Therapia

Антигипертензивная терапия: эффективность и приверженность к лечению

Л.Л. Сидорова, канд. мед. наук, Национальный военно-медицинский клинический центр «Главный военный клинический госпиталь» МО Украины

Статья научного редактора

Лечение больных с артериальной гипертензией (АГ), несмотря на особое внимание систем здравоохранения во всем мире, остается значительной проблемой современной кардиологии. Это связано с тем, что эффективность лечения пациентов с данным заболеванием в целом остается невысокой, о чем свидетельствуют показатели распространенности сердечно-сосудистых событий (ССС). Смертность от болезней системы кровообращения среди лиц трудоспособного возраста в структуре общей смертности составляет 9,1%, в том числе за счет АГ — 39,8% [8].

Недостаточный эффект антигипертензивной терапии связан, с одной стороны, с низкой приверженностью пациентов с АГ к лечению, с другой — с тем, что эффективность монотерапии антигипертензивными препаратами, независимо от вида антигипертензивного средства, не превышает 40–50% [50]. Поэтому решение данной проблемы лежит в двух плоскостях — повышении приверженности больных с АГ к лечению и повышении эффективности антигипертензивной терапии.

Относительно возможного влияния на приверженность пациентов с АГ к лечению интересные данные озвучил главный внештатный специалист МО Украины по специальности «Терапия» проф. В.З. Нетяженко в интервью журналу Therapia [9]. Подводя итоги двухлетнего опыта действия программы реимбурсации частичной стоимости антигипертензивных препаратов согласно Постановлению Кабинета Министров Украины «О реализации пилотного проекта относительно внедрения государственного регулирования цен на лекарственные средства для лечения лиц с гипертонической болезнью» (25 апреля 2012 р.), он отметил, что если до инициации этой программы постоянно принимали антигипертензивные препараты 15% пациентов с АГ, то во время действия программы — 44%, что способствовало снижению среди этого контингента количества инсультов на 10%, вызовов бригад скорой помощи — на 20%. Кроме того, оказалось, что после прекращения реализации программы реимбурсации постоянный прием антигипертензивных препаратов продолжили 25% пациентов, которые уже «привыкли» к постоянной антигипертензивной терапии и ощутили ее преимущества.

Действие пилотного проекта распространялось на 7 международных непатентованных наименований монокомпонентных препаратов 1-го ряда для лечения АГ, выбранных на основании рекомендаций ВОЗ, Европейской и Украинской ассоциаций кардиологов, которые наиболее часто применяли для лечения этого заболевания в 2011 г. и в предыдущие годы, а также их комбинированные лекарственные формы [5].

В декабре 2013 г. были представлены данные аналитической системы исследования рынка «PharmXplorer»/ «Фармстандарт» компании «Proxima Research» за 2012– 2013 гг., согласно которым потребление антигипертензивных препаратов, включенных в пилотный проект, существенно увеличилось. Прирост потребления обеспечили препараты амлодипина, бисопролола, лизиноприла, эналаприла и в несколько меньшей степени — комбинированные лекарственные средства. Три других препарата, включенных в список лекарственных средств, подлежащих государственной регуляции цен (метопролол, небиволол и нифедипин), такого роста не продемонстрировали [38]. Эти данные свидетельствуют о выборе, который сделали как врачи, так и пациенты в отношении определенных антигипертензивных препаратов, а также продемонстрировали наметившийся рост частоты случаев применения комбинированных лекарственных форм.

Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества (ЕКО) и Европейского общества гипертензии (ЕОГ) 2013 г., сегодня инициация антигипертензивной терапии одним препаратом возможна у пациентов с умеренным повышением уровня артериального давления (АД), имеющих низкий или умеренный риск развития ССС. При неэффективности такой стратегии рекомендовано последовательно повышать дозу, переходить на другой антигипертензивный препарат, применять комбинации двух и трех препаратов. При значительном повышении уровня АД у пациентов, имеющих высокий или очень высокий риск, антигипертензивную терапию следует сразу начинать с комбинации двух антигипертензивных средств первого ряда [13].

