Therapia

Комбинация амлодипина и лизиноприла: в фокусе органопротекторные свойства

Т.Я. Чурсина, канд. мед. наук, Буковинский государственный медицинский университета, К.А. Михалев, канд. мед. наук, Государственное научное учреждение «Научно-практический центр профилактической и клинической медицины» Государственного управления делами

Комбинацию ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) лизиноприла и блокатора медленных кальциевых каналов (БКК) амлодипина — представителей двух ведущих по возможностям и значимости классов антигипертензивных лекарственных средств рассматривают сегодня в качестве одной из наиболее рациональных и рекомендуемых комбинаций антигипертензивных препаратов, которая дает возможность достичь основной цели ведения пациента с артериальной гипертен­зией (АГ) — максимального снижения долгосрочного риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смерт­ности. С помощью данной комбинации возможно достичь целевых уровней артериального давления (АД) у большего количества пациентов и обеспечить эффективную защиту органов-мишеней (ОМ)[1–3].

Диагностическая программа при АГ, согласно современным рекомендациям, включает проведение как рутинных, так и дополнительных исследований. Известная скрининговая программа обследования больного дает возможность заподозрить вторичный характер повышения уровня АД, оценить состояние ОМ и факторов риска (ФР) развития сердечно-сосудистого события (ССС). Полученная информация во многих случаях дает возможность врачу правильно сформулировать диагноз (с указанием стадии заболевания и группы риска) и определить тактику ведения больного.

Качество жизни и прогноз у больных с АГ зависит от поражения ОМ (ПОМ). В настоящее время существует серьезная доказательная база, свидетельствующая о чрезвычайно важной роли безсимптомного ПОМ в определении сердечно-сосудистого риска, для выявления которого необходимо провести, кроме обязательных, такие дополнительные (рекомендованные) тесты, как дуплексное сканирование сонных артерий, определение лодыжечно-плечевого индекса, микроальбуминурии (МАУ), скорости распространения пульсовой волны [4–7].

Объективные признаки ПОМ, в том числе бессимптомного, или нарушение функции ОМ являются критериями II стадии АГ. Среди них гипертрофия миокарда левого желудочка (ЛЖ) сердца, МАУ и/или умеренное стойкое повышение уровня креатинина, увеличение толщины комплекса интима–медиа (ТКИМ) сонных артерий или наличие атеросклеротических бляшек, увеличение скорости распространения пульсовой волны или снижение лодыжечно-плечевого индекса. Дальнейшее прогрессирование заболевания сопровождается развитием осложнений или ассоциированных заболеваний или состояний, что является критерием III стадии АГ.

Безусловная значимость выявления ПОМ на субклинической стадии заключается в возможности с помощью программы модификации образа жизни и медикаментозных воздействий, снижая уровень АД и реализуя органопротекторные свойства, отмеченные у многих антигипертензивных лекарственных средств, устранить эти поражения, изменить степень риска у пациентов. Проводимые мероприятия могут затормозить прогрессирование ПОМ и развитие ассоциированных с АГ состояний и тогда, когда степень риска уже изменить невозможно (даже при условии нормализации АД). Такие пациенты с любыми значениями АД должны быть отнесены к группе очень высокого риска развития осложнений [5, 6, 8–10].

ИАПФ лизиноприл и БКК амлодипин имеют теоретические предпосылки оказывать влияние на гипертрофию ЛЖ (ГЛЖ) на патогенетическом уровне, которые подтверждены результатами РКИ, свидетельствующими о регрессе ГЛЖ и уменьшении риска развития ССС при их назначении.

Одним из основных ПОМ при АГ является ГЛЖ, которую выявляют у 50–70% больных с этим синдромом. Частота случаев выявления ГЛЖ зависит от применен­ного метода (электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (эхоКГ), контрастная вентрикулография, компьютерная, магнитно-резонансная томография).

ЭКГ имеет низкую чувствительность в диагностике ГЛЖ, тем не менее, данные обсервационных и клиниче­ских исследований свидетельствуют, что определение этого ПОМ с помощью ряда показателей и индексов ЭКГ (Соколова – Лайона — традиционного и модифицированного, Корнелла, амлитуды зубца R в отведении aVL) является независимым предиктором ССС. Данные ЭКГ ценны у пациентов в возрасте 55 лет и старше. Наличие ЭКГ признаков ГЛЖ повышает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС), инсультов, сердечной недостаточности (СН) в 3 раза, аритмий и внезапной смерти — в 5–6 раз, инфаркта миокарда и общей летальности — в  7 раз [5, 11–13].

