Therapia

Гений естествоиспытателя

Э.М. Ходош, канд. мед. наук, доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии Харьковской медицинской академии последипломного образования, зав. пульмонологическим отделением Харьковской клинической больницы № 13

Природа дала ему пламенный, никогда не угасающий темперамент и способность снова и снова исследовать. Происхождение — неослабевающие интеллектуальные способности. Образование развило в нем понимание условий, при которых «освобождаются» загадки природы. Благодаря этим составляющим появилась прекрасная личность, известная и ценимая в научном мире, — Илья Ильич Мечников.

И.И. МечниковОн всегда хотел быть исследователем явлений природы, обнаружить новую, еще никому не известную ее сторону. И.И. Мечников обогатил науку новыми данными из области эмбриологии, физиологии внутриклеточного пищеварения и патологии. Исключительная широта научных интересов, выдающиеся открытия и фундаментальные исследования, заложившие основы эволюционной эмбриологии, сравнительной патологии, учения об иммунитете и других разделов биологии и медицины, ставят И.И. Мечникова в ряд крупнейших ученых и естествоиспытателей.

В чем причина беспрецедентного научного успеха? Их несколько. И первая, возможно, главная среди них — это дар научного предвидения. Ибо помимо безупречной логики, Мечников обладал огромной интуицией, способностью к голографическому мышлению, что позволяло, используя незначительную часть, безошибочно восстанавливать образ целого. Именно в таком качестве и представил Илья Ильич Мечников научному миру более ста лет назад практически завершенный «портрет» общебиологической теории иммунитета, далеко не полностью подкрепленной имеющимися в то время фактами и потому подвергшийся жесткой и резкой критике.

Существуют, однако, и другие обстоятельства, без учета которых творческая мощь И.И. Мечникова осталась бы необъяснимой. Сводятся они прежде всего к трем аспектам.

Первый — энциклопедическая эрудиция, позволившая выйти за рамки своей специальности. Второй — системный подход, лежащий в основе открытий ученого, ибо он сумел безошибочно подобрать единственно верный, исторический подход, оказавшийся ключом к решению сложнейших биологических проблем. Третий — выдающийся экспериментальный талант, о чем свидетельствует анализ всей научной деятельности И.И. Мечникова: от первой публикации в 1884 г. на немецком языке, касающейся наблюдений фагоцитоза (18 стр.), до фундаментального труда (600 стр. «L’immunit dans les maladies infectieuses» («Невосприимчивость в инфекционных болезнях») — в 1901 г. Именно таланту, а не «счастливой случайности» следует приписать его открытия.

Эмбриологические исследования

Эмбриологические исследования И.И. Мечникова выявили общие закономерности онтогенеза, воплотили идею исторического единства животного мира и определили филогенетические отношения между различными таксонами. Установив родство позвоночных с беспозвоночными, Мечников разработал вопрос о начальных этапах развития многоклеточных организмов. Проделав гигантский труд, сопоставив онтогенез практически всех групп беспозвоночных, И.И. Мечников совместно с А.О. Ковалевским сформировали сравнительную эмбриологию, заполнив тем самым вакуум, существовавший на стыке учений об онтогенезе позвоночных и беспозвоночных организмов.

Исследование фагоцитоза

Исследование процесса внутриклеточнного пищеварения И.И. Мечников проводил путем изучения клеток мезодермального происхождения. Это привело его к выводу, что на заре появления многоклеточных животных переваривание пищи происходило не в кишечной полости (которой первичные многоклеточные не обладали), а внутриклеточно. Мечников также доказал, что способностью захватывать пищу и переваривать ее обладают не только неподвижные клетки пищеварительного канала, но и другие, подвижные клетки, находящиеся вне пищеварительной полости и ведущие свое происхождение от мезодермы. Как оказалось, пищеварительная функция этих клеток играет существенную роль во многих жизненных явлениях. Классический мессинский опыт над прозрачными личинками морских звезд, в котором мезодермальные клетки защищали тело от введенного шипа, дал Мечникову основание предположить, что подобные клетки (белые кровяные тельца, клетки селезеночной пульпы и др.) выполняют функцию защиты от патогенных агентов, проникших в организм животных и человека. Поделившись своими наблюдениями с австрийским профессором зоологии Карлом Клаусом, который, кстати, предложил назвать это явление «фагоцитозом», а подвижные клетки — «фагоцитами», и вернувшись в Одессу, И.И. Мечников выступил на VII Съезде русских естествоиспытателей и врачей (1883 г.) со своим знаменитым докладом.

