Therapia

Митохондриальные болезни

Anthony H.V. Schapira

Нарушения метаболизма митохондрий вызывают у человека целый ряд заболеваний, которые включают состояния, относящиеся практически ко всем областям медицины. В данном обзоре представлена новая информация о митохондриальных болезнях (МБ), составленная на основе наиболее важных достижений последнего времени в данной области.

Рассмотрены исследования факторов, влияющих на наследование, поддержание функционирования и репликацию митохондриальной ДНК (мтДНК), и расширен перечень генотипических и фенотипических нарушений, обусловленных изменениями мтДНК, с новыми представлениями в отношении их эпидемиологии, патогенеза и роли в старении организма. Недавно выявленные мутации ядерных генов, кодирующих митохондриальные белки, включают мутации гена белка фратаксина, вызывающие атаксию Фридрейха, гена PINK1, гена белка DJ1, приводящие к развитию болезни Паркинсона, и гена γ-полимеразы, вызывающие синдром деплеции мтДНК у детей грудного возраста, офтальмоплегию, паркинсонизм, недостаточность репродуктивной функции у мужчин и, в моделях трансгенных мышей, — преждевременное старение. К дегенеративным болезням нервной системы, обусловленным дефектами митохондрий, относятся болезни Паркинсона, Альцгеймера и Хантингтона. Углубление знаний о наследовании мтДНК и характере пенетрантности ее мутаций, а также новейшие методики модификации мтДНК открывают большие перспективы для более точного генетического консультирования и разработки эффективных методов лечения.

Митохондрии имеются у всех эукариотов и важны для выживаемости организма. Их основная функция заключается в поддержании аэробного дыхания и обеспечении энергетическими субстратами (например, аденозинтрифосфорной кислотой — АТФ) путей внутриклеточного метаболизма. Доказано также, что митохондрии играют важную роль в передаче клеточных сигналов, в частности, сигнала для апоптозной гибели клетки. В митохондриях протекает несколько реакций метаболических превращений веществ, включая цикл Кребса, β-окисление и синтез липидов и холестерина. Учитывая фундаментальную роль митохондрий в организме человека, нарушения их функции могут иметь катастрофические последствия. Вероятность дисфункции митохондрий повышается в связи с наличием мтДНК, которая у человека отвечает за кодирование белков, имеющих решающее значение для реакций окислительного фосфорилирования. Таким образом, МБ человека включают мутации мтДНК и ядерной ДНК, а также нарушения, обусловленные действием токсинов. Со времени публикации последних обзоров по митохондриям в журнале The Lancet [1, 2] прошло 5 лет, которые были отмечены большими достижениями в нашем понимании МБ и, в частности, участия ядерных мутаций генов, кодирующих митохондриальные белки. Цель данного обзора заключается в предоставлении новейших данных о роли митохондрий в развитии заболеваний у человека. Здесь представлено подробное обсуждение не всех клинически значимых фенотипов митохондрий, поскольку они рассматриваются в других источниках [3–5].