Therapia

В зоне особого внимания: ингибиторы протонной помпы

Современная медицина развивается быстро, поэтому уследить за нововведениями во всех ее областях бывает непросто. Возможно, труднее всего приходится в этом отношении терапевтам и семейным врачам, ведь они должны держать под контролем новшества многих медицинских специальностей. Рубрика, которую мы предлагаем вниманию наших читателей, призвана облегчить доступ к актуальной информации в области гастроэнтерологии. В последнее время Министерством здравоохранения Украины принят ряд медико-технологических документов, регламентирующих оказание медицинской помощи пациентам с патологией пищеварительного тракта, однако при их имплементации у практикующих врачей нередко возникают вопросы, получить ответ на которые призвана новая рубрика в нашем журнале.  Ведущие специалисты в области гастроэнтерологии будут отвечать на актуальные и практические вопросы. Таким образом, с первого выпуска 2015 г. мы представляем рубрику «Гастроэнтерология в вопросах и ответах». В данном номере предлагаем вашему вниманию беседу о месте ингибиторов протонной помпы в лечении патологии пищеварительного тракта с доктором медицинских наук, профессором кафедры внутренней медицины № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца С.М. Ткачем.

 

— Существуют ли Национальные и/или Междуна­родные рекомендации (руководства) по дозированию и пересчету дозы ингибиторов протонной помпы (ИПП) при их возможной замене? Существуют ли эквивалентные дозы ИПП для лечения определенных кислотозависимых заболеваний (КЗЗ)?

— Рекомендации по дозированию и пересчету дозы ИПП при их возможной замене в Национальных или Международных руководствах отсутствуют. Все стандартные дозы ИПП представлены в соответствующих клинических рекомендациях по лечению КЗЗ. В Украине — это руководства по диагностике и лечению гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) и пептических язв 2013–2014 гг. Согласно данным документам стандартная доза для омепразола, рабепразола и эзомепразола составляет 20 мг, лансопразола — 30 мг, пантопразола — 40 мг 1 раз в сутки. В последних американских консенсусах отмечается, что при лечении ГЭРБ стандартной дозой эзомепразола может быть 40 мг/сут. В ряде случаев дозу ИПП приходится удваивать (например, при классической антихеликобактерной терапии, лечении тяжелых и/или осложненных рефлюкс-эзофагитов или язв желудка) или даже увеличивать в 4 раза (с целью повышения эффективности антихеликобактерной терапии, при лечении больных с синдромом Золлингера – Эллисона).

— Как ИПП различаются по скорости развития эффекта? Всегда ли максимальная скорость действия лучше, не связано ли это с безопасностью препарата?

В среднем симптоматика КЗЗ (изжога, кислая регургитация, голодная боль) начинает уменьшаться после приема 2–3 доз большинства ИПП, то есть примерно к концу 2–3-х суток. К концу первой недели приема симптомы уменьшаются значительно или полностью исчезают.

Безопасность ИПП во многом определяет его рН-селективность — значение рН внутри париетальной клетки, при котором происходит активация препарата. К рН-неселективным ИПП относится рабепразол, активация которого происходит очень быстро (в течение 3–4 ч) в широком диапазоне внутриклеточного рН (от 1,0 до 5,0 ед. рН). Омепразол и лансопразол активируются в диапазоне 1,0–4,0 ед. рН, а пантопразол — в диапазоне 1,0–3,0 ед. рН.

Многие врачи ошибочно считают, что скорость активации и соответственно скорость наступления клинического эффекта рабепразола является его преимуществом. На самом деле это не совсем так. Поскольку рабепразол является рН-неселективным препаратом и активируется в широком диапазоне значений рН, он может повреждать лизосомы неспецифической иммунной системы и протонные помпы других органов (остеокласты костей, кардиомиоциты и др.), оказывая нежелательные побочные эффекты.

— Когда необходимо начинать профилактику гастропатий, ассоциированных с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП-гастропатий), ИПП у пациентов без факторов риска? Какие больные требуют большего внимания: впервые начавшие прием НПВП, периодически принимающие НПВП  относительно коротким сроком, или те, которые длительно принимают эти препараты? Как правильно проводить профилактику НПВП-гастропатий в таких случаях с точки зрения гастроэнтеролога?

— Гастродуоденальные повреждения, связанные с приемом НПВП или ацетилсалициловой кислоты (АСК), являются серьезной и крайне актуальной проблемой, особенно с учетом объемов использования этих препаратов. Популяция лиц старшего возраста находится в группе высокого гастроинтестинального  риска и именно в этой популяции наиболее часто применяют НПВП и АСК. Кроме возраста старше 65 лет, факторами риска развития серьезных гастродуоденальных осложнений у лиц, принимающих НПВП, являются наличие в анамнезе гастродуоденальных язв или кровотечения; инфицирование H. pylori; использование более одного НПВП; сопутствующее использование кортикостероидов, низких доз АСК, антикоагулянтов; наличие серьезных сопутствующих заболеваний (кардиоваскулярных, легочных, почечных). Кроме того, более уязвимы в плане развития НПВП-гастропатий пациенты, впервые начавшие прием НПВП, и те, кто длительно принимают эти препараты, особенно в высоких дозах.

