Therapia

Иммунобиологическая терапия: современные ключи к применению

Л.В. Журавлева, д-р мед наук, В.А. Федоров, Ю.К. Сикало, Харьковский национальный медицинский университет, Н.В. Ерахторина, КУОЗ «Областная клиническая больница — центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф», г. Харьков

Статья редакционного консультанта

Внедрение биологической терапии за последние три десятилетия в значительной степени изменило подходы к лечению целого ряда системных аутоимунных заболеваний соединительной ткани. Именно применение генноинженерных биологических агентов при ревматоидном артрите (РА) привело к появлению новой парадигмы лечения — достижению цели терапии «treat-to-target», взамен существующего прежде симптоматического подхода. Данные препараты обладают патогенетически направленным действием на молекулярном уровне, способствуя значительному уменьшению непосредственных проявлений болезни и существенному торможению деструкции суставов, приводя к улучшению качества жизни и достижению ремиссии заболевания [1–4]. Однако высокая стоимость и повышенный риск реактивации латентной инфекции с развитием тяжелых инфекционных осложнений при терапии биопрепаратами, особенно у пациентов с коморбидной патологией, не позволяет широко использовать их на практике, требует регламентированного подхода к их назначению.

 

В настоящей лекции представляем обзор нормативной базы документов и современных литературных данных по применению биологической терапии при лечении пациентов с РА, а также результаты собственных наблюдений назначения блокаторов фактора некроза опухоли альфа (ФНО-α) при некоторых ревматологических патологиях.

В стратегии современного лечения РА, согласно рекомендациям Европейской противоревматической лиги (EULAR) и Американского колледжа ревматологов (ACR), сочетаются два основных принципа:

- медикаментозное лечение (прием базисных болезньмодифицирующих антиревматических препаратов (БАРП), нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и глюкокортикоидов (ГК);

- не фармакологические меры воздействия на пациента (физиотерапевтические, психологические методы и лечебная физкультура). Такой подход направлен на достижение терапевтического успеха в лечении РА — быстрой ремиссии или низкой активности заболевания, улучшения последствий заболевания, сохранения качества жизни пациентов. Краеугольным камнем в успехе современной стратегии терапии РА является своевременное назначение БАРП — сразу при установлении диагноза, т. е. в первые 3 мес после дебюта клинической симптоматики [5–7].

В свете высокой актуальности применения данных препаратов и появления новых классификационных групп, научным сообществом была обновлена номенклатура БАРП. Так, термин «традиционный синтетический БАРП (тсБАРП)» используют для описания таких цитостатических препаратов, как метотрексат (МТ), лефлуномид, сульфасалазин.

Инновационный синтетический БАРП тофацитиниб — синтетический селективный ингибитор семейства янускиназ (JAK) с направленным действием, который взаимодействует со специфическими путями передачи сигналов, не являющийся при этом препаратом БАРП, определяется как «целевой синтетический БАРП (цсБАРП)».

К «оригинальным биологическим БАРП (обБАРП)» относятся:

- моноклональные антитела (АТ) к ФНО-α — инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаб пегол, голимумаб;

- ингибитор Т-клеточной костимуляции, блокатор CD80, CD86 — абатацепт;

- препарат анти-В-клеточной терапии — ритуксимаб;

- моноклональное АТ к интерлейкину (ИЛ)-6 — тоцилизумаб;

- рекомбинантный растворенный антагонист ИЛ-1 — анакинра.

Отдельной группой представлены биосимиляры (бсБАРП) — лекарственные средства биологического происхождения, содержащие аналог активного вещества биологического препарата.

Первые рекомендации по лечению РА данными препаратами были сформулированы экспертами ACR/ЕULAR в 2008 и 2010 гг. [6–8]. Тогда же рабочей группой введено понятие прицельной оценки активности заболевания в рутинной практике в соответствии с оценочными критериями DAS, DAS28, SDAI, CDAI. Дается определение плохих прогностических факторов РА — наличие серологических маркеров (ревматоидный фактор и/или АТ к циклическому цитрулированному пептиду), высокая активность РА по DAS или DAS28, счет количества припухших суставов, высокие показатели скорости оседания эритроцитов и/или С-реактивного белка, раннее эрозивное повреждение суставов. Отмечено, что решение о назначении биологической терапии, в частности блокатора ФНО-α, необходимо принимать при недостижении ремиссии на тсБАРП и при наличии плохих прогностических факторов. Также экспертами акцентируется внимание на возможности комбинированной терапии тсБАРП и обБАРП, причем только блокаторы ФНО-α и тоцилизумаб допускаются для применения при активном РА, в сочетании с синтетическими БАРП. При неэффективности блокаторов ФНО-α рассматривается переход на биологический агент другой группы —ритуксимаб, абатацепт или тоцилизумаб. Преимущество какого-либо биологического агента по результатам метаанализа не установлено.

