Therapia

Кандидозний сепсис

М.В. Бондар, канд. мед. наук, доцент кафедри анестезіології та інтенсивної терапії, Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, головний спеціаліст МОЗ та ГУОЗ м. Києва
В.П. В’юницький, Заслужений лікар України, директор коледжу № 4, м. Київ

Сепсис є однією з основних причин смерті хворих у відділеннях інтенсивної терапії (ІТ) в усьому світі. Незважаючи на досягнення антибіотикотерапії та методів інтенсивної терапії, середній показник летальності впродовж останніх двох десятиліть серед хворих із встановленим діагнозом сепсису коливається в межах 30–40%.

 У хворих без імунодефіциту збудниками сепсису можуть бути грамнегативні бактерії (в 25% випадків), грампозитивні бактерії (в 25%) або їх поєднання (в 20%), гриби роду Candida (в 3%), анаеробна флора (в 2%), невизначена флора (в 25%) [4].

Упродовж останніх 15 років спостерігається зростання частоти грибкових інфекцій, що пояснюється збільшенням популяції людей, в яких виявлено вторинний імунодефіцит, у тому числі ятрогенного генезу. Найчастіше збудниками грибкової інфекції в хірургічних, гінекологічних, акушерських стаціонарах, а також у хворих, які перебувають в палатах ІТ, є гриби роду Candida. На сьогодні вони посідають 5-те місце серед збудників нозокоміальних інфекційних ускладнень, 4-те — серед збудників нозокоміальної ангіогенної інфекції, 1-ше — у випадках нозокоміальної уроінфекції та 4-те — серед збудників сепсису [9, 20]. Збудниками грибкового сепсису найчастіше являються: C. albicans (52–55% випадків), C. glabrata (17,5–20%), C. tropicalis (9,4–11%), C. parapsilosis (8%), C. krusei (5%) [15]. Середній показник летальності при генералізованих грибкових інфекціях досягає 60%, а при генералізованому інфікуванні особливо патогенними різновидами кандид (а саме C. glabrata та C. kruse) — 100%. У разі розвитку септичного шоку різної етіології гриби є єдиним предиктором смертельного завершення патологічного процесу [20].

Обов’язковим етапом генералізації грибкової інфекції є епізод кандидемії (виявлення гриба в крові). У 1999 р. Європейська конфедерація з медичної мікології визнала кандидемію самостійною нозологічною формою інфекції. З усіх випадків зафіксованих кандидемій приблизно половина припадає на хворих, які перебувають у відділеннях ІТ хірургічного профілю [9]. Звертає на себе увагу тенденція до зростання висівання з крові більш патогенних, порівняно з С. albicans, різновидів кандид, а саме: C. glabrata, C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei [7, 15, 18, 22, 29]. В умовах відділень ІТ передача грибкових патогенів може здійснюватись від пацієнта до пацієнта і від медичного персоналу до пацієнта. У ряді досліджень встановлено, що джерелом грибкового інфікування можуть бути руки персоналу відділень ІТ. Виявилось, що у 40% практично здорових співробітників відділень ІТ хірургічного профілю за умови дотримання всіх правил асептики і антисептики з рук висіваються різні штами грибів роду Candida [28]. Було також встановлено, що чим довше пацієнти перебувають у відділенні ІТ, тим більше небезпека розвитку в них кандидемії.

Етапу кандидемії передує етап масивного розмноження грибів на слизових оболонках різних органів — сечового міхура, статевих органів у жінок (гриби зумовлюють 23–31% запальних захворювань статевої сфери у жінок), травного тракту у хворих різного профілю (на тлі нейтропенії, тривалої антибіотикотерапії препаратами широкого спектра дії, злоякісних пухлин кишечнику і захворювань крові). Встановлено, що у разі концентрації кандид в 1 мл кишкового вмісту 1015 вони мігрують через інтактний травний канал у систему портальної вени, проривають ретикуло-ендотеліальний бар’єр печінки, після чого їх виявляють у системному кровотоці [12, 26]. І нарешті, гриби можуть інтенсивно розмножуватись в системному кровотоці після потрапляння туди безпосередньо через венозний катетер з поверхні шкіри і з рук медичного персоналу.