В нем он изложил идею о том, что естественный иммунитет, а также, вероятно, и приобретенный объясняется наличием в крови фагоцитов. Такое же сообщение о фагоцитарных клетках он напечатал в первом номере журнала «Русская медицина» (1883 г.).

Следует заметить, что И. И. Мечников не был первым ученым, наблюдавшим поглощение лейкоцитами животных вторгшихся микроорганизмов, в том числе бактерий. Так, явления фагоцитоза наблюдал русский ученый и врач Г.Н. Минх при изучении сибирской язвы у человека. В 1868 г. он пришел к интересному выводу: в крови больных сибирской язвой он увидел бесцветные кровяные тельца, содержащие сибиреязвенные палочки. Описание этих наблюдений не оставляет сомнений в том, что ученый наблюдал фагоцитоз. Минх подчеркивал, что белые кровяные тельца обладают амебоидным движением и при гнилостных процессах содержат особенно много бактерий. Но он не сумел связать эти разрозненные сведения и дать им надлежащее толкование.

Мечникову удалось доказать, что процесс поглощения служит главным образом для распространения чужеродного вещества по всему организму через кровеносную систему. Ученый считал, что «переваривание бактерий производится гораздо быстрее лейкоцитами естественно иммунных млекопитающих», что лейкоциты человека и подвижные фагоциты морской звезды эмбриологически гомологичны, так как происходят из мезодермы. Его толкование приобретенной невосприимчивости к инфекции выглядит следующим образом: «Проникая в организм, микробы встречают там фагоциты, которые нападают на них, захватывают и подвергают перевариванию. После первой «схватки» с болезнетворными микробами клетки приобретают способность к более энергичному фагоцитозу и поэтому с новой «партией» микробов они справляются уже гораздо скорее и легче, нежели с первой». Такое явление было названо «активированием», усилением фагоцитарной функции лейкоцитов. На основании этих данных Мечников сделал вывод, что лейкоциты, подобно фагоцитам, выполняют защитную или санитарную функцию.

Другое наблюдение, сделанное позднее, взволновало его еще больше: он проследил, как споры микроскопических грибков Monospora bicuspida безуспешно пытались проникнуть в тело водяной блохи (Daphnia magna). Когда одной из них все-таки удавалось проникнуть за стенку кишечника, блуждающие клетки собирались в этом месте и «проглатывали» ее. Чтобы еще больше убедиться в справедливости своих предположений, ученый провел ряд опытов с различными личинками и водяными насекомыми, вводя в их тело красители, железные опилки и т.д. И каждый раз подвижные клетки выполняли свою функцию: они собирались вокруг проникшего извне инородного тела и пытались его уничтожить. «Согласно этой гипотезе, — писал впоследствии Мечников, — болезнь должна рассматриваться как борьба между патогенными агентами — поступившими извне микробами и фагоцитами самого организма. Излечение будет означать победу фагоцитов, а воспалительная реакция будет признаком их действия, достаточного для предотвращения атаки микробов».

В дальнейшем И.И. Мечников стал изучать возбудителя сибирской язвы и выяснил, что вирулентные штаммы не подвергаются фагоцитозу, тогда как ослабленные микробы уничтожаются фагоцитами. То есть тот же закон, который распространяется на остальные формы жизни, действует и здесь, в царстве так называемых заразных болезней.

Изучение процессов воспаления

Учение о фагоцитозе Мечников положил в основу понимания явления воспаления. В противовес Ю. Конгейму, считавшему основой воспаления патологические изменения сосудистых стенок, ведущие к пассивному выходу из сосудов белых кровяных телец, И.И. Мечников доказал, что воспаление является активной реакцией организма против болезнетворного начала, представляющей собой защитный акт организма, сформировавшийся в ходе эволюционного развития животных и человека. Результаты изучения процесса воспаления у животных, стоящих на различных ступенях эволюционного развития — от одноклеточных до человека, Мечников изложил в книге «Лекции о сравнительной патологии воспаления».