Понимание механизмов повреждения пищеварительного тракта (ПТ) при применении НПВП в последние годы существенно углубилось, что привело к разработке различных схем профилактики и лечения НПВП-гастропатий. Наиболее рациональным подходом считается целенаправленная эндоскопическая диагностика и первичная профилактика НПВП-гастропатий с учетом рассмотренных выше факторов риска. Результат такого подхода — 40% редукция частоты тяжелых гастроинтестинальных эффектов. Рутинная профилактика НПВП-гастропатий включает парентеральное введение НПВП, применение наименее токсичных НПВП (селективных ингибиторов циклооксигеназы 2 (ЦОГ-2), ибупрофена), применение кишечнорастворимых форм препаратов, проведение локальной НПВП-терапии в сочетании с физиотерапией, комбинированный прием НПВП и антисекреторных, антацидных, гастропротекторных средств, эрадикация H. pylori.

Согласно рекомендациям American Rheumatology Association (2009), при высоком гастроинтестинальном риске (два и более фактора риска, наличие в анамнезе язвенной болезни или кровотечений) необходимо вместо классических НПВП назначать селективные ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб, эторикоксиб) в комбинации с ИПП, при умеренном риске (1 фактор риска) можно назначать селективный ингибитор ЦОГ-2 или неселективный НПВП в сочетании с ИПП, а при низком риске (факторы риска отсутствуют) — применять классические НПВП.

ИПП признаны эффективными и хорошо переносимыми агентами, защищающими желудок и двенадцатиперстную кишку во время приема АСК и НПВП. Среди различных фармакологических стратегий, используемых для первичной и вторичной профилактики НПВП-индуцированных гастродуоденальных повреждений, у пациентов, которым показана постоянная терапия НПВП, сопутствующая терапия ИПП является наиболее клинически эффективной и хорошо переносимой. Многочисленные доказательные исследования показали, что ИПП проявляют эффективность в заживлении и предотвращении рецидивов язв у пациентов, которые продолжают долгосрочную терапию НПВП и должны быть препаратами выбора в таких случаях, особенно у пациентов высокого риска.

Результаты метаанализа,  который объединил данные 5 рандомизированных клинических исследований (РКИ), показали, что использование ИПП у больных с НПВП-гастропатиями было связано с более низким риском по сравнению с плацебо эндоскопического выявления язв желудка  (относительный риск (ОР) 0,40; 95% доверительный интервал (ДИ 0,32–0,51) и двенадцатиперстной кишки (ОР 0,19; 95% ДИ 0,09–0,37). Общее количество эндоскопически выявляемых язв при применении ИПП было 14,5% (в группе плацебо — 35,6%) [1].

В одном из более ранних РКИ по профилактике НПВП-индуцированных язв сравнивали эффективность омепразола (20 мг/сут) с плацебо у пациентов с диспепсией или неосложненной пептической язвой в анамнезе, которые нуждались в длительном применении НПВП [2]. После 3 мес лечения развитие язв было зафиксировано у 4,7% пациентов, принимавших омепразол, и у 16,7% группы плацебо,  диспепсии у 15,3% пациентов группы омепразола и у 35,6% пациентов группы плацебо. После окончания 3-месячного периода исследования ремиссия была достигнута в 74 и 48% соответственно.

В подобном исследовании OPPULENT принимали участие только пациенты с легкой диспепсией, которые продолжали прием НПВП. По истечении 6 мес вероятность отсутствия эндоскопически выявляемых пептических язв или эрозий, а также умеренных и тяжелых диспепсических симптомов составила 0,78 для омепразола по сравнению с 0,53 для плацебо (снижение ОР 32%; р=0,004). У пациентов, получавших плацебо, язвы развивались в четыре раза чаще, чем у пациентов, получавших омепразол (16,5% против 3,6%) [3].

Еще в одном коротком исследовании сравнивали эффективность омепразола и плацебо для первичной профилактики язв у пациентов с артритом, которые нуждались в приеме индометацина, диклофенака или кетопрофена. В конце исследования ни у одного пациента, принимавшего омепразол, не было выявлено язв желудка, в то время как в группе плацебо их обнаруживали у 12% пациентов (р<0,01) [4].

Сопутствующая терапия ИПП у пациентов высокого риска, принимающих неселективные НПВП, в плане предотвращения НПВП-индуцированных повреждений слизистой оболочки желудка эквивалентна применению ингибиторов ЦОГ-2, однако предпочтительнее в отношении минимизации частоты случаев возникновения диспепсии у пациентов, длительно принимающих НПВП, и экономически более выгодна. Использование ИПП является эффективным методом  вторичной профилактики язвенных осложнений у пациентов, которым необходима антитромботическая терапия АСК или клопидогрелом [5].

