Therapia

От Маастрихтского консенсуса І до Маастрихтского консенсуса V: обзор последних рекомендаций (Часть 2)

Окончание. Начало см. в «Therapia» 2017, №3 (118), с. 12–14.

Г.А. Соловьева, д-р. мед. наук, Универсальная клиника «Оберіг», Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца

Статья редакционного консультанта

Рабочая группа Маастрихтского консенсуса V рассмотрела новые данные, относящиеся к инфекции Helicobacter pylori (НР), по пяти направлениям:

Показания/Ассоциации.

Диагностика.

Лечение.

Профилактика/Общественное здоровье.

НР и микробиота желудка.

Показания/Ассоциации. Первым важным положением этой главы стало утверждение, что НР-асоциированный гастрит является инфекционным заболеванием, независимо от симптомов и осложнений (уровень доказательности (УД) 1b, степень рекомендаций (СР) А). Какую стратегию выбирать для диагностики НР («test-and-treat» или «еndoscopy and treat») зависит от распространенности НР в данной популяции и определяется соотношением цена-эффективность. Низкая распространенность НР среди популяции увеличивает шанс получения ложноположительных серологических тестов. Поэтому в популяциях с низкой распространенностью НР у пациентов с диспепсическими симптомами следует рассматривать стратегию «еndoscopy and treat». Кроме того, стратегия «test-and-treat» неприменима у пациентов с симптомами «тревоги» или у пациентов пожилого возраста.

Соотношение между понятиями «хронический НР-ассоциированный гастрит» и «функциональная диспепсия» соотносится с положениями Киотского консенсуса, согласно которому НР-ассоциированный гастрит является причиной диспепсии у части пациентов. Наиболее убедительные данные этого положения вытекают из исследований по эрадикации НР у инфицированных пациентов с неисследованной или функциональной диспепсией [41, 48, 54]. В этих исследованиях эрадикация ассоциируется с незначительным, но статистически достоверным уменьшением симптомов по сравнению с контрольной группой (NNT2=14) (NNT (number needed to treat) — количество больных, которых необходимо пролечить (Прим. ред.)). В случае если спустя 6 мес после лечения оставались симптомы диспепсии, то считалось, что пациент страдает функциональной диспепсией. Трудно согласиться с этим положением Киотского консенсуса, так как врач при осмотре пациента может ориентироваться в происхождении жалоб и помочь ему значительно быстрее.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) повышают риск развития язвенной болезни у инфицированных НР пациентов. Антикоагулянты (АСК, кумарины, новые пероральные антикоагулянты) повышают риск кровотечения у пациентов с пептической язвой. Анализ последних исследований показывает, что эрадикация НР способствует снижению частоты случаев развития пептической язвы у пациентов, начавших принимать НПВП, но не влияет на этот показатель у пациентов, длительно принимающих НПВП [33, 54]. Влияние НР на риск развития пептической язвы или язвенного кровотечения у пациентов, принимающих малые дозы АСК, еще более противоречиво. Несмотря на то что эрадикация НР снижает риск развития язвенного кровотечения у принимающих АСК, результаты последних метаанализов указывают на то, что недостаточно данных, чтобы заключить, что эта инфекция является фактором риска развития язвенного кровотечения у пациентов, принимающих этот препарат [31]. Кроме того, последние эпидемиологические исследования не нашли ни аддитивного, ни потенциирующего эффекта между приемом АСК и инфекцией НР, несмотря на то что оба фактора являются независимыми факторами риска развития язвенного кровотечения [47]. Тем не менее тестирование на НР должно быть проведено у пациентов, принимающих АСК и НПВП с историей пептической язвы.

Что касается связи НР с другими заболеваниями, то доказана роль патогена в развитии железодефицитной анемии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры и дефицита витамина В12. Поэтому при этих состояниях НР необходимо выявлять и устранять. Причинная связь НР с другими заболеваниями не доказана, хотя интересные ассоциации наблюдали между НР и некоторыми неврологическими состояниями, включая инсульт, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона [13, 14, 46]. Обратная ассоциация описана между уровнем инфицированности НР в некоторых странах и повышением частоты случаев развития ожирения и астмы [19]. МАLTлимфома (mucosa associated lymphoid tissue lymphoma) в ранней стадии (Lugano I/II) может быть излечена эрадикацией НР в 60–80% случаев [21]. После антихеликобактерной терапии (АХТ) пациентов следует наблюдать и при транслокации подвергать альтернативному лечению (химиотерапии или радиотерапии) [93].