Эксперты отмечают возможность отмены биологической терапии при наличии стойкой ремиссии путем постепенного увеличения интервалов между введениями или уменьшением дозы обБАРП, на фоне приема тсБАРП. При этом акцентируется внимание, что отмена обБАРП ведет к повышению риска развития рецидива РА.

В случае рефрактерного РA или наличия противопоказаний к биологическим препаратам, назначаются азатиоприн или циклоспорин.

Вводится понятие интенсивной стратегии лечения, которое заключается в необходимости применения более агрессивной терапии, особенно у пациентов с плохими прогностическими признаками.

Рабочая группа экспертов рекомендует применять комбинацию блокаторов ФНО-α с МТ в качестве терапии первой линии у не леченных пациентов с агрессивным течением РА (плохие прогностические факторы плюс раннее эрозивное повреждение суставов). При необходимости подбора новой или изменении предыдущей стратегии лечения, утверждается необходимость оценки степени прогрессирования структурных повреждений, коморбидности и безопасности.

Накопление клинических и научно-исследовательских данных по отдельным биологическим агентам на протяжении последних лет обусловило необходимость пересмотра ранее принятых рекомендаций. Так, обновленная в 2013 г. стратегия терапии РА (на основании пересмотра рекомендаций ЕULAR 2010 г. по лечению синтетическими и биологическими базисными БАРП) содержит следующие положения [8, 9]:

- лечение тсБАРП рекомендуется начинать одновременно с установлением диагноза РА в кратчайшие сроки;

- вводится понятие основной цели лечения РА — достижение полной ремиссии или низкой активности заболевания;

- подчеркивается необходимость проведения регулярного мониторинга клинико-лабораторных данных пациента (каждые 1–3 мес), особенно при выраженной активности заболевания;

- первичной стратегией лечения пациентов с активным РА является назначение МТ в оптимально эффективной дозе (7,5–15 мг/нед), в сочетании с фолиевой кислотой. Максимальный эффект от МТ достигается в течении 4–6 мес;

- необходимость в корректировании дозы МТ до оптимальной, если через 3 мес от начала терапии отсутствует улучшение или если цель терапии не была достигнута через 6 мес;

- при наличии противопоказаний или непереносимости МТ следует применять другие тсБАРП — сульфасалазин (3–4 г/сут) или лефлуномид (20 мг/сут) в рамках первичной стратегии лечения;

- в качестве альтернативной стратегии, наряду с монотерапией тсБАРП, следует рассматривать комбинированную терапию тсБАРП с обязательным применением МТ;

- также в рамках начальной стратегии лечения (в комбинации с одним или несколькими тсБАРП) рассматривается применение низких доз ГК (до 7,5 мг/сут по преднизолону) на протяжении максимум 6 мес с обязательным снижением дозы под клинико-лабораторным контролем;

- если цель лечения с помощью первичной стратегии тсБАРП не достигнута, но отсутствуют неблагоприятные прогностические факторы, следует изменить стратегию тсБАРП;

- рекомендуется переход на комбинированную терапию МТ с добавлением обБАРП (блокаторы ФНО-α или абатацепт/тоцилизумаб/ритуксимаб), если у пациентов наблюдается недостаточный ответ на МТ и/или другие тсБАРП в комбинации с ГК или без них после 6 мес лечения тсБАРП (или не отмечено улучшения клиниколабораторного статуса через 3 мес), а также при наличии неблагоприятных прогностических факторов;

- у пациентов с РА допускается применение биосимиляров;

- если после применения обБАРП получен недостаточный ответ, пациенту следует поменять обБАРП. В случае первичного применения блокатора ФНО-α пациентам можно назначить другой блокатор ФНО-α или биологический агент другого класса. При этом у пациентов с недостаточным ответом на инфликсимаб биосимиляр инфликсимаба не может рассматриваться как другой блокатор ФНО-α;

- применение тофацитиниба рассматривается после неуспеха применения обБАРП;

- при достижении состояния стойкой ремиссии после снижения дозы ГК, необходимо переходить к стратегии снижения дозы обБАРП, особенно если лечение проводится в комбинации с тсБАРП;

- при установлении долгосрочной ремиссии РА допускается осмотрительное снижение дозы тсБАРП на основании совместного решения пациента и врача, но не прекращение приема тсБАРП в связи с высоким риском реактивации заболевания;

- необходимость в коррекции терапии определяется посредством мониторинга активности заболевания, прогрессирования структурных поражений, наличия коморбидной патологии и аспектов терапевтической безопасности;

- членами Рабочей группы принято решение ограничить применение солей золота у пациентов с РА в связи со снижением частоты их назначения и недоступностью во многих странах;

- противомалярийные средства — гидроксихлорохин и хлорохин — рекомендуется использовать как в моно-, так и в комбинированной терапии РА у пациентов с относительно легкими формами заболевания.