Обосновав эволюционную трактовку воспаления, ученый приступил к изучению иммунитета. В основе иммунологических исследований лежало представление о взаимоотношениях организма и условий его жизни. В противовес большинству бактериологов, уделявших внимание только возбудителям заразных болезней, Мечников ставил задачу распознать не только возбудителя, но и реакцию организма, боровшегося с ним посредством фагоцитоза. Таким образом, к теории иммунитета, получившей название «фагоцитарной», Илья Ильич пришел в своих многочисленных классических работах по изучению внутриклеточного пищеварения у различных видов животных, изложенных в книге «Невосприимчивость в инфекционных болезнях» (1901 г.).

Фагоцитарная или гуморальная?

Патофизиологическая картина фагоцитоза, которую Мечников излагал в своих публикациях и докладах, была встречена в штыки приверженцами гуморальной теории иммунитета, считавшими, что центральная роль принадлежит определенным веществам крови, а не лейкоцитам. Критика теории Мечникова стала особенно острой после того как Э. Беринг и С. Китасато открыли антитоксины (1890 г.), а Р.Пфейффер и В.И. Исаев обнаружили явления бактериолиза холерных вибрионов в брюшине вакцинированных против холеры морских свинок, причем какого-либо участия фагоцитов в этих феноменах ими обнаружено не было. Мечников, безусловно, признавал существование антител и антитоксинов, но энергично защищал свою фагоцитарную теорию. Его исследования были значительно облегчены открытием Пауля Эрлиха, который в 1891 г. дифференцировал посредством окрашивания несколько типов лейкоцитов (нейтрофильные, базофильные и ацидофильные).

Один из учеников И. И. Мечникова — Жюль Борде — показал, какую роль играет комплемент (вещество, найденное в нормальной сыворотке крови и активируемое комплексом антиген — антитело) в уничтожении микробов, делая их более подверженными действию фагоцитов.

В 1903 г. английские ученые Альмрот Райт и Стюарт Дуглас обнаружили в сыворотке иммунизированных животных вещества (они назвали их опсонинами), которые, прилипая к бактериям, как бы подготавливают их к поглощению фагоцитами. Это в известной степени сближало биологическую теорию иммунитета Мечникова с развиваемой П. Эрлихом гуморальной теорией. Но приоритетность взглядов являлась «яблоком раздора».

Фагоцитарная теория, безусловно, противоречила существующим в то время взглядам. Например, патологи были убеждены в том, что заглатывание подвижными клетками микробов не полезно, а вредно для организма. Еще в 1876 г. Р. Кох видел фагоциты лягушки, наполненные сибиреязвенными бациллами, но был убежден, что микробы просто питаются кровяными тельцами. Интересен и следующий эпизод. В 1883 г. Мечникова посетил в Мессине крупнейший патолог того времени Р. Вирхов. Он внимательно осмотрел препараты, приготовленные Мечниковым, и с интересом выслушал его соображения. Когда Илья Ильич прямо заговорил о защитной роли фагоцитов, то Вирхов, по словам самого Мечникова, скептически улыбнулся и сказал: «Мы в патологии учим как раз обратному».

По своей натуре И.И. Мечников принадлежал к числу людей совершенно не подходящих для вторых ролей. Он был убежден, что с помощью науки удастся преодолеть присущую природе человека дисгармонию. К этим категориям Мечников относил преждевременную старость. Свою веру в могущество науки и возможность добиться долгой, здоровой и счастливой жизни человека Мечников изложил в книгах «Этюды о природе человека» (1903 г.) и «Этюды оптимизма» (1907 г.). Эти труды действительно в высшей степени показательны для тогдашних настроений и взглядов И.И. Мечникова. Судя по всему, в тот период Илья Ильич, обуреваемый справедливостью своих идей, сформировался как человек с большим личным мужеством. В своей жизни ему не раз приходилось смотреть смерти в глаза, он как никто другой обладал мужеством инициативы, мужеством самостоятельного решения, мужеством самостоятельной мысли. Эти качества ему очень пригодились, так как теория фагоцитоза вызвала обширную полемику, и Мечникову в течение многих лет пришлось ее ожесточенно защищать.

