Therapia

Диагностика и особенности медикаментозной коррекции диссинергизма функции макро- и микрососудов: клинический случай

Н.Н. Сидорова, канд. мед. наук, Украинская военно-медицинская академия
Статья главного редактора

 

В основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) независимо от ее этиологии лежит нарушение тонуса артерий, сопровождающееся вазоспазмом. Во многом вазоспазм обусловлен как вазопрессорными стимулами, так и нарушением реакции рецепторных систем сосудистой стенки на вазодепрессорные воздействия [1]. Известно, что существуют системные и местные стимулы спазма и дилатации сосудов. Мелким артериолам, венулам и прекапиллярным сфинктерам присуща спонтанная вазомоторная активность, которая обусловлена автоматизмом сокращений гладкомышечных волокон, не зависит от вегетативных нервных влияний и приводит к изменению количества функционирующих капилляров [2]. Вазомоторную активность артериол регулирует симпатическая вегетативная нервная система, а прекапиллярных сфинктеров — гуморальные факторы [2]. Поэтому принято считать, что у пациента с сосудистой патологией изменения реактивности артерий должны быть однонаправленными и системными. Важное место занимают нарушения функции эндотелия, определяемые с помощью лабораторных и инструментальных методов (например, эндотелийзависимая и эндотелийнезависимая вазодилатация плечевой артерии по данным сонографии) [3, 4]. В то же время до настоящего времени вопрос о возможности неоднонаправленных изменений реактивности крупных и мелких сосудов не обсуждался.

Очевидно, что крупные артерии, выполняющие в первую очередь функцию амортизации и проведения крови, отличаются своей регуляцией и реактивностью от сосудов, обеспечивающих сопротивление кровотоку и его изменение в зависимости от потребностей организма. Тем не менее для подтверждения нарушенной реактивности артерий с помощью инструментальных методов (ультразвуковое исследование, рентгенологические методы и т.д.) чаще всего выбирают именно крупные сосуды, а не резистивные артериолы. Такой подход может привести к неадекватной оценке состояния пациента. Следует также подчеркнуть, что лабораторная диагностика с определением уровня вазопрессорных субстанций в крови не может в полной мере подтвердить именно нарушение реактивности артерии, к тому же в современной клинической практике, как правило, она остается недоступной методикой для рутинной оценки состояния пациента.

Таким образом, у пациентов с АГ остается актуальной проблема поиска доступного метода оценки функции сосудов, в том числе при планировании терапии. Оптимальной  в данном случае является прижизненная оценка резистивных сосудов. Наиболее доступными методами такого исследования являются микроскопия ногтевого ложа и биомикроскопия бульбарной конъюнктивы (БМБК). Первый из указанных методов требует специального оборудования, особых условий для проведения исследования (отсутствие маникюра и сохранение кутикулы), но предоставляет весьма ограниченную информацию. БМБК может быть проведена как с помощью щелевой лампы, которая доступна во всех клиниках амбулаторной поликлинической помощи, так и офтальмоскопа, входящего в набор инструментов семейного врача. Этот метод предоставляет гораздо больше информации, чем микроскопия ногтевого ложа, и дает возможность не только получить объективную картину реактивности резистивных сосудов на уровне микроциркуляторного русла (МЦР), но также оценить периваскулярные изменения и реологические свойства крови. При одновременном проведении БМБК и ультразвуковой оценки эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии появляется уникальная возможность одномоментно оценить реактивность как крупного сосуда, так и артериол, капилляров и венул. Логично предположить, что при наличии сосудистой патологии особенности реактивности указанных сосудов должны быть в целом однонаправленными. Однако до настоящего времени такие синхронные исследования не проводили.

Представляем случай диссинергизма функции макро- и микрососудов у пациента с симптоматической ренопаренхиматозной АГ на основании результатов исследования функции эндотелия плечевой артерии с помощью компрессионной пробы и пробы с нитроглицерином (оценка функции крупного сосуда), а также БМБК с проведением нитроглицериновой пробы (оценка функции МЦР).

Реактивность плечевой артерии определяли в соответствии с рекомендациями Руководства по ультразвуковой оценке эндотелийзависимой поток-опосредованной вазодилатации плечевой артерии [3, 4]. БМБК проводили по общепринятой методике в собственной модификации с использованием сокращенной рутинной схемы оценки и подсчетом количества баллов, характеризующих патологические изменения МЦР как отдельно для периваскулярных, сосудистых и внутрисосудистых изменений, так и в общем [5, 6]. Важно отметить, что показатели пробы с нитроглицерином оценивали одномоментно для плечевой артерии и МЦР, что предоставило уникальную возможность определить реактивность сосудистого русла в целом.

