Therapia

Сучасний погляд на проблему імунодефіцитів

Д.В. Самарін, канд. мед. наук, доцент кафедри дитячих інфекційних хвороб та дитячої імунології

Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика

Протягом останніх років спостерігається величезна цікавість лікарів різного профілю до імунології. Багато наукових робіт присвячено вивченню стану імунної системи при тих чи інших патологічних процесах. Серед проявів порушень, що активно обговорюються у медичній літературі України, важливе місце посідає вторинний імунодефіцит.

Спробуємо розібратися, що являють собою імунодефіцити взагалі та вторинні імунодефіцити зокрема.

У найбільш загальному визначенні імунодефіцит — це функціональна недостатність імунної системи. У більш вузькому значенні під імунодефіцитом розуміють недостатність функції будь-якої ланки імунної системи.

Перед розглядом проблеми імунодефіцитів і вторинного імунодефіциту зокрема необхідно з’ясувати, що ми маємо на увазі, коли використовуємо термін «імунна система».

Імунна система — це система, що забезпечує підтримку генетичного гомеостазу на рівні цілісного організму. У цьому визначенні співіснують два аспекти. Першим — є забезпечення протиінфекційного захисту, тому що розмноження бактерій, вірусів, грибів, найпростіших, паразитів є реалізацією їх власної генетичної інформації, що призводить до появи в організмі людини чужорідних у генетичному відношенні речовин. Другий аспект — захист від змінених (мутованих) клітин, які є субстратом онкопатології.

У залежності від механізмів розвитку можна виділити первинні (вроджені) імунодефіцити та вторинні (набуті).

Первинні імунодефіцити являють собою порушення функціонування імунної системи, в основі яких лежать зміни структури (або втрата) генів, що кодують білки, які беруть участь в імунній відповіді.

Первинним імунодефіцитам притаманні наступні властивості:

– є спадковими захворюваннями;

– дитина народжується вже з імунодефіцитом;

– вилікувати хворобу можна, лише відновивши/замінивши порушений (втрачений) ген.

Вторинні імунодефіцити — це порушення функціонування імунної системи, в основі яких лежить вплив екзогенних факторів.

Факторами, що призводять до розвитку імунодефіциту, є:

– фізичні (іонізуюче випромінення, СВЧ-хвилі та ін.);

– хімічні (глюкокортикоїди, цитостатики та ін.);

– біологічні (віруси — ВІЛу, кору та ін.).

Принциповим поняттям, яке слід розуміти, розглядаючи проблему набутих імунодефіцитів, є те, що для розвитку імунодефіциту необхідна дія фактора, який перевищує певну порогову величину (дозу). Дія факторів, нижча за порогові величини, не призводить до розвитку імунодефіциту.

Іншими словами, констатація лише факту, що на людину вплинув чинник, який потенційно може призводити до розвитку вторинного імунодефіциту, є недостатньою. Якщо б не існувало дозозалежності впливу потенційних чинників вторинних імунодефіцитів, то кожна людина, що прогулялася вдень під сонечком або ввечері подивилася телевізор, мала б вторинний імунодефіцит, і так щоденно. Абсурдність цього твердження, мабуть, зрозуміла кожному читачеві. Людина як біологічний вид не змогла б існувати в середовищі планети Земля без потужних захисних механізмів, які перешкоджають розвитку хвороботворних впливів потенційних чинників вторинних імунодефіцитів.

Питання визначення порогу (дози) є дуже важливим і залежить від кожного окремогого чинника зокрема, однак вона виходить за межі даної публікації. Клінічні прояви при впливові потенційних факторів нижче порогових доз відсутні.

Слід зазначити, що вторинні імунодефіцити, на відміну від первинних, не завжди супроводжуються незворотними змінами в імунній системі і в багатьох випадках можуть самостійно минати після усунення провокуючих факторів.

Клінічні прояви як первинних, так і вторинних імунодефіцитів є подібними і залежать від ланки імунітету, яка переважно уражена. Первинні імунодефіцити — це самостійні захворювання. На сьогоднішній день відомо понад 200 окремих нозологічних форм первинних імунодефіцитів, однак в умовах нашої країни реально можна діагностувати лише близько 15–20 їх різновидів. Вторинні імунодефіцити не є самостійними хворобами, вони безпосередньо пов’язані із захворюванням, що призвело до їх розвитку, тому імунологічні порушення доцільно класифікувати згідно з ураженою ланкою імунної системи.

Спрощена, адаптована до діагностичних можливостей України, класифікація імунодефіцитів, якою доцільно користуватися лікарям, не імунологам, наведена у таблиці.