К сожалению, медицинская общественность, для которой она в первую очередь предназначалась, просто-напросто отвергла его так называемые зоологические доводы. А факты свидетельствовали, что сыворотка крови содержит активные вещества (блуждающие клетки) нейтрализующие токсины, как стало известно позднее, эти вещества разрушают и микроорганизмы, то есть бактерии. Безусловно, Мечников понял, что в крови людей и высших животных существуют на постоянной основе подобные блуждающие клетки — лейкоциты. Следует напомнить, что ученые и врачи того времени в своей научной и практической деятельности продолжали считать, что лейкоциты не являются нормой для крови, а образуются только при болезни и инфекции.

Ожесточенная полемика между сторонниками фагоцитарной теории и иммунологами-гуморалистами давно уже принадлежит истории. Попытки ниспровержения мечниковского учения неоднократно предпринимались и потом, приводя каждый раз к одному и тому же — ее дальнейшему развитию. Последняя, едва ли не самая серьезная попытка ревизии учения о фагоцитозе была предпринята уже в недалеком прошлом, в 40–50-е годы прошлого столетия, когда в работах Фрэнка М. Бернета и Питера Медавара была исследована приобретенная иммунологическая толерантность и определена роль в иммуногенезе лимфоцита. В эти же годы гипотеза П. Эрлиха о том, что клетка имеет рецепторы, которые «улавливают» инородные тела, модифицируются и приспосабливаются к ним, получила подтверждение в работах Родни Р. Портера и Джералда Эдельмана, определивших молекулярное строение антител. На некоторое, впрочем, достаточно продолжительное время именно эти научные достижения оказались в центре внимания иммунологов, оттеснив изучение фагоцитов на второй план.

Приведенная по этому поводу аргументация в определенной степени была оправдана, но открытие регуляторной роли макрофагов позволило с новых позиций рассмотреть вопрос об участии их в системных патофизиологических реакциях (воспалении, регенерации, склеротических процессах и в онкогенезе).

Нападкам подвергались не только теоретические исследования Мечникова, но и его практическая деятельность. В 1886 г. он совместно с Н.Ф. Гамалеей и Я.Ю. Барабахом в Одессе основал первую в России бактериологическую станцию. Преисполненные смелости ученые принялись популяризировать два великих достижения Луи Пастера: антирабическую прививку и прививку против сибирской язвы. Одновременно Гамалея и Барабах предприняли оригинальный «поход» на мышей и крыс города: они ловили грызунов при помощи мышеловок, прививали им ослабленные микробы куриной холеры и затем отпускали их в надежде, что они «заразят своих собратьев».

Местные врачи не могли смириться с тем, что люди, не являющиеся профессиональными медиками, пытаются навязать им новые методы диагностики и лечения. Более того, попытки бактериологического уничтожения грызунов вызвали бурю протестов. Газеты «Одесский листок» и петербургская «Новое время» писали, что «микробы куриной холеры легко превращаются в микробы страшной человеческой холеры». Таким образом, по их мнению, опыты Мечникова, Гамалеи и Барабаха преступны и могут вызвать ужасную эпидемию. Хотя подобное предположение не было ничем оправдано, поскольку между микробом куриной холеры (коккобациллой) и микробом человеческой холеры (вибрионом) не имеется никакой связи, но чтобы предотвратить закрытие станции, понадобилось письмо Луи Пастера. Для новых нападок было использовано высмеивание прививок против сибирской язвы.

В итоге в 1898 г. И.И. Мечников поехал для консультаций в Париж к Луи Пастеру. И вместо пространных советов Пастер предложил… лабораторию в своем институте. Там И.И. Мечников и остался до конца своей жизни, разрабатывая теорию клеточного иммунитета.

Нобелевская премия

В 1908 г., когда иммунология жила в двух отдельных мирах — фагоцитарном и гуморальном, Нобелевский комитет, стремясь примирить две научные теории и двух давних и талантливых идеологов и оппонентов — И.И. Мечникова и П. Эрлиха, принял решение об одновременном присуждении Нобелевской премии по физиологии и медицине в знак признания выдающихся заслуг в развитии иммунологии. Как отметил в приветственной речи К. Мернер «…после открытий Эдварда Дженера, Луи Пастера и Роберта Коха оставался невыясненным основной вопрос иммунологии: каким образом организму удается победить болезнетворных микробов, которые, атаковав его, смогли закрепиться и начали развиваться? Пытаясь найти ответ на этот вопрос, Мечников положил начало современным исследованиям по иммунологии и оказал глубокое влияние на весь ход ее развития».