Больной И., 47 лет, обратился в отделение нефрологии Главного военно-медицинского клинического центра «Главный военно-клинический госпиталь» для планового обследования и коррекции лечения по поводу хронического пиелонефрита и лабильного уровня артериального давления (АД). АГ страдает более 10 лет, развитие заболевания ассоциировано с патологией почек. «Рабочим» считал уровень систолического АД 140–160 мм рт. ст., отмечал повышение уровня АД до 260/120 мм рт. ст. Постоянно принимает антагонист медленных кальциевых каналов лекардипин в дозе 20 мг/сут и β-адреноблокатор бисопролол — 10 мг/сут. Последние 5 лет диагностировали ишемическую болезнь сердца без ангинозной боли (диффузный кардиосклероз). Пациент не курит. Выявлено ожирение III степени.

Объективно: рост 178 см, масса тела 138 кг, индекс массы тела 43,5 кг/м2. АД 140/95 мм рт. ст., частота сердечных сокращений 58 в 1 мин. Данные физикального обследования в целом без особенностей.

Данные эхокардиографического исследования: концентрическая гипертрофия стенок левого желудочка (ЛЖ) сердца (толщина стенок в среднем 1,3–1,5 см), фракция выброса ЛЖ 74%, полости сердца не расширены. При оценке толщины комплекса интима-медиа сонных артерий обнаружены признаки атеросклеротического поражения этих сосудов (средняя величина толщины комплекса интима-медиа справа 1,2, слева 1,1 мм).

При лабораторном обследовании — повышенный уровень общего холестерола (6,8 ммоль/л) и триглицеридов (4,4 ммоль/л), что свидетельствовало о наличии дислипидемии III класса по D. Fredriсkson. Уровень креатинина в крови 125 мкмоль/л. В остальном скрининговые лабораторные показатели были в пределах нормальных значений.

Оценку эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии выполняли в положении пациента лежа после 20-минутного отдыха в проветренной комнате без посторонних шумов, яркого освещения и при комфортной температуре воздуха. Исследование проводили на аппарате LOGIQ 500 (GE, USA) с использованием линейного датчика с рабочей частотой 5 МГц. Пациент на момент исследования получал только назначенную ранее терапию. После приема пациентом препаратов утром исследование проводили в полдень (на пике их действия). Накануне пациент не принимал нитраты — ни короткодействующие, ни пролонгированные формы. Визуализировали правую плечевую артерию, после чего выполняли измерения на одном и том же ее участке во избежание вариабельности полученных данных. Измеряли диаметр сосуда исходно, накладывали манжету сфигмоманометра, определяли уровень АД, после чего осуществляли компрессию плечевой артерии путем создания давления в манжете, которое на 50 мм рт. ст. превышало исходное систолическое АД пациента. Такое давление поддерживали в течение 5 мин, после чего снимали манжету и немедленно измеряли диаметр плечевой артерии. В дальнейшем осуществляли контрольные измерения до получения максимального значения диаметра сосуда и ожидали восстановления исходного значения показателя. Перед проведением пробы с нитроглицерином проводили сбор анамнеза и уточняли показатели гемодинамики для исключения возможных противопоказаний к назначению препарата. Далее пациент принимал сублингвально 0,5 мг нитроглицерина, после чего проводили постоянную оценку диаметра сосуда плечевой артерии до достижения максимального его значения и одновременно выполняли БМБК в целях оценки изменений МЦР после приема нитроглицерина. Нормальной реактивностью плечевой артерии считали увеличение диаметра сосуда на 10% и более от исходного после компрессии и на 20% и более после приема нитроглицерина.

БМБК с помощью офтальмоскопа (mini Miroflex 2, Heine, Germany) проводили до начала всех проб для оценки исход­ных показателей МЦР и далее одномоментно с оценкой эндотелийнезависимой вазодилатации плечевой артерии в ходе нитроглицериновой пробы для определения реактивности МЦР в ответ на прием препарата. Офтальмоскоп как прибор для визуализации бульбарной конъюнктивы был выбран для того, чтобы не беспокоить больного, находящегося во время компрессионной и нитроглицериновой проб в положении лежа. Оценивали ряд внесосудистых, сосудистых и внутрисосудистых показателей с расчетом баллов по каждому из указанных параметров и в целом. Также учитывали начало и окончание реакции МЦР на нитроглицерин.