 

Рис. 1. 1-я линия АХТ

 

Диагностика. Для неинвазивной диагностики инфицированности НР, а также для оценки эффективности эрадикации, можно применять уреазный дыхательный тест или определение антигена НР в кале с помощью моноклональных антител. Серологические тесты можно применять после их валидизации. Применение быстрых серологических тестов с использованием цельной крови не рекомендовано. Ингибиторы протонной помпы (ИПП) отменяют за 2 нед перед тестированием на НР, антибиотики и препараты висмута — за 4 нед. Для инвазивной диагностики наличия НР применяют быстрый уреазный тест, гистохимический метод исследования. Применение иммуногистохимического метода может быть ограничено случаями хронического гастрита (активного или неактивного), атрофического гастрита с распространенной кишечной метаплазией или наблюдением после эрадикации, когда НР не определяется гистохимически.

Определение чувствительности НР к кларитромицину рекомендовано проводить при назначении стандартной тройной терапии с кларитромицином, за исключением регионов с хорошо документированной низкой резистентностью к кларитромицину (<15%). Тест может быть выполнен с помощью стандартного исследования (антибиотикограммы) или молекулярного тестирования непосредственно в биоптатах. После первой неудачи в терапии при выполнении эндоскопии рекомендовано проводить стандартное микробиологическое исследование и определение чувствительности к антибиотикам для подбора индивидуальной терапии, за исключением случаев назначения висмутовой квадротерапии.

Эрадикация НР приводит к значительному улучшению течения гастрита, уменьшению атрофии, но не влияет на кишечную метаплазию. Проведенные в 2007, 2011 и 2016 гг. систематические метаанализы показали длительную эффективность эрадикации НР на изменение гистологических данных — выраженность атрофии и кишечной метаплазии в антральном отделе и теле желудка [15, 39, 45]. Во всех этих метаанализах показано обратное развитие атрофии, но не кишечной метаплазии.

Лечение. Выбор схемы лечения определяет растущая резистентность НР к кларитромицину, которая повысилась в большинстве регионов мира. Много исследований по резистентности НР проводили в Европе, Японии, Корее, Китае, Иране, Греции, Болгарии и других странах [28, 29, 32, 40]. Сегодня резистентность к кларитромицину достигает 30% в Италии и Японии, 40% в Турции, 50% в Китае и около15% в Швеции и Тайване [45]. Тройную терапию с кларитромицином не следует назначать, если резистентность к кларитромицину в регионе превышает 15%.

Согласно рекомендациям Европейского медицинского агентства по оценке медицинских препаратов для лечения бактериальных инфекций, выделяют три категории микроорганизмов в зависимости от их чувствительности к антибиотику: чувствительные (резистентность 0–10%), слабочувствительные (резистентность 10–50%), устойчивые (резистентность >50%). НР попадает по чувствительности к кларитромицину во 2-ю категорию, исключая страны Северной Европы. Пороговым значением между высоким и низким уровнем резистентности к кларитромицину принято считать показатель в 15%. Кроме того, руководством к выбору схемы лечения должна служить индивидуальная чувствительность НР к применяемым антибиотикам, которая зависит от применения антибиотиков в прошлом данным индивидуумом. Таким образом, у пациента, который раньше применял один из основных антибиотиков схемы лечения, необходимо определить резистентность НР к антибиотикам, несмотря на низкий уровень резистентности в данной популяции. Схемы 1-й и 2-й линии, предлагаемые Маастрихтским консенсусом V, представлены на рисунках 1 и 2.

В качестве терапии 1-й линии предлагается стандартная тройная терапия или висмутовая квадротерапия в странах с низкой резистентностью к кларитромицину. В странах с высокой резистентностью к кларитромицину выбор схемы определяет наличие резистентности к метронидазолу или двойной резистентности к метронидазолу и кларитромицину. В регионах с высокой резистентностью к кларитромицину предложено рассматривать висмутсодержащую или безвисмутсодержащую квадротерапию. В регионах, где высока двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу, схемой выбора является висмутсодержащая квадротерапия. В отличие от кларитромицина, резистентность к метронидазолу может быть частично преодолена повышением дозы, частотою и продолжительностью приема антибактериальных средств. Так, последовательная терапия рекомендует использовать: метронидазол 5–7 сут, гибридную терапию 7 сут, сопутствующую терапию 10–14 сут. Для преодоления резистентности рекомендовано увеличивать продолжительность лечения до 14 сут.

 

Рис. 2. 2-я линия АХТ 

 

В докладе, представленном на Европейской гастронеделе, Р. Malfertheiner привел способы преодоления резистентности НР к антибиотикам [37]:

- основанная на препаратах висмута квадротерапия;

- ИПП плюс три антибиотика;

- увеличение продолжительности лечения;

- подбор терапии в зависимости от чувствительности НР к антибиотикам;

- увеличение подавления кислотной продукции большими дозами ИПП.