Результаты крупнейшего эпидемиологического Фремингемского исследования продемонстриро­вали, что увеличение массы миокарда (ММ) ЛЖ на 50 г/м2 сопровождается увеличением 4-летнего риска развития ССС в 2,2 раза среди женщин и в 1,7 раза среди мужчин. При наличии ГЛЖ у больных с АГ риск развития застойной СН и внезапной смерти возрастает в 5 раз [11, 14, 15]. Пятилетняя летальность у больных с АГ и ГЛЖ составляет 35% у мужчин и 20% — у женщин, у лиц пожилого возраста — 50% [16].

По данным ряда исследователей частота случаев обнаружения ГЛЖ в определенной степени зависит от пола и возраста больных и выявляется в возрасте 30–64 года у 61,3% мужчин и 45,7% женщин, в возрасте 65–79 лет — у 70,3% мужчин и у 63,2% женщин. Выявлена наиболее сильная связь ГЛЖ с уровнем АД, стрессовой нагрузкой, ударным объемом, ожирением; сильная — с полом, уровнем соматотропного гормона, возрастом у женщин, уровнем ангиотензина (АТ) II, инсулинорезистентностью, содержанием внутриклеточного кальция [5, 7, 10, 11, 13].

Поражение сердца при АГ — гипертензивное сердце — представляет собой каскад анатомических, биохимических и физиологических изменений, развертывающихся в миокарде в процессе течения АГ от начала заболевания, когда эти изменения носят клинически скрытый характер, до финальной стадии, приводящей к развитию СН. ГЛЖ сопровождается значительными нарушениями сначала диастолической, а в последующем и систолической функции ЛЖ.

На начальных этапах формирования ГЛЖ эти процессы рассматривают как компенсаторно-приспособительную физиологическую реакцию сердца на увеличенное общее периферическое сосудистое сопротивление (увеличенную постнагрузку на ЛЖ), направленную на поддержание нормального сердечного выброса. Однако по мере прогрессирования ГЛЖ адаптивная гипертрофия сменяется патологической (дезадаптивной), сопровождается уменьшением коронарного резерва, нарушением диастолического расслабления и сократительной функции ЛЖ.

Одним из центральных патогенетических механизмов в развитии ГЛЖ и фиброза в миокарде является активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) [10, 13]. Поэтому именно блокаторы РААС, в первую очередь иАПФ, демонстрируют способность вызывать регресс ГЛЖ. Положение о преимущественном значении кардиальной РААС в ремоделировании сердца при АГ подтверждается тем, что применение иАПФ в дозах, не оказывающих гипотензивного действия, предупреждает прогрессирование ГЛЖ, тогда как снижение АД с помощью вазодилататоров не оказывает подобного эффекта [17].

Один из наиболее изученных представителей группы иАПФ — лизиноприл — демонстрирует большинство эффектов, присущих данному классу препаратов, что доказано результатами рандомизированных клиниче­ских испытаний (РКИ), в которых показаны выраженные органопротекторные свойства этой молекулы.

В контексте начатого разговора особый интерес вызывают РКИ, в которых продемонстрирована возможность лизиноприла вызывать обратное развитие ГЛЖ. Показано, что после 12 нед лечения лизиноприлом происходит статистически значимое уменьшение толщины задней стенки ЛЖ и межжелудочковой перегородки у пациентов с АГ и ГЛЖ, а после 1 года лечения индекс ММ ЛЖ снижается практически до нормальных значений [18–21].

Важным свойством лизиноприла является способность тормозить развитие фиброза миокарда у пациентов с АГ, о чем свидетельствует его способность нормализовать сывороточную концентрацию маркеров фиброза после 6 мес приема. В сравнительном исследовании прием лизиноприла, в отличие от приема гидрохлоротиазида, приводил к снижению объемной фракции коллагена, а также концентрации гидроксипролина в миокарде [22].

Положительное влияние лизиноприла на многие патофизиологические механизмы, лежащие в основе неблагоприятных последствий ГЛЖ (нормализация функции эндотелия и усиление эндотелийзависимой коронарной вазодилатации; стимуляция высвобождения оксида азота (NO) и простациклина; цитопротекторный эффект, опосредуемый брадикинином через β2-адренорецепторы; новообразование капилляров в миокарде; уменьшение потребности миокарда в кислороде в результате обратного развития ГЛЖ; торможение агрегации тромбоцитов и усиление фибринолитической активности крови), реализуется в антиишемическом действии лизиноприла и благоприятных клинических эффектах при лечении хронической СН. Результаты РКИ ATLAS и GISSI-3 дали возможность прийти к выводу, что длительная терапия лизиноприлом эффективно влияет на выживаемость и заболеваемость на всех этапах развития СН [23, 24].