Рекомендации ЕКО/ЕОГ 2013 г. подтверждают, что использование фиксированных комбинаций (ФК) двух антигипертензивных препаратов в одной таблетке улучшает приверженность к терапии и повышает эффективность контроля уровня АД [13].

Большинство пациентов, которые встречаются в практической деятельности, имеют высокий или очень высокий риск развития ССС, что требует назначения двух и более антигипертензивных препаратов. В Украинском пилотном проекте были рекомендованы как наиболее часто применяемые и фактически апробированы ФК ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) с диуретиком (лизиноприла или эналаприла с гидрохлоротиазидом) или иАПФ с антагонистом кальция (лизиноприла с амлодипином).

Какая же комбинация более эффективна и универсальна?

На этот вопрос дали ответ результаты рандомизированного контролируемого исследования (РКИ) ACCOMPLISH, в котором приняли участие более 11 тыс. больных с АГ и повышенным риском развития ССС. В данном РКИ была проведена сравнительная оценка двух стратегий антигипертензивной терапии: комбинации иАПФ (беназеприла) с диуретиком (гидрохлоротиазидом) или антагонистом кальция (АК) амлодипином [41]. При одинаковом и существенном снижении АД в обеих группах и одинаковой частоте случаев побочных эффектов, частота достижения первичной конечной точки «фатальные и нефатальные сердечно-сосудистые осложнения» в группе пациентов, получавших комбинации иАПФ и АК, была на 20% ниже, чем в группе пациентов, получавших комбинацию иАПФ и диуретика.

Аналогичные результаты были получены в РКИ ASCOTBPLA, в котором комбинированная терапия блокатором ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и АК продемонстрировала преимущества в отношении снижения общей смертности над комбинированной терапией β-адреноблокатором и тиазидным диуретиком [29].

Еще одним аргументом в пользу выбора комбинация иАПФ и АК в лечении больных с АГ служат результаты РКИ STAR, в котором такая комбинация, в отличие от комбинации иАПФ и дуретика, не ухудшала параметров углеводного обмена [19]. В этом РКИ у больных с АГ и метаболическим синдромом наблюдали более высокую частоту развития новых случаев сахарного диабета (СД) 2-го типа и нарушений углеводного обмена при лечении с применением комбинации блокатора РААС и диуретика, чем при лечении комбинацией блокатора РААС и АК.

Результаты исследования ACCOMPLISH отчасти объясняют тем, что комбинация иАПФ и АК более эффективно снижает уровень центрального АД [20, 52, 84].

В ряде исследований показано, что центральное АД имеет большее прогностическое значение в отношении ССС, чем уровень АД, измеряемый на плечевой артерии [84].

Уровень центрального АД зависит от эластических свойств аорты (определяемой по скорости распространения пульсовой волны (СРПВ) в артериях), состояния периферического сосудистого русла (основного источника отраженных волн), выраженности ремоделирования артерий среднего калибра и состояния микроциркуляторного русла.

Поражение сосудов у больных с АГ развивается вследствие активации тканевой РААС, запуска каскада патологических реакций, опосредуемых через ангиотензиновые рецепторы 1-го типа, приводящего к утрате эластических свойств артериальной стенки, гипертрофии ее гладкомышечного слоя и атерогенезу.

Признаками ремоделирования сосудов мышечного и мышечно-эластического типа при АГ является гипертрофия сосудистой стенки (увеличение толщины комплекса «интимамедиа» (ТИМ). Результаты РКИ ARIC, в котором приняли участие 15 тыс. человек, показали, что увеличение ТИМ в диапазоне от 0,6 до 1 мм сопровождается ростом частоты случаев развития ишемической болезни сердца (ИБС) у мужчин в 4,3 раза, у женщин — в 19,5 раза [23].

Экспертами ЕКО/ЕОГ жесткость крупных артерий определена как важная патогенетическая детерминанта развития изолированной систолической АГ и увеличения пульсового АД при старении [13]. Жесткость аорты у больных с АГ имеет независимое прогностическое значение для фатальных и нефатальных ССС [46, 82]. Оценка СРПВ между сонной и бедренной артериями (золотой стандарт оценки ригидности аорты) ЕКО/ ЕОГ рекомендована в качестве дополнительного метода выявления поражения органов-мишеней [13]. Значение артериальной ригидности и уровня центрального АД в настоящее время активно изучается [39, 42, 71, 83].