Согласно полученным нами данным, при оценке эндотелиальной функции диаметр плечевой артерии справа исходно составил 3,5 мм, непосредственно после компрессии отмечали значительное уменьшение диаметра сосуда до 3 мм (на 14,3%), а максимальный диаметр после компрессии, отражающий эндотелийзависимую поток-опосредованную вазодилатацию, составил 4,5 мм (увеличение на 28,6% исход­ного). После применения короткодействующего нитроглицерина максимальный диаметр сосуда на 5-й минуте составил 4,7 мм (увеличение от исходного на 34,3%). Таким образом, реактивность плечевой артерии по данным оценки как эндотелийзависимой, так и эндотелийнезависимой вазодилатации была значительно выражена.

При одновременной оценке МЦР обнаружены признаки выраженной спастической васкулопатии. Выявлены следующие сосудистые изменения: низкий показатель артериоловенулярного соотношения (1/5:1/6) за счет спазма артериол, наличие так называемых бессосудистых зон и развитие сетевидной формации вследствие чрезмерно выраженной сети анастомозов. При этом извитость венул была незначительной, змеевидной. Наличие значительной спастической васкулопатии обусловило развитие умеренно выраженного периваскулярного отека. Кроме того, отмечено такое внутрисосудистое изменение, как крупнозернистый замедленный кровоток с агрегацией эритроцитов 3-й степени. Общий балл по разработанной нами системе оценки состояния МЦР составил 17 (выраженные изменения МЦР): внесосудистые изменения — 1 балл, сосудистые — 10 баллов и внутрисосудистые — 6 баллов. При проведении пробы с короткодействующим нитроглицерином отмечено усугубление спазма артериол и увеличение площади бессосудистых зон.

Таким образом, зафиксирована парадоксальная отрицательная реакция МЦР на применение короткодействующего нитроглицерина при выявляемой одномоментно положительной реакции более крупного сосуда — плечевой артерии. Данное явление, ранее не описанное в литературе, было классифицировано нами как диссинергизм функции макро- и микрососудов.

Хотя большинство исследователей отмечают ожидаемо однонаправленный эффект нитроглицерина на сосудистое русло, а именно вазодилатацию, в литературе приведены и противоположные данные. Наиболее ярким примером оправданных сомнений в действии экзогенного применения нитроглицерина является относительно невысокая эффективность данного препарата при так называемой вазоспастической стенокардии, в частности стенокардии Принцметала, при которой обычно рекомендуют применять более мощные периферические вазодилататоры, такие как блокаторы медленных кальциевых каналов. В настоящее время стенокардии, развивающейся на фоне отсутствия клинически значимого стеноза коронарных артерий, посвящен особый раздел в руководстве Европейского кардиологического общества (ЕКО) по ведению пациентов со стабильными формами этого заболевания [7]. В этом документе отмечено два основных типа такой стенокардии: вазоспастическая при спазме крупных сосудов и микрососудистая. В этом документе отмечено, что микрососудистая стенокардия может также сопутствовать клинически значимому стенозу коронарных артерий и что до 20% пациентов после реваскуляризации продолжают предъявлять жалобы на симптомы стенокардии, свидетельствующие о ее микроваскулярном компоненте [7–9]. Данный вариант стенокардии часто сопровождает гипертрофическую кардиомиопатию, гипертрофию стенок желудочков сердца и АГ. В представленном клиническом случае мы наблюдали выраженную гипертрофию стенок ЛЖ сердца на фоне АГ, что может быть одной из причин развития выявленного патологического статуса МЦР.

Известно, что в патогенезе ряда заболеваний, к числу которых относятся АГ и микрососудистая стенокардия, первостепенное значение имеет спазм именно резистивных артерий, в то время как при вариантной вазоспастической стенокардии, мигрени и синдроме Рейно важную роль в патогенезе играет локальный спазм крупных артерий [10]. В последнем руководстве ЕКО (2013 г.) предложены различающиеся алгоритмы медикаментозного лечения при микрососудистой и вазоспастической стенокардии, что объясняет критическую важность правильной диагностики этих двух состояний (таблица). Так, блокаторы медленных кальциевых каналов признаны оптимальными препаратами при обоих типах стенокардии, в то время как роль β-адреноблокаторов в лечении больных с микрососудистой и вазоспастической стенокардией прямо противоположна [7]. Интересно, что, отмечая важность дифференциальной диагностики микрососудистой и вазоспастической стенокардии, ЕКО не предлагает достаточно эффективных методик по выявлению именно микрососудистой формы заболевания, ограничившись рекомендациями учитывать клиническую картину и результаты фармакологических проб с вазоактивными препаратами.