Таким образом, большое внимание в Маастрихтском консенсусе V уделено квадротерапии на основе препаратов висмута. Если висмут в стране недоступен, в случае высокой двойной резистентности к кларитромицину и метронидазолу предлагается использовать левофлоксацин, рифабутин и двойную терапию с высокими дозами ИПП [20, 27, 52]. Если в регионах с высокой двойной резистентностью тетрациклин недоступен, можно использовать висмутсодержащую квадротерапию, включающую фуразолидон и метронидазол, амоксициллин и метронидазол или применить тройную терапию с висмутом (препарат висмута+амоксициллин+кларитро мицин или левофлоксацин). Резистентность к кларитромицину снижает эффективность тройной и последовательной терапии; резистентность к метронидазолу — эффективность последовательной терапии; двойная резистентность к кларитромицину и метронидазолу — эффективность последовательной, гибридной и сопутствующей терапии. Таким образом, еще раз подчеркивается эффективность висмутсодержащей квадротерапии.

После неудачи 1-й линии терапии в качестве терапии 2-й линии рекомендовано использовать висмутсодержащую квадротерапию или фторхинолонсодержащую тройную или квадротерапию, если лечением 1-й линии была стандартная тройная терапия и фторхинолонсодержащую тройную или квадротерапию, если терапией 1-й линии была висмутсодержащая квадротерапия. В случаях высокой резистентности НР к фторхинолонам, терапией выбора может быть комбинация висмута с другими антибиотиками или рифабутином. Это связано с доказанным синергическим эффектом препаратов висмута и антибиотиков, способностью препаратов висмута преодолевать резистентность НР к кларитромицину и левофлоксацину [32, 36]. Квадротерапия ИПП+амоксициллин+левофлоксацин+препарат висмута показывает обнадеживающие результаты [11, 23, 32, 35].

В случае неудачи 2-й линии терапии рекомендовано исследование чувствительности НР к антибиотикам с помощью культурального метода или молекулярного определения резистентности генотипа для подбора индивидуальной терапии. Безвисмутсодержащая квадротерапия значительно влияет на формирование двойной резистентности. Висмутсодержащая квадротерапия влияет на антибиотикорезистентность наименьшим образом. Резистентность НР к тетрациклину бывает очень редко. При этом и резистентность к метронидазолу, если этот препарат применяли в составе висмутсодержащей квадротерапии, не уменьшает процента эрадикации.

После неудачи 1-й линии терапии (с кларитромицином) и 2-й линии (висмутсодержащей квадротерапии) рекомендовано использование фторхинолонсодержащего режима. В регионах с известной высокой резистентностью к фторхинолонам предложено использовать рифабутинсодержащую терапию спасения или комбинацию висмута с различными антибиотиками. В случае неэффективности стандартной тройной терапии 1-й линии и фторхинолонсодержащего режима 2-й линии рекомендована висмутсодержащая квадротерапия как режим 3-й линии. При неудаче висмутсодержащей квадротерапии 1-й линии и фторхинолонсодержащей терапии 2-й линии рекомендована кларитромицинсодержащая тройная или квадротерапия. Другой опцией может быть комбинация висмута с различными антибиотиками.

В случае аллергии к антибиотикам пенициллинового ряда в качестве терапии 1-й линии рекомендовано назначение схемы ИПП+кларитромицин+метронидазол в регионах с низкой резистентностью к кларитромицину и квадротерапия в регионах с высокой резистентностью к кларитромицину. Фторхинолонсодержащий режим можно использовать как терапию 2-й линии в этом случае.

Профилактика/Здравоохранение. Общепризнано, что инфекция НР является ведущим этиологическим фактором рака желудка (РЖ), поэтому эрадикация НР снижает риск его развития. Вирус Эпштейна – Барр и другие причины (включая наследственные) развития РЖ являются редкими. НР вызывает около 90% всех случаев РЖ как кишечного, так и диффузного типа. В настоящее время НР рассматривают как фактор риска развития и проксимального РЖ, если эзофагеальная и аденокарцинома пищеводно-желудочного перехода были исключены.

Ответ на вопрос, когда проводить эрадикационную терапию (до или после развития пренеопластических изменений — атрофии и кишечной метаплазии), в Маастрихтском консенсусе V согласуется с предыдущими консенсусами (Guidelines for the Management of Precancerous Conditions and Lesions in the Stomach (MAPS). Однако отмечено, что ранняя эрадикация НР предотвращает развитие пренеопластических изменений, способствует обратному развитию атрофии и задерживает прогрессию пренеопластических изменений в неопластические у части пациентов. Проведение эрадикации НР до развития атрофии и кишечной метаплазии дает возможность более эффективно снижать риск развития РЖ: относительный риск (ОР) развития РЖ у 2060 пациентов с пренеопластическими изменениями, получавших эрадикационную терапию, оказался равным 0,78 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,46–1,34) по сравнению с ОР 0,24 (95% ДИ 0,04–1,52) у 1812 пациентов без пренеопластических изменений [37].