Перестройка клеточного и внеклеточного компонентов стенки артерий различного калибра с накоплением коллагена и гликозаминогликанов на фоне прогрессирующей деградации эластиновых волокон приводит к эндотелиальной дисфункции [1]. Согласно мнению экспертов ЕКО/ЕОГ, выявление эндотелиальной дисфункции дает возможность прогнозировать течение ССС у больных с различными сердечнососудистыми заболеваниями, однако при АГ этот вопрос изучен недостаточно [64, 73, 81, 86]. Тем не менее роль эндотелиальной дисфункции в атерогенезе, возникновении коронарного тромбоза, ишемии миокарда и ремоделировании левого желудочка (ЛЖ) сердца бесспорна.

Возникновение эндотелиальной дисфункции при АГ связывают [2, 32]:

- с длительно существующей гемодинамической перегрузкой и изменениями напряжения сдвига на поверхности клеток эндотелия под влиянием потока движущейся крови, способствующими уменьшению выработки оксида азота (NO);

- повышением активности РААС и ряда других нейрогормональных систем;

- извращением реакции эндотелия (NO-зависимой вазодилатации) на обычные стимулы (вазоконстрикторные влияния норадреналина, ангиотензина II и эндотелина 1).

Эндотелиальная дисфункция и ремоделирование сосудов вследствие дисбаланса нейрогормонов являются основными причинами развития [3, 40]:

- фокального нефросклероза, лежащего в основе поражения почек у больных с АГ, вследствие нарушения саморегуляции внутрипочечной гемодинамики из-за потери способности прегломерулярных (афферентных) артерий и артериол изменять тонус в ответ на повышение уровня систолического АД, ассоциированного с этими процессами повышения внутриклубочкового давления и феномена гиперфильтрации;

- цереброваскулярных событий вследствие нарушения ауторегуляции церебральной перфузии;

- инициации/усугубления поражения сердечно-сосудистой системы у больных с метаболическим синдромом.

Доказанным влиянием на структурно-функциональное состояние сосудов обладают блокаторы РААС (иАПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II) и АК, которые по-разному воздействуют на структурно-функциональное состояние сосудов (табл. 1) [4, 32, 67].

Комбинация блокатора РААС и АК потенциально обладает более выраженным по сравнению с представителями других классов антигипертензивных препаратов эффектом относительно влияния на параметры структурного ремоделирования сосудов и эндотелиальной функции. Это подтверждают результаты РКИ ASCOT-CAFЕ, в котором оценивали влияние на ригидность артериальной стенки и центрального АД комбинации «блокатор РААС/амлодипин» и «β-адреноблокатор/тиазидный диуретик» [84]. Результаты этого РКИ, проведенного с участием 2199 больных с АГ, показали, что при одинаковом контроле уровня АД в плечевой артерии и СРПВ, расчетное систолическое и пульсовое АД в аорте было значительно ниже в группе больных, получавших лечение комбинацией блокатора РААС и АК.

Таблица 1. Механизмы влияния препаратов различных групп на структурно-функциональное состояние сосудов [4]

Группа препаратов  Механизмы действия
ИАПФ

1. Подавление образования ангиотензина II и, вероятно, уменьшение оксидантного стресса.

2. Накопление брадикинина, обладающего прямым вазодилатирующим эффектом, обусловленным стимуляцией продукции NO клетками эндотелия посредством брадикининовых рецепторов.

3. Стимуляция синтеза фактора гиперполяризации эндотелия

 

Антагонисты рецепторов ангиотензина II 

1. Блокада ангиотензин-II-опосредованной стимуляции роста гладкомышечных клеток.