— Как осуществляется профилактика и лечение стероидной гастропатии?

— Роль кортикостероидов в повреждении слизистой оболочки ПТ точно не установлена — продолжаются споры о том, являются ли ульцерогенами сами стероидные гормоны или они только усиливают влияние других неблагоприятных факторов. Тем не менее имеются доказательства того, что применение хотя бы 10 мг кортикостероида ежедневно вместе с НПВП повышает риск развития язвенного кровотечения в 3 раза по сравнению c приемом только НПВП. Поэтому профилактика и лечение стероидных гастропатий аналогичны таковым при применении НПВП.

— Что такое ИПП-тест?

ИПП-тест — это курс пробного лечения каким-либо препаратом из группы ИПП в стандартной дозе (омепразола 20 мг/сут)  длительностью 14 дней, предложенный в 1997 г. для диагностики ГЕРБ. Чувствительность метода составляет 68–80%. В последние годы продолжительность ИПП-теста пересматривается. Она не должна превышать 1 нед, что даст возможность избегать развития «рикошетной гиперсекреции» и зависимости от ИПП.

Если после пробного назначения ИПП значительно уменьшается или прекращается изжога, диагноз ГЭРБ становится высоковероятным и лечение ИПП продолжают в течение 1–2 мес. При сохранении изжоги на фоне приема стандартной дозы ИПП в течение 3–5 дней назначают двойную дозу ИПП, при отсутствии эффекта — возможна рефрактерная ГЭРБ или другая причина изжоги.

— Появились данные, что омепразол является мощным стимулятором цитохрома Р-450 1В1, активация которого приводит к тому, что в организме женщины образуется больше канцерогенного метаболита эстрогенов — 4-гидроксиэстрона. Достаточно ли убедительны эти данные, чтобы предпринимать какие либо меры — не назначать ИПП, например, женщинам группы риска.

— Действительно, экспериментальные исследования показали, что омепразол является стимулятором цитохрома Р450 CYP1В1, с помощью которого в организме женщины осуществляется метаболизм эстрогенов, а генетический полиморфизм CYP1В1 может способствовать образованию канцерогенного метаболита эстрогенов — 4-гидроксиэстрона, играющего важную роль в развитии рака молочных желез. В действительности в литературе нет никаких данных о том, что именно омепразол приводит к гиперпродукции 4-гидроксиэстрона и повышает риск развития рака молочных желез. Последние исследования показали, что у женщин с раком молочных желез снижен уровень микроРНК (MIRN27B), которая ответственна за посттранскриптационную регуляцию уровня CYP1В1, и именно это играет важнейшую роль в канцерогенезе.

Если говорить о риске возникновения опухолей при длительном приеме ИПП, то следует упомянуть гипергастринемию, которая возникает у таких пациентов. Как известно, гастрин способен стимулировать рост эпителиальных клеток разного типа, включая клетки, локализующиеся в поджелудочной железе, желудке и слизистой оболочке кишечника. В эксперименте с использованием трансгенных мышей было показано, что гипергастринемия, индуцируемая омепразолом, приводила к значительному повышению (на 29%) уровня пролиферации клеток аденомы и значительному (на 23%) уменьшению времени выживания. 

В эпидемиологическом исследовании в рамках программы Kaiser Health с участием 128 992 пациентов, обнаруженное повышение риска колоректального рака связывали с повышенным уровнем сывороточного гастрина. Однако более поздние популяционные исследования, проведенные в Великобритании, Нидерландах и Швеции, напрямую изучавшие эффекты длительного применения ИПП на повышение риска колоректального рака (более 5 лет в Великобритании и Швеции, более 1 года в Нидерландах), такой ассоциации не показали.

Эпидемиологические исследования, в которых специально изучали связь длительного применения ИПП и риск возникновения панкреатического рака, отсутствуют, а данные об ассоциации ИПП с повышением риска развития рака желудка также ограничены. Ранние исследования показывали, что терапия ИПП у пациентов с преимущественно фундальным хеликобактерным гастритом может способствовать развитию атрофии слизистой оболочки и повышать риск развития рака желудка. Однако проспективное когортное исследование, включавшее наблюдение за 230 пациентами в течение 11 лет, не подтвердило этих данных и не показало повышения риска развития рака желудка при длительном применении ИПП [6].

Согласно официальной позиции FDA (Food and Drug Administration, США), длительный прием ИПП может ассоциироваться с развитием гиперплазии энтерохромаффинных клеток, гиперпластических полипов и полипоидной трансформации фундальных желез желудка. Клиническое значение такой ассоциации остается неясным, однако на сегодняшний день общепринятое мнение заключается в том, что указанные состояния редко приводят к малигнизации.

Список литературы находится в редакции (6 источников)