Серед гуморальних імунодефіцитів найбільш тяжкими є гіпогаммаглобулінемії. Цей термін об’єднує різні нозологічні форми, що супроводжуються зниженням рівнів сироваткового IgG. В основі розвитку гіпогаммаглобулінемій лежить зниження продукції сироваткового IgG, що призводить до порушення або навіть повної відсутності системного специфічного гуморального імунітету. До них належать такі вроджені імунодефіцити, як транзиторна гіпогаммаглобулінемія, Х-зчеплена гіпогаммаглобулінемія, загальний варіабельний імунодефіцит, гіпер-IgM- синдром. Прикладами вторинних імунодефіцитів, що супроводжуються гіпогаммаглобулінемією, є гломерулонефрит із нефротичним синдромом, опікова хвороба. Клінічними проявами гіпогаммаглобулінемій є тяжкі бактеріальні інфекції — пневмонії, менінгіти, остеомієліти, гнійні артрити, сепсис.

Окремо від інших порушень антитілоутворення знаходиться селективний дефіцит IgA, при якому порушується утворення лише імуноглобуліну A, що забезпечує захист слизових оболонок, при нормальній продукції інших класів імуноглобулінів (IgM, IgG). Селективний дефіцит IgA — це найбільш частий імунодефіцит, він зустрічається у популяції з частотою 1:500. Клінічними проявами селективного імунодефіциту IgA є часті рецидивуючі інфекції слизових оболонок верхніх дихальних шляхів, придаткових пазух носа, середнього вуха (синусити, тонзиліти, отити) та шлунково-кишкового тракту (гострі кишкові інфекції, хронічна діарея). Також у пацієнтів селективним дефіцитом IgA, частіше ніж у загальній популяції, мають місце різноманітні прояви алергії (атопічний дерматит, бронхіальна астма, алергічний риніт, харчова алергія), що пов’язано з порушенням процесів формування толерантності до алергенів на рівні слизових. Враховуючи те, що у таких хворих не виробляється власний IgA, у них можливий розвиток анафілактичних реакцій на введення препаратів крові, які містять імуноглобулін IgA (цільна кров, плазма, еритроцитарна маса). Разом з тим, оскільки при селективному дефіцитові IgA не відбувається порушень утворення інших класів імуноглобулінів (IgM, IgG), тяжкі генералізовані бактеріальні інфекції для цих осіб не характерні.

В основі розвитку комбінованих імунодефіцитів лежить порушення функціонування Т-лімфоцитів (Т-хелперів), необхідних для нормальної роботи В-лімфоцитів, Т-лімфоцитів, макрофагів. Комбіновані імунодефіцити можуть бути розділені на тяжкі комбіновані та комбіновані імунодефіцити.

Тяжкі комбіновані імунодефіцити є найбільш складними. Прикладами вроджених тяжких комбінованих імунодефіцитів є дефіцит гамма-ланцюга та дефіцит аденозиндезамінази. Вторинними комбінованими імунодефіцитами є ВІЛ-інфекція, вплив глюкокортикоїдів, цитостатичних препаратів. Клінічними проявами тяжкого комбінованого імунодефіциту є інфекції, що загрожують життю хворого, спричинені бактеріями, грибами, вірусами, найпростішими. Також можливі тяжкі реакції на введення живих вакцин.

За клінічними проявами дефіцити системи комплементу можна розділити на дефіцити проксимальних компонентів системи комплементу (С1, С2, С4) та дефіцити дистальних компонентів системи комплементу (С5-С9). Для першого характерні прояви, подібні до системного червоного вовчака (васкуліт, кардит, артрити); проявом другого є рецидивуючі тяжкі інфекції, викликані капсульними організмами (менінгококом, пневмококом).

Дефіцити системи фагоцитозу можуть бути кількісними (нейтропенії), або якісними (порушення функції). Нейтропенія — це зниження абсолютного вмісту нейтрофільних гранулоцитів у крові менше, ніж на 1х109/л. Тяжка нейтропенія — зниження абсолютного вмісту нейтрофілів у крові менше, ніж на 0,5х109/л. Прикладом вродженої нейтропенії може слугувати хвороба Костмана. Вторинні нейтропенії часто спостерігаються при використанні цитостатиків. Порушення функції характеризуються порушенням рухливості, внутрішньоклітинного перетравлення бактерій. До вроджених порушень функції належать хронічна гранульоматозна хвороба; прикладом набутого стану може бути цукровий діабет. Як нейтропенії, так і функціональним розладам нейтрофілів властиві рецидивуючі інфекції шкіри та м’яких тканин, спричинені бактеріями, рідше — грибами. Типовими проявами є парапроктити, абсцеси перианальної ділянки, виразки на слизовій ротової порожнини, гінгівіти, абсцеси щелепно-лицьової ділянки. Можливі остеомієліти, пневмонії, діарейний синдром.

Підсумовуючи сказане, можна зробити висновок, що встановити діагноз імунодефіциту без вказівки на локалізацію дефекту в імунній системі НЕМОЖЛИВО!!! Важливо розуміти, що провідним проявом імунодефіцитів є тяжкий рецидивуючий перебіг інфекційних захворювань.

Заслуговує на увагу питання про те, що є первинним: імунодефіцит чи інфекція? Сучасна світова імунологія може дати наступну відповідь. У деяких випадках, таких як ВІЛ-інфекція, кір, перебіг інфекційного процесу може призводити до розвитку порушень в імунній системі. За інших обставин (тяжкі бактеріальні, вірусні, протозойні, грибкові інфекції) наявність у пацієнта імунодефіциту є тією першопричиною, яка зумовлює тяжкий атиповий перебіг інфекційних захворювань, і є підставою щодо пошуку імунодефіциту.