2. Стимуляция продукции NO клетками эндотелия в результате активации ангиотензиновых рецепторов II типа

 

АК Блокада тока внеклеточного кальция через потенциалзависимые кальциевые каналы в гладкомышечные клетки сосудов

 

Преимущества комбинации дигидропиридинового АК с блокатором РААС в отношении центрального АД было получено и в мультицентровом проспективном РКИ EXPLOR [20]. В этом РКИ с помощью комбинированной терапии амлодипином и валсартаном по сравнению с терапией амлодипином и атенололом было достигнуто более существенное снижение уровня центрального (на 4 мм рт. ст., р=0,013) и центрального пульсового АД (на 3,7 мм рт. ст., р<0,0001).

Способность АК предупреждать ремоделирование стенки сосудов была подтверждена в ряде РКИ. Препараты этой группы способны тормозить увеличение ТИМ сонных артерий; повышать плотность капилляров, уменьшать соотношение толщины стенки сосуда и диаметра его просвета; улучшать эндотелийзависимую вазодилатацию за счет увеличения выработки NO; предупреждать развитие инсульта [21, 27, 47, 56, 87, 88].

Наиболее изученным среди АК является амлодипин, особенностью которого является высокая тканевая селективность и продолжительный антигипертензивный эффект. Результаты РКИ свидетельствуют о благоприятном влиянии амлодипина на выживаемость больных, что обусловлено его антиангинальными, антиатерогенными свойствами, коронаролитическим эффектом, способностью вызывать обратное ремоделирование ЛЖ сердца, получившими подтверждение результатами РКИ (табл. 2).

Хорошо изученным иАПФ, оказывающим выраженный протекторный эффект при состояниях, связанных с поражением сосудов и эндотелиальной дисфункцией, является лизиноприл, имеющий высокую антигипертензивную активность [16, 31, 43, 48, 77]. Он обладает органопротекторными свойствами, способностью тормозить неблагоприятное ремоделирование сердца и сосудов, снижает риск развития ССС и смерти больных с сердечно-сосудистой патологией (табл. 3).

Таким образом, и амлодипин, и лизиноприл обладают способностью снижать риск развития ССС и органопротекторными свойствами, выраженными примерно в одинаковой степени. Об этом свидетельствуют результаты РКИ ELVERA, в котором показано сравнимое влияние 2-летней терапии амлодипином или лизиноприлом на массу миокарда (ММ) ЛЖ и параметры его диастолической функции [76], а в исследовании, проведенном A.V. Stanton et al., — одинаковое влияние на величины интегральных расчетных параметров, характеризующих структуру сонных и бедренных артерий [75].

Сочетанная терапия амлодипином и лизиноприлом в виде отдельных препаратов и в индивидуально подобранных дозах у больных с умеренной и тяжелой АГ оказывает выраженный  антигипертензивный эффект и отличается хорошей переносимостью, способствует снижению выраженности признаков диастолической дисфункции ЛЖ сердца и выраженность альбуминурии у лиц с СД 2-го типа и диабетической нефропатией [17, 18, 24, 33, 45, 57].

Таблица 2. Основные клинические эффекты амлодипина по данным РКИ [7]

Клинический эффект Результаты, полученные в РКИ
Антигипертензивный

 Антигипертензивный эффект амлодипина сопоставим с эффектом других дигидропиридиновых АК, но значительно более длительный [44, 85].

Одинаково эффективен у пациентов различного возраста, пола и расы [80]

 

Антиангинальный 

Обладает коронаролитическим действием, особенно выраженным у больных со спастическим компонентом, вследствие снижения кальциевой перегрузки клеток [25, 36, 45].

Снижает количество госпитализаций по поводу стенокардии и потребности в хирургической реваскуляризации, более выраженный эффект при вазоспастической стенокардии [58].