Перш ніж зумовити кандидемію, гриби паралельно з активним розмноженням проходять стадію набуття більшої вірулентності за рахунок фіксації на своїй поверхні так званих адгезивних молекул (адгезивних білків), завдяки чому гриби набувають здатності фіксуватись на поверхні не тільки слизових оболонок, а й ендотелію судин з тромбозом останніх та формуванням мікроабсцесів у різних органах і тканинах [10, 25].

Властивість грибів прилипати до пластикових полімерів є ще однією важливою причиною грибкового інфікування через катетер. Небезпека генералізації грибкової інфекції через катетер підвищується з 5–6-го дня його використання, а найчастіше збудником є С. parapsilosis, що має найбільшу тропність до пластикових матеріалів.

Проблема генералізованих грибкових інфекцій полягає в тому, що їх складно діагностувати, оскільки вони не мають специфічної клінічної симптоматики. Кожний третій пацієнт з інвазивною грибковою інфекцією так і не отримує системної протигрибкової терапії, оскільки помирає до встановлення діагнозу грибкової інфекції [14]. Тому дуже важливою є своєчасна діагностика грибкової інфекції з метою більш раннього початку протигрибкової терапії, що буде запобігати генералізації грибкової інфекції.

Оскільки системні грибкові інфекції часто не мають специфічних клінічних симптомів, то для своєчасної діагностики запального процесу грибкової етіології необхідно мати чітке уявлення про чинники, що сприяють грибковому інфікуванню і генералізації грибкової інфекції гематогенним шляхом. Відзначають такі фактори ризику кандидемії та гематогенно-дисемінованого кандидозу:

1. Проведення тривалої антибактеріальної терапії (комбінованої або антибіотиками широкого спектра дії ).

2. Виділення Candida spp. з більш ніж двох анатомічних зон (крім крові).

3. Проведення гемодіалізу.

4. Багаторазові гемотрансфузії.

5. Тривале перебування у відділенні ІТ.

6. Катетеризація венозних судин.

7. Тривала катетеризація сечового міхура.

8. Тривала штучна вентиляція легень.

9. Парентеральне живлення, особливо застосування жирових емульсій.

10. Імуносупресивні стани внаслідок цукрового діабету, застосування імунодепресантів, хіміотерапії пухлин, тривалого лікування глюкокортикоїдами, ВІЛ-інфекції.

11. Операції на органах черевної порожнини.

12. Травми та опіки: опіки 2–3-го ступенів, тяжка черепно-мозкова травма, поєднана травма.

13. Тяжкі інфекції: сепсис, перитоніт та інтраабдомінальний абсцес [1].

Антибіотики — один із основних факторів ризику в епідеміології кандидемій. Доведено, що деякі антибіотики індукують масивне розмноження грибів роду Candida. Це в першу чергу цефалоспорини, особливо цефтріаксон, який на сьогодні широко застосовується [11, 23, 24]. За допомогою логістичного регресивного аналізу було показано, що у хворих на гостру лімфоцитарну лейкемію незалежним фактором ризику розвитку кандидемії є застосування ванкоміцину і/або іміпенему. Подальший аналіз показав, що застосування ванкоміцину сприяє розмноженню грибів у травному тракті і що це розмноження корелює зі збільшенням ризику кандидемії [21].

Вирішальне значення в діагностиці інвазивного кандидозу належить лабораторним методам дослідження — мікроскопічному, культуральному, газохроматографічному і молекулярному. Виявлення кандидемії вважається найбільш значущим діагностичним маркером гематогенного кандидозу і є абсолютним показанням до проведення протигрибкової терапії. Виділення Candida spp. із будь-якої іншої стерильної анатомічної зони, включаючи асцитичну рідину, перитонеальний ексудат або цереброспинальну рідину, слід вважати показанням до проведення цілеспрямованої протигрибкової терапії [28].

Тривале застосування антибіотиків широкого спектра дії призводить до знищення резидентної мікрофлори кишок (в основному неклостридіальної анаеробної мікрофлори типу Bifidum-бактерій, бактероїдів, лактобацил) і заселення тонкої і товстої кишок умовно-патогенною аеробною мікрофлорою та грибками [5].

