому рассматривать кишечнорастворимую оболочку АСК как единственную возможность снижения риска развития НПВС-гастропатий, принимая во внимание особенности фармакокинетики и фармакодинамики АСК, в целом нецелесообразно. Можно смело утверждать, что, учитывая плейотропные эффекты АСК, невысокую цену быстрорастворимой формы и убедительную эффективность этот препарат будет оставаться в авангарде антитромбоцитарной терапии, а изменения, присущие пациентам с СД и ССЗ, характеризующиеся протромбогенным статусом и тенденцией к худшему ответу на стандартные режимы применения АСК в низких дозах, могут быть преодолены путем изменения кратности приема и/или дозы АСК.

Заключение

АСК остается основным компонентом антитромбоцитарной терапии кардиологических больных, в том числе с СД. У пациентов с СД существует патогенетическое обоснование для снижения антитромбоцитарного эффекта низких доз АСК, назначенной однократно в сутки, а антитромбоцитарный эффект АСК, применяемой в низких дозах, обладает значительной вариабельностью, которая может влиять на риск развития тромботических осложнений.

В настоящее время проводится оценка целесообразности применения АСК в низких дозах 2 раза в сутки у кардиологических пациентов с СД, выявление категорий пациентов с СД, которые максимально «выиграют» от такой стратегии. На данный момент существующие руководства, в целом, не предусматривают особых режимов антитромбоцитарной терапии АСК для пациентов с СД, однако отмечено, что в некоторых случаях применение АСК 2 раза в сутки может быть полезным.

Список литературы находится в редакции (39 источников)

______________

Печатается при содействии ООО «Такеда Украина»

UA/CVM/0517/0059

1 На украинском фармацевтическом рынке заслуживает особого внимания препарат быстрорастворимой лекарственной формы АСК, которому неоднократно присваивалось звание лауреата Ежегодного конкурса профессионалов фармацевтической отрасли «Панацея», выпускаемый в таблетках, покрытых пленочной (некишечнорастворимой) оболочкой: Кардиомагнил (75 мг АСК) и Кардиомагнил Форте (150 мг АСК), производства компании Takeda GmbH (Германия) (Прим. ред.).

 

Для оформления редакционной подписки на журнал Therapia вы можте самостоятельно скачать,  заполнить, оплатить и выслать нам купон-заказ и квитанцию (АКЦИЯ!)

а можете позвонить или написать в наш отдел подписки:

Виктория Мартыненко, Инна Дмитриева тел.: +38 (044) 498-06-73,

e-mail: trade@umb.com.ua,  dmitrieva@umb.com.ua