Способствует значительному уменьшению количества эпизодов стенокардии и потребности в нитроглицерине [30, 63–65]

 

Церебропротекторный

Церебропротекторный эффект выражен больше, чем у тиазидного диуретика или равен ему [16]

 

Нефропротекторный

Нефропротекторный эффект выражен больше, чем у хлорталидона и лизиноприла [16, 77]

 

Антиатерогенный

Доказана способность амлодипина тормозить атеросклеротический процесс в коронарных сосудах и сонной артерии [59, 65, 66]

 

Влияние на симпатоадреналовую систему

Не повышает величины показателя соотношения низкочастотных и высокочастотных компонентов спектра, отражающего вагосимпатический баланс, не влияет на уровень норадреналина в плазме крови [53, 72]

 

Влияние на ремоделирование ЛЖ сердца

 

Способствует уменьшению массы миокарда ЛЖ сердца у больных с АГ и гипертрофией ЛЖ [79]

Влияние на ремоделирование сосудов и их атеросклеротическое поражение

 

Способствует регрессии ТИМ сонной артерии, тормозит атеросклеротический процесс в коронарных сосудах, уменьшает на 50% количество зон атеросклеротического поражения [58, 64, 85]
Влияние на прогноз и выживаемость

 Снижает количество госпитализаций, обусловленных дестабилизацией течения стенокардии и хронической сердечной недостаточностью (СН), количество операций реваскуляризации миокарда вне зависимости от применения β-адреноблокаторов, нитратов или липидснижающей терапии [65].

Снижает общую сердечно-сосудистую летальность, частоту случаев развития острого инфаркта миокарда и прогрессирования ИБС в большей степени, чем другие дигидропиридиновые АК [44]

 

 Возможность применения у пациентов с хронической СН  При СН неишемического генеза снижает риск общего количества ССС на 31% и внезапной смерти на 46% [66]

 

Таблица 3. Основные клинические эффекты лизиноприла по данным РКИ

Клинический эффект  Результаты, полученные в РКИ 
Антигипертензивный 

Снижает уровень АД на 15–20/10–15 мм рт. ст., позволяет достичь целевого уровня АД у 50–80% больных с АГ I-II стадии. Антигипертензивный эффект равен эффекту тиазидных диуретиков, β-адреноблокаторов (метопролола, небиволола) и АК [16, 22, 31, 37, 43, 50, 54, 74]

 

Нефропротекторный

Снижает экскрецию альбуминов на 40% [14].

Нефропротекторный эффект выражен в большей степени, чем у нифедипина и кандесартана [54, 62].

Снижает уровень микроальбуминурии у нормотензивных больных с СД 1-го типа на 49,7% [26, 78]

 

Влияние на ремоделирование и функциональное состояние ЛЖ

Снижает выраженность гипертрофии ЛЖ, массу миокарда ЛЖ, тормозит ремоделирование ЛЖ, в том  числе и у больных пожилого возраста с АГ [50, 51, 76].

Оказывает положительное влияние на параметры диастолической функции ЛЖ [50] 

 

Влияние на ремоделирование сосудов и их атеросклеротическое поражение

Способствует регрессу ТИМ сонной артерии [50].

Уменьшает соотношение толщины медии артерии к диаметру ее просвета и улучшает эндотелийзависимую вазодилатацию [69]

 

Влияние на прогноз и выживаемость 

При назначении с первых суток острого инфаркта миокарда снижает риск смерти на 7,7% и частоту достижения комбинированной точки «смерть + систолическая дисфункция ЛЖ» на 11% [34, 35].

Снижает смертность больных с СН [51, 60]

 

Влияние на процессы фибротизации и избыточного  коллагенообразования 

Снижает риск развития ретинопатии у больных с СД 1-го типа на 50% [26, 78].

Лучше, чем эналаприл, переносится больными с хронической обструктивной болезнью легких в связи с меньшим воздействием лизиноприла на брадикининовый механизм регуляции тонуса сосудов и бронхов [6].

Улучшает регенерацию печени после удаления ее доли и у больных с хроническим вирусным гепатитом [12, 68, 85]

 

Возможность применения у пациентов с хронической СН
При СН ишемического генеза снижает риск смерти и госпитализации в связи с СН [51, 60] 

 

Клиническую эффективность комбинированной терапии лизиноприлом и амлодипином оценивали в многоцентровом двойном слепом РКИ HAMLET, в котором сравнивали эффективность и переносимость монотерапии лизиноприлом (по 10 мг в сутки) или амлодипином (по 5 мг в сутки) с комбинированным применением этих препаратов в тех же дозах [10, 28]. Результаты этого исследования показали, что комбинированная терапия амлодипином и лизиноприлом значительно повышает приверженность к лечению, дает возможность достичь целевого уровня АД у 90,1% с нелеченой или плохо контролируемой АГ I–II степени.