Кандидоз слизових оболонок органів травлення є однією з найчастіших мікотичних інфекцій у людини. Гриби роду Candida проникають у лімфатичні та кровоносні судини, в першу чергу, через слизові оболонки, вкриті багатошаровим плоским епітелієм, рідше — через вкриті одношаровим циліндричним епітелієм. У цьому полягає один із парадоксів мікології — грибам роду Candida складніше інвазувати одношаровий циліндричний епітелій, ніж багатошаровий плоский. Цей інвазивний мікотичний процес частіше спостерігається в ротовій порожнині, стравоході і значно рідше — в шлунку і кишках. Інвазивний кандидоз кишок частіше розвивається у пацієнтів з гематологічними та онкологічними захворюваннями в процесі проведення високодозової цитостатичної та імуносупресивної терапії, а також у хворих на СНІД. Клінічна картина в таких випадках характеризується тяжким станом, абдомінальним больовим синдромом, діареєю, лихоманкою. Під час ендоскопічного обстеження виявляють виражений ерозивно-псевдомембранозний коліт. Кандидозний коліт є одним із проявів кандидозного сепсису. Під час морфологічного обстеження слизових оболонок кишок знаходять нитчасті форми Candida. Розповсюдженню грибів роду Candida з плином крові сприяє значне підвищення рівня глюкози в крові, що має місце при цукровому діабеті і стресових ситуаціях. Глюкоза є однією з кращих поживних речовин для грибів [3].

Клінічні та лабораторні ознаки кандидемії та інвазивного кандидозу:

– фебрильна гіпертермія, що зберігається попри застосування антибактеріальної терапії;

– гістологічні ознаки грибкової інфекції (мікроскопічне дослідження біосубстрата: зскрібка слизової оболонки, шкіри, виділень з рани, мокротиння, біоптата; виявлення активно вегетуючих клітин і псевдоміцелію);

– виділення грибів роду Candida із крові та інших стерильних анатомічних зон;

– багатолокусна колонізація Candida (у різних анатомічних зонах) у хворих з факторами ризику розвитку грибкової інфекції;

– виявлення під час томографічного або ультразвукового обстеження утворень, підозрілих щодо грибкового ураження (легені, печінка, селезінка);

– виявлення грибкового ендофтальміту (ексудативних змін сітківки жовто-білого кольору);

– позитивні серологічні реакції (наприклад, тест Ramco) [27].

На теперішній час відпрацьовані певні підходи до діагностики, терапії та профілактики генералізованих кандидозних інфекцій.

Для культуральної діагностики здійснюють посіви біологічного матеріалу (крові, сечі, мокротиння, вмісту ран і дренажів, випорожнень) на поживне середовище Сабуро. Тільки культуральний метод дозволяє визначити видову приналежність і чутливість збудника до антимікотичних препаратів.

Необхідно пам’ятати, що домішки бактерій в біологічному матеріалі можуть негативно впливати на посів внаслідок існуючого антагонізму між бактеріями та грибами.

Із крові гриби роду Candida висівають тільки у 50% хворих на інвазивний кандидоз. З метою підвищення результативності посівів грибкових патогенів із крові рекомендують використовувати артеріальну кров, попередньо гемолізовану і відцентрифуговану [6].

Клінічні знахідки, що можуть свідчити про наявність кандидемії і гематогенно-дисемінованого кандидозу:

– грибковий ендофтальміт;

– гнійний тромбофлебіт;

– виділення Candida spp. із сечею у великій кількості без попереднього інструментального втручання на сечовому міхурі і нирковій мисці;

– виявлення Candida spp. у матеріалах двох і більше анатомічних ділянок (для С. tropicalis у матеріалах однієї локалізації) [2].

Інтенсивна терапія хворих з кандидемією і гематогенно-дисемінованим кандидозом полягає в негайному проведенні протигрибкової фармакотерапії, але остання сама по собі не призводить до повної ерадикації грибів з організму. Тому важливим компонентом лікування є видалення інфікованих судинних катетерів, дренажів для перитонеального діалізу та хірургічне втручання.

У хворих з кандидемією і стабільними показниками гемодинаміки лікування починають з видалення всіх венозних катетерів як основного джерела інфікування. Виключення складають хворі з нейтропенією, у яких найбільш вірогідним джерелом генералізованого мікозу є травний тракт [13].