В Украине нормативная база применения биологической терапии регулируется приказом МОЗ Украины «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при ревматоїдному артриті» от 11 апреля 2014 г. № 263 [10].

«Уніфікований клінічний протокол первинної, вторинної (спеціалізованої), третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги та медичної реабілітації хворих на ревматоїдний артрит», входящий в состав данного приказа, включает следующие особенности назначения биологических агентов (БА):

1. Обследование пациентов на наличие туберкулеза перед назначением иммуносупрессивной терапии, лечение латентной туберкулезной инфекции и дальнейший мониторинг в целях диагностики активного и латентного туберкулеза проводится согласно положению унифицированного клинического протокола первичной, вторичной (специализированной) и третичной (высокоспециализированной) медицинской помощи «Туберкулез».

2. После первоначальной оценки ответа на лечение биопрепаратом, его эффективность необходимо контролировать не реже чем 1 раз в 6 месяцев с оценкой индекса активности DAS28. Лечение необходимо прекратить, если не удалось достигнуть адекватного ответа.

3. Показанием к назначению блокаторов ФНО-α (инфликсимаб, адалимумаб, этанерцепт) или блокатора рецепторов к ИЛ-6 (тоцилизумаб) для лечения больных с РА является наличие следующих характеристик:

- активный РА, оцененный по индексу активности болезни (DAS28) выше, чем 5,1, подтвержденный по крайней мере дважды с интервалом в 1 мес;

- если ранее применяли два тсБАРП, включая МТ (при отсутствии противопоказаний). Применение тсБАРП определяется как нормальное продолжительностью 6 мес с 2 мес на стандартной дозе, если только значительная токсичность не ограничивает дозу или продолжительность лечения.

4. Блокаторы ФНО-α нужно использовать в комбинации с МТ (в случае непереносимости — с другим тсБАРП).

5. Лечение блокаторами ФНО-α или тоцилизумабом более 6 мес допустимо только в случае достижения ремиссии или минимальной активности заболевания. При отсутствии адекватной эффективности препарат отменяют.

6. Альтернативный блокатор ФНО-α или тоцилизумаб назначают пациентам при развитии нежелательных реакций перед начальной 6-месячной оценкой эффективности при условии, что риски и польза были полностью обсуждены с пациентом и задокументированы.

7. Блокатор В-лимфоцитов (ритуксимаб) назначают в комбинации с МТ (в случае непереносимости — с другим тсБАРП) для лечения больных с тяжелым активным РА, если наблюдался неадекватный ответ или непереносимость других тсБАРП, включая лечение с использованием по меньшей мере одного блокатора ФНО-α или тоцилизумаба.

8. Лечение с использованием ритуксимаба следует продолжать только при получении адекватного ответа (улучшение DAS28 на 1,2 балла и более). Повторение курса лечения необходимо проводить не чаще, чем через 24 нед.

Одним из важных моментов в разработке рекомендаций является их внедрение в практическое здравоохранение. Наш собственный опыт применения биопрепаратов у пациентов с различной ревматологической патологией свидетельствует о высокой эффективности современных методов лечения.

Так, с 2012 г. на базе ревматологического отделения Харьковского КУОЗ «Областная клиническая больница — центр экстренной медицинской помощи и медицины катастроф» (ОКБ) биологическая терапия была включена в схемы лечения 53 больных (19 больных с РА, 30 с анкилозирующим спондилоартритом (АС) и 4 с псориатическим артритом (ПсА).

Всего инфликсимаб получали 32 пациента (10 больных с РА, 18 с АС и 4 с ПсА), адалимумаб — 12 больных c АС, голимумаб — 9 пациентов с РА. Все представленные препараты относятся к классу моноклональных антител к ФНО-α (таблица).

Количество пациентов (n) с различной ревматологической патологией, которые получали биологические препараты

Инфликсимаб — первый ингибитор ФНО-α, имеющий наибольший опыт применения в ревматологии, представлен в виде химерных моноклональных антител к ФНО-α, состоящих из мышиного компонента и фрагмента человеческого IgG.