Основатель геронтологии

На момент получения премии И.И. Мечников с головой ушел в изучение антибиоза. Исследуя кишечную микрофлору, он пришел к выводу, что выделяемые ею токсины отравляют организм и ускоряют его старение. Он поставил также другую задачу: выявить роль фагоцитов в явлениях старческой атрофии, допуская, что макрофаги уничтожают клетки, «ослабленные» с возрастом под воздействием бактерийных ядов, выделяемых различными представителями кишечной флоры. В связи с этим он рекомендовал потреблять больше кисломолочных продуктов или простокваши, заквашенной с помощью болгарской палочки. Таким образом, И.И. Мечников стал первым биологом, обратившим внимание на роль симбиотических взаимоотношений в обеспечении резистентности организма, и концептуально обосновал возможности использования этих биоценотических связей в практических целях. Правильность направления исследований (а не конкретные позиции И.И. Мечникова) подтвердилась в дальнейшем. В его трудах следует искать истоки двух основополагающих научных направлений в современной микробиологии: исследований роли нормальной микрофлоры в жизнедеятельности организма и учения о микробном антагонизме (антибиоз). В начале прошлого века трудно было себе представить, что прямым следствием работ И.И. Мечникова, посвященных исследованию антагонистических свойств молочнокислых бактерий, станет учение об антибиотиках, с одной стороны, и концепция о роли микробного антагонизма в развитии микробных биоценозов — с другой. В книге «Основатели современной медицины» можно прочесть: «По всему нужно думать, что во внешней природе и в человеческом организме распространены микробы, оказывающие нам большую пользу в борьбе против заразных болезней».

Попытка продлить индивидуальную жизнь человека путем воздействия на его симбиотическую микрофлору оказалась одной из наиболее фундаментальных глав научного наследия И.И. Мечникова, вылившейся в учение об ортобиозе, или «полного и счастливого цикла жизни, заканчивающегося естественной смертью». В 1903 г. ученый опубликовал монографию «Этюды о природе человека», в которой излагается учение об ортобиозе, включая прикладной его раздел — попытку продления индивидуальной жизни человека путем воздействия на его симбиотическую микрофлору.

Согласно идее И.И. Мечникова ткани человека делятся на благородные (нервная, железистая, мышечная) и неблагородные (соединительнотканная). Он полагал, что в организме человека в течение всей жизни идет неустанная борьба между двумя видами тканей и неблагородная ткань постепенно побеждает. Мечников придавал огромное значение этой борьбе тканей в процессе старения организма человека. По его убеждению, активность неблагородной ткани «возбуждается ядами, выделяемыми богатой микрофлорой толстых кишок». В них ученый видел главных врагов долголетия человека. Он, безусловно, ошибался. Подобной борьбы тканей в действительности не существует. Таким образом, теория Мечникова об огромном значении кишечных ядов не подтвердилась. Но заслуга ученого в том, что он привлек внимание исследователей к изучению соединительной ткани. Дальнейшая разработка этого вопроса привела к созданию учения о физиологической системе соединительной ткани.

Будучи по своему духу философом, И.И. Мечников, естественно, не мог обойти вниманием вечную проблему бытия и небытия, рассматривая ее как с точки зрения эволюции, так и с философски-этических позиций. Проведенный им анализ имел серьезные научные последствия — создание новой дисциплины — геронтологии. И как это понятно сегодня, существенную роль в иммунологических механизмах старения играет макрофаг, на чем настаивал в свое время И.И. Мечников, описавший явления нейронофагии, что послужило наряду с открытием цитолизинов началом развития учения об аутоиммунитете.

Хотя исследования и труды Мечникова преимущественно касаются эмбриологии, микробиологии, патологии и иммунологии, ученый нередко выступал с философскими трактатами и работами по истории науки. Великое значение работ Ильи Ильича Мечникова было ясно и его современникам, поэтому ученого удостоили почетным избранием многие академии наук, высшие учебные заведения, научно-исследовательские институты, научные общества и конгрессы.