У большинства больных с ГЛЖ уже на самых ранних этапах формирования гипертензивного сердца нарушается диастолическая функция ЛЖ, что влечет за собой прежде всего нарушение снабжения сердечной мышцы кислородом. Показано, что на фоне 6-месячного лечения лизиноприлом происходит улучшение диастолической функции ЛЖ (увеличение соотношения пиков скоростей трансмитрального потока и уменьшение времени изоволюмического расслабления), что дополняет органопротекторные возможности лизиноприла [25].

Способность снижать ММ ЛЖ при условии продолжительного приема доказали и препараты другой группы антигипертензивных лекарственных средств — БКК. Метаанализ 80 двойных слепых РКИ показал, что на фоне приема БКК показатель ММ ЛЖ уменьшается на 11% (при приеме иАПФ на 10%, диуретиков на 8%, β-адреноблокаторов на 6% и блокаторов рецепторов АТ II (БРА) на 13%). Снижение ММ ЛЖ на фоне приема БКК сопровождается улучшением наполнения ЛЖ, уменьше­нием частоты желудочковых эктопий и сохранением сократительной способности миокарда [9, 10, 26].

Указанные возможности продемонстрировали как недигидропиридиновые, так и и дигидропиридиновые БКК длительного действия ІІІ поколения, среди которых — амлодипин. Монотерапия амлодипином в течение 24 нед способствует статистически значимому снижению индекса ММ ЛЖ, толщины межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ у больных с ГЛЖ [26]. Одним из механизмов подобного эффекта БКК является их способность предотвращать нагрузку кардиомиоцитов ионами кальция и тем самым противодействовать эффектам АТ II и катехоламинов, участвующих в развитии и прогрессировании гипертрофических процессов в миокарде [10, 11, 27–29].

Комбинированный прием иАПФ и БКК способствует замедлению прогрессирования атеросклероза в сосудах гипертензивного пациента как за счет усиления гемодинамических фармакологических эффектов (синергичного антигипертензивного действия), так и путем аддитивной реализации положительных нейрогуморальных и метаболических влияний.

Значительным изменениям при АГ подверга­ются сосуды, которые претерпевают компенсаторно-приспособительную модификацию функции и морфологии в условиях длительного повышения АД. ТКИМ сонных артерий в настоящее время рассматривают в качестве независимого ФР развития ССС, увеличение которого у гипертензивного пациента повышает риск развития инсульта, ИБС, хронической СН [4–8].

Ремоделирование сосудов при АГ осуществляется в два этапа:

  • первый этап (функциональный) — характеризуется изменениями сосудов, обусловленными сосудосуживающими реакциями в ответ на трансмуральное давление и нейрогормональную стимуляцию;
  • второй этап (морфологический) — характеризуется структурным уменьшением просвета сосудов вследствие утолщения их медиального слоя.

АГ вызывает дисфункцию эндотелия и повышение его проницаемости, накопление в интиме моноцитов (макрофагов), атерогенных липопротеинов, пролиферацию гладкомышечных клеток, увеличение внеклеточного матрикса. Ремоделированию подвергаются как артерии среднего и крупного калибра, так и резистивные сосуды (артериолы, мелкие артерии), определяющие величину общего периферического сосудистого сопротивления и, следовательно, в наибольшей мере влияющие на уровень АД. При этом в стенке артерий крупного и сред­него калибров уменьшается соотношение эластин/коллаген, снижается эластичность стенки и создаются условия для быстрого и прогрессирующего развития атеросклероза вследствие, с одной стороны, неблагоприятного влияния повышенного уровня АД на состояние артериальной стенки, повреждения эндотелиального слоя, с другой — нейрогормональных и метаболических нарушений, свойственных первичной АГ (увеличение активности симпато-адреналовой, РААС, гиперинсулинизм) [9–11].

Уменьшение эндотелиальной дисфункции и замедление структурного ремоделирования сосудов является важнейшей задачей антигипертензивной терапии.