Якщо пацієнт інфікований C. аlbicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, то призначають флуконазол в/в у дозі 400 мг/добу до появи клінічних ознак ефективності протигрибкової терапії. Далі переходять на пероральний прийом флуконазолу в тій самій дозі. Якщо пацієнт інфікований більш патогенними грибами, а саме С. кrusei, C. glabrata, C. lusitaniae, то призначають амфотерицин В в/в у дозі 0,5–0,7–1,0 мг/кг на добу. Якщо з крові висівають C. lusitaniae, що резистентна до амфотерицину В, то призначають флуконазол в/в у дозі 6 мг/кг на добу та флуцитозин всередину в дозі 25 мг/кг на добу в два прийоми. У разі існування протипоказань до застосування амфотерицину В призначають флуконазол у максимальній дозі 12 мг/кг на добу. Тривалість курсу лікування має складати 7–10 днів за умови, що ознаки генералізованої грибкової інфекції відсутні протягом 5 днів до закінчення протигрибкової терапії.

У хворих з кандидемією і нестабільними показниками гемодинаміки (ознаками септичного грибкового шоку), а також за наявності ознак органного грибкового ураження лікування розпочинають з видалення венозних катетерів та їх встановлення в іншому місці. Одночасно призначають лікування з приводу грибкового ендофтальміту, перикардиту, тромбофлебіту, ендокардиту тощо. Якщо пацієнт інфікований C. аlbicans, C. tropicalis, C. parapsilosis, то призначають комбіновану протигрибкову терапію: флуконазол (в/в 400 мг/добу) та амфотерицин В (в/в 0,5–0,7 мг/кг на добу) або флуцитозин (всередину по 25 мг/кг на добу в 2 прийоми). Якщо пацієнт інфікований С. krusei, C. glabrata, C. lusitaniae, то призначають комбіновану терапію: амфотерицин В (в/в 0,7–1,0 мг/кг на добу) + флуцитозин (всередину по 25 мг/кг на добу в 2 прийоми). Протигрибкову терапію продовжують протягом 10–14 днів з моменту зникнення кандидемії та всіх ознак наявності грибкової інфекції.

Якщо збудник кандидемії не ідентифіковано, то перевагу надають амфотерицину В у дозі не нижче 0,7 мг/кг на добу як препарату більш широкого спектра дії, ніж флуконазол, хоча і флуконазол може бути ефективним.

Пацієнтам з нейтропенією бажано вводити гранулоцитарний або гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальні фактори [19]. Попередити виникнення кандидемії легше, ніж лікувати.

Показання до профілактичного застосування протигрибкових препаратів у хірургії та інтенсивній терапії:

– перфорація кишок;

– неспроможність анастомозів травного тракту;

– вторинний поширений перитоніт;

– хірургічні втручання на підшлунковій залозі;

– некротичний панкреатит;

– стан після спленектомії;

– тривала (більше 7 діб) штучна вентиляція легень;

– тривале парентеральне живлення;

– поліорганна недостатність (дисфункція більше 2 органів/систем);

– імунодепресивні стани (наприклад, проведення тривалої глюкокортикоїдної терапії).

Зараз вивчається питання доцільності проведення масивної профілактичної протигрибкової терапії шляхом призначення флуконазолу в разовій болюсній дозі 800 мг в/в з подальшим введенням 400 мг/добу протягом 2 тиж з моменту госпіталізації хворих до відділення ІТ і призначення антибактеріальної терапії. Ще однією метою такої терапії є запобігання селекції азол-резистентних штамів кандид [17].

Література

1. Антонов В.Б. Висцеральные микозы в реаниматологической практике // Анестезиология и реаниматология.-1999.-2:41-45.

2. Гельфанд Б.Р. Кандидозна інфекція в хірургії та інтенсивній терапії // Медицина світу.-2002. - жовтень, том ХІІІ, число 4.- 11 с.

3. Елинов Н.П. Медицинская микология к ХХI веку – в начале третьего тысячелетия // Проблемы медицинской микологии. – 2000. – Т.2., №4.- с.6-12.

4. Мішалов В.Г. Лекції з госпітальної хірургії. – 2003.- том 2, Київ., Наукова думка.-с.57-106.

5. Мішалов В.Г. Лекції з хірургічних хвороб.-2005. - Київ., Наукова думка.- с.378-395.

6. Шевяков М.А. Диагностика и лечение кандидоза кишечника // Терапевтический архив.- 2003.- Том 75., №11. – с. 77-79.

7. Botterel F., Curvale N., Foulet F. Frecurence de la colonization des catheters vasculaires par Malassezia sp. Chez l’adulte // J. Mycol. Med.-2000.-Vol.10.-P.203-206.

