Therapia

Современные перспективы в ведении постинсультных когнитивных нарушений

A. Federico*, A. Guekht**, M. Brainin†
Резюме
Постинсультные когнитивные нарушения (ПИКН) являются чрезвычайно серьезным последствием ишемии головного мозга и часто препятствуют или замедляют реабилитацию пациента. Принятые в настоящее время методы лечения не улучшают отсроченные исходы у значительной доли пациентов и остаются в основном не отвечающими клиническим потребностям. Инициативы, направленные на проблемы постинсультной реабилитации, включали подходы, модифицирующие множественные патогенетические механизмы и обеспечивающие защиту нервной  сети и облегчение ее регенерации. Были протестированы многообещающие биологические средства, но на данный момент лишь для немногих получены доказательства, которые дают возможность делать клинические выводы, что только подчеркивает ограниченный перечень доступных методов лечения данной патологии. Мультимолекулярное средство Actovegin® продемонстрировало способность стимулировать капиллярный кровоток и нейрометаболизм после инсульта, также были получены многообещающие результаты в лечении смешанной деменции. В настоящее время проводятся клинические испытания, которые дадут возможность в полной мере изучить эту плейотропную нейрометаболическую терапию.

 

В данной статье суммировано содержание симпозиума, прошедшего в рамках 21-го Всемирного неврологического конгресса в Вене (Австрия). Ее целью является описание сосудистых и клеточных процессов, которые вовлечены в поддержание функции гематоэнцефалического барьера (ГЭБ); клеток, формирующих структурно-функциональный комплекс, называемый нейроваскулярной единицей (НВЕ), и их дисфункцию при инсульте, обусловливающую ПИКН у многих пациентов. Существует значительная вариабельность для сообщаемой частоты случаев выявления ПИКН, что в большой степени обусловлено различными применяемыми методами оценки состояния, непоследовательным лечением и временными интервалами до начала терапии в различных регионах. Отсутствие согласованных руководств и консенсуса профессионалов здравоохранения в данном вопросе также вносит свой вклад в различие уровня диагностики и исходов лечения при ПИКН. В данной статье дополнительно будут рассмотрены эти важные вопросы и обсуждена разработка нового подхода в лечении ПИКН, продемонстрировавшего потенциал и находящегося на этапе изучения в клинических испытаниях.

Роль ГЭБ и НВЕ в ишемии головного мозга

Важным в развитии инсульта и последующего когнитивного нарушения является тот факт, что головной мозг не имеет резерва энергии или кислорода. Поэтому он должен быть постоянно перфузирован кровью для получения указанных факторов и удаления метаболических продуктов, в частности углекислого газа. Любое внезапное прекращение этого непрерывного процесса способно оказать серьезное воздействие в той зоне головного мозга, где это произошло [1]. ГЭБ включает многообразие клеточных компонентов; некоторые из них также входят в состав НВЕ. Взаимодействие между этими клетками является важным фактором в патофизиологии ПИКН и других неврологических заболеваний (рис. 1.) [2–4].

Ткани центральной нервной системы предъявляют сосудистой системе высокие метаболические запросы и микроциркуляция головного мозга должна быть готова к изменениям условий функционирования [5, 6]. НВЕ является центральной структурой в данном процессе и обеспечивает «метаболическое сопряжение» между активностью головного мозга и кровотоком. При неврологическом заболевании или повреждении существует опасность воздействия метаболических продуктов, токсичных по отношению к ткани головного мозга и способных вызвать нейрональное повреждение [4, 7]. АТФ-чувствительные калиевые каналы играют важную роль в метаболических запросах и обеспечивают защиту тканей головного мозга от известных эффектов неврологических заболеваний или повреждения [8]. В нескольких исследованиях с применением функциональной магнитно-резонансной визуализации (фМРВ) высказаны предположения, что при инсульте существует разобщение между метаболическими запросами, особенно в отношении кислорода и его поступления с кровотоком, что может ухудшить исходы [9].

В пределах НВЕ астроциты обеспечивают трофическую поддержку нейронов, синаптические функции и динамические свойства сигнальных каскадов. Структуры синаптических нервных окончаний астроцитов имеют тесный контакт с церебральными эндотелиальными клетками и обеспечивают физическую связь с микрососудистым руслом. Таким образом, астроцитам приписывают уникальные свойства контроля локальных изменений в церебральном кровотоке, а также способность регулировать прочность плотных соединений [1, 10, 11]. Перициты важны в регулировании кровотока посредством сокращения или расслабления в ответ на вазоактивные стимулы, получаемые от окружающих клеток [12, 13].

Микроглиальные клетки являются церебральными моноцитами со звездчатой морфологией, высвобождающими ряд противо- и провоспалительных медиаторов, однако их роль в НВЕ в настоящее время остается неуточненной [14–16]. В ответ на изменения в нейрональной активности периваскулярно высвобождаемые нейротрансмиттеры и другие медиаторы могут активировать рецепторы на поверхности как гладкомышечных клеток, так и астроцитов, изменяя тонус микрососудов головного мозга [17].