Многочисленные экспериментальные и клинические исследования свидетельствуют об антиатеросклеротическом эффекте амлодипина, что является важным моментом в лечении больных с АГ и ИБС [30, 31]. Дигидропиридиновые БКК длительного действия являются признанными лидерами относительно торможения атеросклероза, что было продемонстрировано в ряде РКИ (PREVENT, ELSA, INSIGHT). Антиатерогенное действие БКК обусловлено их антиоксидантными и антипролиферативными свойствами, препятствующими проникновению и депонированию холестерола в сосудистой стенке. В исследовании PREVENT, в котором приняли участие 825 больных с ангиографическими признаками стенозирующего атеросклероза, амлодипин статистически значимо уменьшал ТКИМ сонных артерий [30]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании CAPARES амлодипин на 35% снижал суммарный риск неблагоприятных исходов у больных, перенесших ангиопластику коронарной артерии [31]. В рамках сравнительного РКИ CAMELOT тенденция к снижению прогрессирования атеросклеротического процесса у больных с ИБС при приеме амлодипина подтверждена результатами внутрисосудистой эхоКГ [32].

Ангиопротекторное влияние иАПФ заключается в подав­лении роста и пролиферации гладкомышечных клеток и фибробластов средней оболочки сосудов, что приводит к уменьшению гипертрофии стенки артерий и увеличению их просвета.

Совместное применение иАПФ и БКК сопровождается:

  • снижением жесткости сосудистой стенки;
  • улучшением эндотелийзависимой вазодилатации за счет возрастания продукции NO;
  • усилением антитромбоцитарных (дезагрегационных) влияний.

Кроме того, в сочетанном применении раскрываются положительные метаболические возможности компонентов: уменьшение инсулинорезистентности, повышение синтеза липопротеинов высокой плотности, уменьшение синтеза триглицеридов [2, 28, 33].

Совместное применение иАПФ и дигидропиридиновых БКК приводит к уменьшению клубочкового давления и экскреции альбумина почками, оказывает выраженный нефропротекторный эффект, особенно у больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД).

При длительной персистенции АГ в организме человека также происходят изменения в мелких артериях и микроциркуляторной системе, приводя к поражению еще одного ОМ — почек, имеющего огромное клинико-патогенетическое значение [10, 11].

Ранним маркером повреждения почек и чувствительным показателем, отражающим как степень генерализованного микрососудистого поражения, так и степень суммарного риска [34], а также риск развития инсульта, является МАУ [35].

МАУ появляется на стадии начальных морфологических изменений почек, когда нет явных клинических признаков их поражения, и при дальнейшем развитии процесса может трансформироваться в протеинурию и приводить к развитию хронической болезни почек (ХБП).

МАУ выявляют приблизительно у 30–40% всех больных с АГ (по некоторым данным — у 72%). Вероятность появления этого симптома определяется продолжительностью и степенью тяжести АГ, наличием сопутствующих заболеваний и других ФР. Особенно высок риск поражения почек при недостаточном контроле уровня АД [36, 37]. Примерно каждый 13-й больной с АГ имеет повышенный уровень креатинина в сыворотке крови [38].

МАУ ассоциирована с рядом дополнительных ФР (курением, ГЛЖ, дисфункцией ЛЖ, повышенным уровнем С-реактивного протеина, мужским полом и пожилым возрастом) [39]. Больные с АГ и МАУ чаще имеют признаки ПОМ, включая ГЛЖ и увеличение ТКИМ сонных артерий [40–42].

Наличие МАУ на фоне АГ требует контроля уровня АД (особенно систолического) на целевых значениях, поскольку успешное лечение АГ само по себе снижает риск поражения почек [43].

Антигипертензивные препараты отличаются по своему влиянию на системное и гломерулярное давление, по-разному воздействуют на снижение уровня проте­инурии и замедление развития почечной недостаточности. Поэтому, в отличие от других ОМ, успешное снижение уровня АД не у всех категорий больных предотвращает ухудшение функции почек [44].

В экспериментах и на практике доказано, что нефропротекторными эффектами обладают блокаторы РААС — иАПФ и БРА [45–47], продемонстрировавшие способность уменьшать уровень альбуминурии и поддерживать стабильную скорость клубочковой фильтрации (СКФ) [48, 49].

Препараты этих групп не только адекватно снижают уровень АД, контролируют его в течение суток и улучшают профиль, но и уменьшают реабсорбцию натрия и воды, не активируют симпатической нервной системы, обладают другими органопротекторными свойствами, метаболически нейтральны [50–52]. ИАПФ имеют самостоятельное значение в нефропротекции, в том числе в устранении (уменьшении) протеинурии, существенно улучшают функции почек на фоне АГ, особенно в сочетании с СД 2-го типа. Их применение относится к числу профилактических стратегий, высокоэффективных как на ранней стадии почечного поражения (когда у пациента имеется только МАУ), так и при уже стойком снижении СКФ [18, 48, 53, 54].