Табл.1

Очевидно, что реактивность как крупных, так и резистивных сосудов зависит от очень большого количества факторов, включая генетический полиморфизм, особенности рецепторной системы эндотелия и гладкомышечных клеток сосудов, которые сложно учесть, а исследования, в которых можно было бы максимально контролировать такие влияния для установления их роли в неадекватной реактивности разных звеньев сосудистого русла, вряд ли будут когда-нибудь проведены. Но возникает вопрос, всегда ли сохраненная реактивность только крупного сосуда является полезной? Логично предположить, что данное условие необходимо в том случае, если это не идет в ущерб функциональному статусу МЦР. Но у пациента И. мы обнаружили разительные отличия между реактивностью крупного сосуда и МЦР, усугубившиеся при проведении острой пробы с нитроглицерином. Очевидно, что в данном случае пациент не получит пользы от применения нитратов, более того, такое назначение лишь ухудшит функционирование МЦР.

Известно, что существует и ряд других медиаторов, которые  способствуют  вазодилатации через  эффект  гиперполяризации сосудистых гладкомышечных клеток, в то время как для оксида азота описано неравномерное влияние на мембранную гиперполяризацию гладкомышечных клеток разных сосудов, что и может обусловить различную реактивность сосудов, в том числе на примененный в ходе пробы нитроглицерин [10]. Ранее уже неоднократно высказывалось предположение, что МЦР может по-разному реагировать на короткодействующий нитроглицерин, а также в литературе обсуждался вопрос о необходимости поиска причин фокального вазоспазма как причины ряда сосудистых заболеваний [10]. Отмечено, что у многих участников ликвидации последствий аварии на ЧАЕС наблюдали парадоксальную реакцию МЦР в ответ на применение короткодействующего нитроглицерина по данным БМБК [11]. Позднее были описаны 4 вида реакции МЦР на сублингвальный прием нитроглицерина у пациентов с ишемической болезнью сердца, ранее не получавших нитраты: нормальная реакция (вазодилатация, улучшение циркуляции по капиллярам и т.д.), усиление признаков сосудистой дистонии (без ярко выраженной вазодилатации), парадоксальная реакция (спазм сосудов в ответ на введение препарата) и ареактивность сосудов МЦР [2, 12]. При этом нормальную реакцию на сублингвальный прием нитроглицерина у больных данной категории выявляли в 47,1% случаев, парадоксальную реакцию  — 23,5%, полную ареактивность — 5,9%, а усиление признаков дистонии — 47,6% случаев, часто в сочетании с парадоксальной реакцией. Представленные данные свидетельствуют о том, что реакция МЦР в ответ на применение нитрата носит скорее непредсказуемый характер, что, вероятно, в большей степени обусловлено локальной ауторегуляцией в ответ на «тиктанические сдвиги» гемодинамических параметров в крупных сосудистых магистралях. Высказано предположение, что в ответ на обусловленную нитроглицерином вазодилатацию крупных или относительно крупных сосудов быстро и критически уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление. Система локальной ауторегуляции МЦР воспринимает это как требующую вмешательства «катастрофу», устранение которой реализуется через резистивную систему кровеносного русла — артериолы и прекапиллярные сфинктеры, вызывая их спазм и соответственно ухудшение микроциркуляции и гипоксию органов и тканей. Этот эффект может быть более выраженным у пациентов с длительно существующей АГ, когда активированы симпатоадреналовая и ренин-ангиотензин-альдостероновая системы, имеется бóльшая склонность к реактивности сосудов на вазопрессорные препараты, а поддержание перфузионного давления осуществляется в условиях патологически высоких значений АД.

Представленный случай свидетельствует, что у пациентов с АГ, в частности вторичной и обусловленной заболеваниями почек, следует учитывать возможность не только патологической парадоксальной реакции МЦР на нитраты, но и неоднонаправленных изменений крупных сосудов и МЦР, что, несомненно, будет влиять на эффективность лечения и в конечном счете на исходы пациентов, у которых функциональный статус МЦР не был правильно оценен. Необходимы клинические исследования с большим размером выборки для уточнения, насколько описанный нами случай является редким и целесообразно ли внедрение скрининговой оценки МЦР у всех больных с вторичной АГ ренопаренхиматозного генеза.

Список литературы находится в редакции (12 источников)