При лабораторній діагностиці імунодефіцитів використовують скринінгове обстеження та специфічні тести для верифікації діагнозу.

Скринінговое обстеження проводиться при підозрі на імунодефіцит. Його метою є виключення захворювань, перебіг яких має подібну клінічну картину, виявлення «грубих» дефектів в імунній системі. Воно включає прості, доступні методи і повинно проводитися на місцях. Для скринінгового обстеження проводять:

• Дослідження формули периферичної крові, яке дозволяє встановити такі порушення, як нейтропенію, тромбоцитопенію, лімфопенію, еозинофілію. Зверніть увагу, що діагностика нейтропенії потребує лише цього простого обстеження. Враховуючи те, що Т-лімфоцити складають близько 75% периферичних лімфоцитів, лімфопенія насамперед відображає зниження кількості Т-лімфоцитів, характерне для комбінованого імунодефіциту.

• Кількісне визначення рівнів сироваткових імуноглобулінів (IgM, IgG, IgA) дозволяє виявити порушення антитілоутворення, що може бути як самостійним захворюванням, так і компонентом комбінованого імунодефіциту. В якості скринінгу можливе визначення білкових фракцій, з огляду на те, що імуноглобуліни класу G являють собою гаммаглобуліни, на імунодефіцит буде вказувати гіпогаммаглобулінемія. Визначення білкових фракцій дозволяє лише приблизно оцінити вироблення імуноглобуліну G, тому ставити діагноз «імунодефіцит» за їх результатами не можна.

• Визначення хлоридів поту. Муковісцидоз є однією з найбільш частих генетичних патологій і зустрічається у популяції набагато частіше, ніж комбінований імунодефіцит. Серед його клінічних проявів провідну роль можуть відігравати рецидивуючі пневмонії, синдром мальабсорбції, тому при підозрі на імунодефіцит необхідно обов'язково виключити муковісцидоз.

• Обстеження на ВІЛ-інфекцію. На сьогоднішній день серед усіх форм комбінованих імунодефіцитів в Україні найчастіше зустрічається ВІЛ-інфекція та її термінальна стадія — СНІД. Встановлення діагнозу вторинного імунодефіциту без проведення обстеження пацієнта на ВІЛ-інфекцію неможливе. Клінічні прояви ВІЛ-інфекції у стадії СНІДу можуть бути навіть у дітей на першому році життя. Інтерпретацію результатів серологічних досліджень варто проводити з урахуванням віку пацієнта, даних анамнезу.

• Рентгенологічне (ультразвукове) встановлення наявності тимусу, його розмірів. Рентгенографія органів грудної клітки проводиться таким хворим практично завжди через наявність легеневої патології. На рентгенограмах заслуговує на увагу відсутність тіні тимусу. Дифузне збільшення розмірів тимусу (тимомегалія) не призводить до імунодефіциту і за винятком випадків, що супроводжуються зсувом трахеї, бронхів, серця, не є клінічно значимою проблемою. Особливу увагу при проведенні обстеження варто звернути на наявність вузлів у тимусі, що можуть служити ознакою тимоми.

У ході проведення скринінгового обстеження вже можна здіагностувати такі поширені імунологічні порушення, як нейтропенії, порушення антитілоутворення.

Проведення специфічних тестів для верифікації діагнозу імунодефіциту. Ці дослідження повинні проводитись у спеціалізованому і відповідно обладнаному імунологічному центрі. Їх метою є точне встановлення локалізації дефекту в імунній системі для вирішення питання про проведення специфічної терапії. Специфічні тести для верифікації діагнозу імунодефіциту залежать від того, які клінічні прояви спостерігаються у хворого.

При підозрі на наявність у пацієнта комбінованого імунодефіциту, необхідне визначення субпопуляцій циркулюючих лімфоцитів (за допомогою моноклональних антитіл, проточної цитофлуориметрії).

При підозрі на порушення функції нейтрофільних гранулоцитів досліджують активність та інтенсивність фагоцитозу, а також проводяться дослідження оксидативних механізмів руйнування патогенних мікроорганізмів (тест відновлення нітросинього тетразолію).

Наявність у пацієнта ознак дефіциту компонентів системи комплементу вимагає проведення дослідження гемолітичної активності комплементу (СН50), також можливе безпосереднє визначення концентрації окремих компонентів системи комплементу.

Таким чином, діагностика імунодефіциту починається з питання: чи немає у хворого клінічних проявів, властивих імунодефіциту (інфекційний синдром, злоякісні новоутворення), а також формулювання попереднього діагнозу відповідно до найбільш імовірно ураженої ланки імунної системи, проведення скринінгового обстеження, а у разі необхідності — специфічних тестів для верифікації діагнозу. Встановивши діагноз імунодефіциту, лікар має вирішити питання щодо проведення його лікування.