Эффективность лечения АГ у пожилых больных комбинацией амлодипина и лизиноприла оценивали в РКИ ELVERA [76]. Кроме выраженного длительного антигипертензивного эффекта, не сопровождавшегося снижением кровотока в органах-мишенях, в этом исследовании была продемонстрирована способность такой комбинации снижать выраженность гипертрофии ЛЖ сердца и улучшать параметры его диастолической функции [76].

Совместное применение амлодипина и лизиноприла сопровождается уменьшением жесткости сосудистой стенки, улучшением эндотелийзависимой вазодилатации за счет возрастания продукции NO, вызывает регресс гипертрофии ЛЖ сердца в большей степени, чем каждый из препаратов в отдельности [35, 61].

Результаты исследований, посвященных изучению эффектов комбинированной антигипертензивной терапии амлодипином и лизиноприлом, стали основанием для создания лекарственной формы в виде ФК обоих препаратов.

Эффективность и безопасность ФК 5 мг амлодипина и 10 мг лизиноприла (препарат Экватор®) была изучена в открытом проспективном многоцентровом исследовании ALFESS с участием амбулаторных пациентов с АГ I-II степени в возрасте старше 55 лет, ранее принимавших иАПФ или АК, но не достигших целевого уровня АД. После 12 нед терапии препаратом Экватор целевого уровня АД (менее 139/89 мм рт. ст. или снижением на 20/10 мм рт. ст.) удалось достичь в 92% случаев (в 31,9% случаев применяли 2 таблетки в сутки). Хорошую комплаентность (отсутствие проблем с регулярным приемом препарата) продемонстрировали 93% пациентов [10, 28].

Спектр органопротекторных свойства компонентов ФК амлодипин/лизиноприл дает возможность предположить наличие у этой лекарственной формы выраженных церебропротекторных свойств. Такое предположение подтверждено результатами исследования, проведенного Л.В. Чичанов ской и соавторами, которые свидетельствуют о возможности эффективного и безопасного применения комбинированной лекарственной формы, включающей амлодипин и лизиноприл, для коррекции АД у больных с острым нарушением мозгового кровообращения [11].

Таким образом, применение комбинации блокатора РААС и АК для лечения больных с АГ имеет теоретическое обоснование (в том числе рациональность комбинации, позволяющей потенцировать антигипертензивные эффекты при минимизации возможных нежелательных проявлений при применении отдельных составляющих комбинации в виде монотерапии). Сочетанная терапия АК амлодипином и иАПФ лизиноприлом у больных с этим заболеванием имеет большую доказательную базу эффективности и безопасности, как и ее компоненты. Собственную доказательную базу имеет и ФК амлодипин/лизиноприл (Экватор®). Эта ФК имеет высокую антигипертензивную эффективность, позволяющую достичь целевого уровня АД у 92% пациентов с АГ I-II степени, обладает доказанными органопротекторными свойствами, в первую очередь обусловленными снижением жесткости сосудистой стенки и улучшением параметров эндотелийзависимой вазодилатации, и обеспечивает приверженность к лечению, достигающую 93%. Выраженные кардиопротекторные (уменьшение массы миокарда ЛЖ, оптимизация параметров диастолического наполнения ЛЖ) и нефропротекторные (снижение уровня альбуминурии у пациентов с диабетической и недиабетической нефропатией) свойства дают возможность рекомендовать комбинацию для лечения наиболее тяжелой категории больных с АГ — имеющих нефропатии различного генеза (в том числе вследствие сопутствующего СД) или гипертрофию ЛЖ сердца.

Список литературы находится в редакции (88 источников)

 

Для оформления подписки на журнал Therapia вы можте самостоятельно скачать,  заполнить, оплатить и выслать нам купон-заказ и квитанцию

а можете позвонить или написать в наш отдел подписки:

Виктория Мартыненко, Инна Дмитриева тел.: +38 (044) 498-06-73,

e-mail: trade@ums.kiev.ua,  dmitrieva@umb.com.ua