Клеточное взаимодействие в пределах НВЕ включает различные сигнальные пути нейроваскулярного сопряжения и взаимодействия между астроцитом, гладкой мускулатурой сосуда, нейрональными и эндотелиальными составляющими. Эти процессы охватывают множество факторов, включая метаболиты эпоксигеназы цитохрома P450, сигнальные пути, инициируемые активацией метаботропных рецепторов глутамата (mGluR), сигнальные пути с участием калия, 20-гидроксиэйкозатетраеновой кислоты, аденозина, монооксида углерода, а также эффлюкс кальция (Ca2+). Кроме того, регуляция кровотока с помощью астроцитов может включать как вазодилатирующие, так и вазоконстрикторные компоненты [18].

Несколько нейротрансмиттеров являются важными в сосудистом сопряжении с НВЕ. Глутамат — основной возбуждающий нейротрансмиттер головного мозга может выступать триггером ответов через опосредованные сигнальные пути [19]. Высвобождение глутамата при нейрональной активации может влиять на рецепторы mGluR астроцитов, повышая в них уровень Ca2+ и обусловливая вазодилататорный эффект [20]. Оксид азота высвобождается из активированных нейронов вследствие активации нейрональных рецепторов N-метил-D-аспартата [21] и является одной из основных вазоактивных субстанций, роль которых в поддержании гомеостаза эндотелия сложно переоценить. Колебания концентрации кальция являются другой формой нейромедиации и вариантом неэлектрического импульса, при котором повышение кровотока приводит к большей внутриклеточной концентрации Ca2+ в астроцитах и сигнал распространяется посредством высвобождения Ca2+ к окружающим клеткам или через внеклеточные сигнальные пути, опосредованные АТФ [22].

Ряд состояний центральной нервной системы совпадают по патогенетическим процессам и молекулярным механизмам, ассоциированным с НВЕ. Например, сосудистая деменция, болезнь Альцгеймера и травматическое повреждение головного мозга имеют общие патологические механизмы, включая факторы эксайтотоксичности (глутамат, кальпаин и циклин-зависимая киназа-5), нейровоспаления (интерлейкин-1, интерлейкин-6, фактор некроза опухоли α — ФНО-α), оксидантного стресса (активные формы кислорода), апоптоза (ФНО-α, киназа-3 гликогенсинтазы), протеинопатий (β-амилоид), а также нейротрофических отклонений (нейротрофический фактор головного мозга, 1-й тип инсулиноподобного фактора роста, фактор роста эндотелия сосудов) [11]. Эти процессы и секретируемые факторы ведут к нейроваскулярному повреждению и дегенерации. При болезни Альцгеймера указанные эффекты развиваются вследствие воздействия факторов риска, повышенного уровня холестерола и возраста на НВЕ с последующим сосудистым фиброзом, аккумуляцией β-амилоида, утратой синаптических связей и, в конечном итоге, ведут к прогрессирующему нарушению когнитивных функций [23].

Будущие терапевтические стратегии по выявлению и лечению ПИКН вероятно будут включать использование биомаркеров сохранности НВЕ [23]. Примером может служить асимметричный диметиларгинин (АДМА), маркер эндотелиальной дисфункции и недавно признанный новейший независимый фактор риска развития неблагоприятных цереброваскулярных событий с поражением мелких сосудов. В недавно завершенном исследовании сообщали о статистически значимо повышенном уровне АДМА в плазме крови 16 пациентов с церебральной аутосомно-доминантной артериопатией с подкорковым инфарктом и лейкоэнцефалопатией по сравнению с данными контроля (p<0,05) [24].

ГЭБ, таким образом, является критически важным объектом в поддержании потребностей головного мозга в непрерывном кровоснабжении и состоит из динамических и функциональных НВЕ, которые в свою очередь сформированы из астроцитов, микроглии, капиллярного эндотелия, нейронов, перицитов и внеклеточного матрикса, действующих в единой модели координации. Астроциты, так же как и другие клеточные компоненты НВЕ, играют чрезвычайно важную роль в контроле изменений синаптической активности и сигнальных процессов между микрососудистыми единицами. Тем не менее при заболеваниях центральной нервной системы упорядоченная структура НВЕ нарушается, обусловливая нарушения целостности ГЭБ, что способствует нейрональному повреждению и развитию когнитивных нарушений.

 

Полностью статью читайте в печатной версии журнала


 

 

1 Перепечатано с разрешения из журнала European Neurological Review, 2013, v. 8(2), p.136–140.

Federico A., Guekht A., Brainin M. Current Perspectives in Post-stroke Cognitive Impairment (Прим. ред.).

* Professor of Neurology, Department of Clinical Neurology and Neurometabolic Diseases, University of Siena, Siena, Italy.

** Professor of Neurology, Department of Neurology and Neurosurgery, Russian National Research Medical University and Moscow Research and Clinical Centre for Neuropsychiatry, Moscow, Russia.

Professor of Clinical Neurology, Department of Clinical Neurosciences and Preventative Medicine, Danube University Krems, Krems, Austria.