8. Edwards J.E.Jr., Bodey G.P., Bouden R.A. International Conference for the Development of a Consensus on the Managament and Prevention of Severe Candidal Infections // Clin. Inf. Dis.-1997.-Vol.25.-P.43-59.

9. Helset L., Mosgaard F., Tvede M. Fungal Infection in Critically ill Patients. Arch. Surg., 2000.-135:162-174.

10. Ghannoum M.A. Potential role of phospholipases in virulence of fungi and fungal pathogenesis // Clin. Microbiol. Rev.-2000.-13:122-143.

11. Kennedy M.J., Volz P.A. Effect of various antibiotics on gastrointestinal colonization and dissemination by Candida albicans // Sabouraudia.-1985.-Vol.23.-P.265-273.

12. Krause W., Matheis H., Wulf K. Fungemia and funguria after oral administration of Candida albicans // Lancet/-1969.-Vol.1.-P.598.

13. Lazarus H.M., Lowder J.N., Andersson J.M. A prospective randomized trial of central venous catheter removal versus intravenous amphotericin B in febrile neutropenic patients // JPEN Parenteral Enteral Nutrition.-1988.-Sept-Oct, 8(5):501-5.

14. Menezes A.V., Sigesmund D.A. Mortality of hospitalized patient with Candida endophtalmitis. Arch. Intern. Med. 1994.-154:2093-7.

15. Pfaller M.A., Jones R.N., Doern G.V. Bloodstream infections due to Candida species: SENTRY Antimicrobial Surveillance Program in North America and Latin America, 1997-1998.// Antimicrobial Agents and Chemotherapy.-2000.-Vol.44, N 3.-P. 747-751.

16. Pfaller M.A. Nosocomial Candidiasis: emerging species, reservoirs and modes of transmission // Clin. Inf. Dis.-1996.-Vol.22.-P. S89-94.

17. Piarroux R., Grenouillet F., Balvay P. et al. Assessment of preemptive treatment to prevent severe candidiasis in critically ill surgical patients // Crit Care Med.-2004.-Vol.32, N12.-P.2443-2449.

18. Rex J.H., Bennett J.E., Sugar A.M. A randomized trial comparing fluconazole with amphotericin B for the treatment of candidemia in patients without neutropenia // N. Engl. J. Med. 1994.-Vol.331.-P.1325-1340.

19. Rex J.H., Walsh T.J., Sobel J.D. Практические рекомендации относительно лечения кандидоза (Рекомендации Американского общества инфекционных болезней) Clinical Infectious Diseases .-2000; 30:662-678.

20. Richards M.J., Edwards J.R., Culver D.H. Nosocomial infections in the medical intensive care units in the United States. Crit.Care Med., 1999.-27(5):887-92.

21. Richet H.M., Andremont A., Tancrede C., Pico J.L., Jarvis W.R. Risk factors for candidemia in patients with acute lymphocytic leukemia // Rev. Infect. Dis.-1991.-Mar-Apr; 13(2):211-5.

22. Rocco T.R., Reinert S.E., Simms H.H. Effects of fluconazole administration in critically ill patients: analysis of bacterial and fungal resistance. Arch.Surg.,2000.-135:160-165.

23. Samonis G., Anaissie E.J., Bodey G.P. Effects of broad-spectrum antimicrobial agents on yeast colonization of gastrointestinal tract of mice // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.-1990.-Vol.34.-P.2420-2422.

24. Samonis G., Gikas A., Anaissie E.J. Prospective evaluation of effects of broad-spectrum antibiotics on gastrointestinal yeast colonization of humans // Antimicrobial Agents and Chemotherapy.-1993.-Vol.37.-P.51-53.

25. Sonneborn A., Bockmuhl D.P., Gerads M. Protein kinase A encoded by TRK2 regulates dimorphism of Candida aibicans // Mol. Microbiol.-2000.-35:386-396.

26. Stone H.H., Kolb L.D., Currie C.A. Candida species: pathogenesis and principles of treatment // Ann. Surg.-1974.-Vol.179.-P.697.

27. Vinsent J.L. The management of fungal infection in the ICU // Liposome Co., -1999.-114.

28. Wey S.B., Fungi B. A guide to infection control in the hospital.// In: R. Wenzel et al. B.C.Decker Ink.-1998.-P.154-158.

29. Wingard J.R. Importance of Candida species other than C. albicans as pathogens on oncology patients // Clin. Inf. Dis.-1995.-Vol.20.-P.115-125.