Инициирующую терапию инфликсимабом проводили в дозе 5 мг/кг всем пациентам, проявившим резистентность к предшествующей терапии тсБАРП, по стандартной схеме — на 0, 2, 6 нед, затем каждые 8 нед.

Лечение инфликсимабом практически у всех больных способствовало снижению болевого синдрома, индексов клинической и лабораторной активности, улучшению функционального статуса, увеличению объема движений в суставах, прекращению прогрессирования суставной деструкции, а при ПсА — полной нормализации кожных проявлений. Максимальный клинический эффект отмечен на 4-5-й инфузии.

Из 32 больных, получающих инфликсимаб, у двух пациентов с АС (6%) и двух пациентов с РА (6%) не было достигнуто клинического улучшения в ходе терапии, в связи с чем лечение инфликсимабом было прекращено. Побочные эффекты в виде аллергической реакции, не требующие отмены препарата, отмечались у 3 больных.

На сегодняшний день под наблюдением остаются все пациенты, завершившие терапию инфликсимабом. Длительной ремиссии удалось достичь у 3 больных с АС (9,4%), 1 больного с РА (3%) и 1 — с ПсА (3%) на фоне сопутствующей терапии тсБАРП в минимальной терапевтической дозе. Общая клиническая эффективность инфликсимаба у пациентов с различными ревматологическими нозологиями составила 87,5%.

Адалимумаб — первое в мире рекомбинантное моноклональное АТ к ФНО-α, полностью идентичное человеческому, имеет широкие показания к применению, может использоваться в монотерапии (в отличие от инфликсимаба). На базе нашей клиники адалимумаб получали 12 больных с АС с высокой клинической активностью и недостаточным эффектом от предыдущей базисной терапии, в том числе 2 пациента после неэффективной терапии инфликсимабом. Препарат вводили подкожно в дозе 40 мг каждые 2 нед. Клинический ответ в виде уменьшения клинической и лабораторной активности АС достигали к 12-й неделе терапии у всех больных, к 24-й неделе терапии прием препарата завершили 10 пациентов. Лечение адалимумабом при АС оказалось эффективным в 83,3% случаев, из них у 3 пациентов (30%) установилась стойкая ремиссия. Из исследования выбыло 2 пациента по причине невозможности соблюдения протокола.

Голимумаб — рекомбинантное человеческое моноклональное АТ класса IgG1, связывающееся с растворимым и трансмембранным ФНО-α. Собственный опыт применения голимумаба представлен в лечении 9 больных с высокой степенью активности РА, ранее не ответивших на терапию тсБАРП (МТ) и не принимавших других обБАРП. Голимумаб вводили путем подкожных инъекций с помощью оригинальной шприц-ручки в дозе 50 мг каждые 4 нед. Пациенты также продолжали принимать МТ в оптимальной поддерживающей дозе (15 мг/нед). Клиническую эффективность оценивали на 12-й и 24-й неделях терапии по критериям АCR. Так, 20% улучшение по количеству болезненных и опухших суставов к 12-й неделе отмечено у 4 больных (44,4%), а 50% улучшение — у 2 больных (22,2%). После 24 нед терапии низкая активность заболевания отмечена практически у всех больных, а у одного пациента удалось достичь клинико-лабораторной ремиссии (DAS28<2,6). Все пациенты продолжают находиться под наблюдением.

С учетом стремительности научно-исследовательского прогресса в сфере изучения РА, постоянно возникает необходимость обновления существующих подходов к терапии. В данной статье нами предоставлен обзор рекомендаций EULAR, сформулированных ведущими европейскими экспертами, а также практические рекомендации для руководства врачей Украины по лечению РА. Основная цель при этом — оптимизация терапевтической стратегии, способствующая благоприятному исходу для пациентов и внедрение обновленных рекомендаций в ежедневную клиническую практику врача-ревматолога, других специалистов, оказывающих помощь больным с РА [11].

Подводя итог изложенному выше, нужно отметить, что биологические препараты постоянно находятся в центре внимания клиницистов и, зачастую, требуют индивидуализированного подхода к их применению. Поэтому дальнейшая разработка новых групп биопрепаратов, их доскональное изучение на практике и совершенствование законодательной базы — конкретные задачи для медицинской науки на ближайшее время.

Список литературы находится в редакции (11 источников)

 

Для оформления подписки на журнал Therapia вы можте самостоятельно скачать,  заполнить, оплатить и выслать нам купон-заказ и квитанцию

а можете позвонить или написать в наш отдел подписки:

Виктория Мартыненко, Инна Дмитриева тел.: +38 (044) 498-06-73,

e-mail: trade@ums.kiev.ua,  dmitrieva@umb.com.ua