Нефропротекторный эффект иАПФ обусловлен как собственно их антигипертензивным действием, так и блокированием органоповреждающего действия АТ II, то есть дополнительным (АД-независимым) влиянием. Ингибиторы РААС успешно устраняют спазм vas efferens в почечных клубочках и тем самым снижают внутригломерулярное давление, гиперфильтрацию и протеинурию. Подавление АТ II и сохранение выработки NO — веществ, которые вовлечены в поддержание баланса процессов тромбообразования и фибринолиза, — связаны с положительным влиянием иАПФ на эндотелиальную функцию и на частоту ССС [55–57].

Уменьшение экскреции альбумина с мочой под действием лизиноприла было продемонстрировано в многоцентровом 2-летнем РКИ EUCLID. Максимальный эффект препарата был выявлен у больных, уже имевших диабетическую нефропатию (снижение на 49,7%) [58–62].

В исследовании BRILLIANT было продемонстрировано, что у больных с АГ и СД 2-го типа с альбуминурией лизиноприл эффективнее нифедипина SR уменьшал альбуминурию при сопоставимом гипотензивном эффекте [63].

Дигидропиридиновые БКК также обладают ренопротекторными свойствами, действуя, в отличие от иАПФ, на афферентные сосуды. Нефропротекторный эффект БКК основан на устранении вазоконстрикции почечных сосудов и повышении почечного кровотока. Амлодипин (как и нифедипин пролонгированного действия) более выражено, чем другие БКК, снижает почечное сосудистое сопротивление. Кроме того, БКК увеличивают СКФ. В результате почечного распределения кровотока увеличивается натрийурез, дополняющий антигипертензивное действие препаратов. Указанные выше свойства, дополненные способностью подавлять пролиферацию клеток мезангиума, тормозить почечную гипертрофию и предотвращать нефрокальциноз благодаря уменьшению перегрузки клеток почечной паренхимы ионами кальция, дают возможность БКК проявлять нефропротекторный эффект со стадии начальных проявлений нефроангиосклероза [64, 65].

Другие свойства лизиноприла и амлодипина, повышающие эффективность комбинации и расширяющие показания к назначению.

Еще одним отмеченным клиническим фактом, иллюстрирующим ангиопротекторные возможности лизиноприла, является положительное влияние на развитие и прогрессирование ретинопатии — одного из серьезных осложнений СД, особенно при сочетании с АГ. Прогрессирование этого поражения нередко приводит к нарушениям зрения вплоть до слепоты и инвалидизации пациентов. Плохо контро­лируемая АГ у таких больных ускоряет развитие этого осложнения. Замедление прогрессирования ретинопатии является одной из актуальнейших проблем лечения больных с СД. В исследовании EUCLID было установлено, что на фоне применения лизиноприла у больных с ретинопатией прогрессирование процесса отмечено только у 13,2% (в группе плацебо — у 23,4%). Лизиноприл снижал в целом прогрессирование ретинопатии на две и более степени, в том числе при прогностически наиболее неблагоприятной ее форме — пролиферативной [2, 26, 59].

Амлодипин как представитель метаболически нейтральных антигипертензивных препаратов можно обоснованно использовать в лечении пациентов с нарушенным углеводным обменом и всеми признаками метаболического синдрома, усиливая антигипертензивные и органопротекторные возможности лизиноприла. Лизиноприл дополняет положительные метаболические эффекты амлодипина, не оказывает отрицательного влияния на углеводный и липидный обмены, демонстрируя, таким образом, метаболическую нейтральность. Существуют сведения о благоприятном влиянии лизиноприла на чувствительность тканей к инсулину, уровень гликемии, в том числе постпрандиальной [26, 66–69].

В заключение следует отметить, что комбинация лизиноприла и амлодипина объединяет многие достоинства, которыми обладают ее отдельные компоненты, характеризуется усиленными органопротекторными свойствами за счет аддитивности полезных клинико-фармакологических эффектов. При назначении такого сочетания препаратов пациентам с АГ можно достичь значительного регресса имеющегося ПОМ у многих больных не только путем достижения целевого уровня АД у большинства пациентов, но и присущих компонентам комбинации независимых от гипотензивных органопротекторных свойств. Существующие сегодня фиксированные комбинации лизиноприла и амлодипина, созданные после получения результатов многоцентрового венгерского РКИ HAMLET, значительно повышают приверженность лечению, дают возможность достичь целевого уровня АД у 90,1% с нелеченой или плохо контролируемой АГ I–II степени.

Список литературы находится в редакции (69 источников)