Эрадикация НР является экономически эффективной стратегией профилактики рака желудка и должна рассматриваться во всех популяциях. Стратегия «screen-and-treat» рекомендована для популяций с высоким риском развития РЖ, а также рассматривается в популяциях среднего и низкого риска. Эндоскопический скрининг рекомендован в популяциях с высоким риском развития РЖ, особенно у пациентов с прогрессирующими пренеопластическими изменениями (атрофия/кишечная метаплазия). Эффективная вакцина против НР была бы лучшей мерой профилактики в обществе.

НР и микробиота желудка. Микробиота желудка, помимо НР, включает другие микроорганизмы. У здоровых людей основными видами желудочной микробиоты являются Proteobacteria, Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, тогда как Streptococcus наиболее часто встречаемый вид в желудке. Компоненты микробиоты желудка могут играть роль в развитии НР-ассоциированных заболеваний. Заболевание желудка могут также вызвать другие штаммы хеликобактеров. Некоторые штаммы найдены у людей (H. bilis, H. cinaedi, H. fennelliae). Кроме периодически возникающих гастроэнтеритов, эти и другие энтерогепатические штаммы Helicobacter могут вызвать экстраинтестинальные болезни, включая H. hepaticus-ассоциированную холангиокарциному и бактериемию [22, 24]. Кроме НР, в организме человека обнаружены другие штаммы Helicobacter. Пациенты, у которых они обнаружены, страдают от гастрита, язвенной болезни, РЖ, лимфомы желудка. Часто все эти бактерии ошибочно представляются как Н. helmanni, однако это могут быть H. bizzozeroni, H. felis, H. heilmanniis, H. salomonis и H. suis. Диагностика этих бактерий не всегда проста из-за их очаговой колонизации в желудке.

Эрадикационная терапия может ослаблять здоровую микробиоту кишечника и приводить к кратковременным клиническим последствиям. Наиболее значимые изменения вовлекают Bacteroides, Bifidobacterium, Clostridium, Enterobacteriaceaa, Lactobacillus [43]. Наиболее частые побочные эффекты, связанные с приемом антибиотиков, включают диарею, тошноту, рвоту, вздутие и абдоминальную боль, что может привести к прекращению лечения с риском снижения терапевтической эффективности и/или появлением резистентности к антибиотикам. Кроме того, назначение антибиотиков является основным фактором риска развития инфекции Cl. difficile. Только некоторые пробиотики показали эффективность в снижении побочных эффектов эрадикационной терапии. Выбор пробиотических штаммов должен базироваться на доказанной клинической эффективности. В 2010 г. первый метаанализ показал, что Saccharomyces boulardii снижает риск и побочные эффекты эрадикационной терапии (ОР 0,46; 95% ДИ 0,3–0,7) [37, 49, 50]. В 2015 г. та же группа авторов сообщила о тех же результатах: S. boulardii снижает риск и побочные эффекты эрадикационной терапии (ОР 0,44; 95% ДИ 0,31–0,64) [49, 50]. Обещающие результаты получены в двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании другого пробиотика — Bacillus clausii [43]. Некоторые пробиотики могут быть эффективными в отношении снижения побочных эффектов эрадикационной терапии. Однако остаются открытыми вопросы об эффективности специфических пробиотических штаммов, их дозе, продолжительности адъювантной пробиотической терапии, географических различиях и влиянии образа жизни (например, диета, употребление алкоголя, курение). Некоторые пробиотики могут повышать эффективность эрадикационной терапии. В метаанализах статистическая значимость получена при использовании Lactobacillus strains, Bifidobacterium strains и S. boulardii [26, 30, 33, 37]. В двух метаанализах показано, что S. boulardii повышает эффективность эрадикационной терапии соответственно с ОР 1,13 (95% ДИ 1,05–1,21) и 1,11 (95% ДИ 1,06–1,17) [49, 50]. Несмотря на эти обнадеживающие результаты, пробиотики повышают эффективность эрадикационной терапии путем уменьшения побочных эффектов больше, чем прямого влияния на НР. Поэтому, необходимы дальнейшие исследования для оценки влияния пребиотиков на эффективность АХТ.

Список литературы находится в редакции (54 источника)

 

Для оформления редакционной подписки на журнал Therapia вы можте самостоятельно скачать,  заполнить, оплатить и выслать нам купон-заказ и квитанцию (АКЦИЯ!)

а можете позвонить или написать в наш отдел подписки:

Виктория Мартыненко, Инна Дмитриева тел.: +38 (044) 498-06-73,

e-mail: trade@umb.com.ua,  dmitrieva@umb.com.ua